 |
|
咳嗽：没问题？
小问题？大问题？
|
课前小问题：1988年世界卫生组织（WHO）认为可以取代可待因的一种安全性较高的镇咳药是什么？
咳嗽是一种重要的防御机制，能清除气道的分泌物和异物，阻止呼吸道感染的扩散。但同时它也是许多疾病出现的临床症状,是最常见的疾病主诉之一。在美国，呼吸科门诊中约10％～36％的患者因原因不明的慢性咳嗽而就诊。频繁剧烈的咳嗽会严重影响患者的工作生活，并可能引起多个系统的并发症，因此咳嗽的诊治在全球范围内受到高度重视。近20年来，针对咳嗽病因的特异性治疗取得了较大进展，同时非特异性镇咳药的研究也在不断深入。
咳嗽治疗原则：
总体来说，咳嗽治疗首先要明确诊断，对因治疗。
同时，咳嗽尤其是慢性咳嗽对因治疗不能即刻见效，但持续的咳嗽将显著影响患者的生活质量，所以需要对症治疗，控制咳嗽症状。
当诊断条件不足时，可以进行诊断性治疗以明确诊断。
一、咳嗽的特异性治疗
|
|
|
急性咳嗽最常见的病因为普通感冒，采用第一代抗组胺药联合减充血剂治疗效果较好。慢性咳嗽由于病因众多,临床医师应该依据患者的病史、临床表现和相关的检查结果综合进行诊断，并据此采取针对性的药物治疗。
|
|
|
|
|
引起咳嗽反射的机制比较复杂，涉及多个不同的解剖部位。因而治疗咳嗽，特别是慢性咳嗽，明确病因是治疗成功的关键因素。研究资料显示，针对病因的特异性咳嗽治疗的成功率达84％～98％。慢性咳嗽由于病因众多,而且常常交叉（存在三种以上病因的可达42％以上）：既可由明显的器质性病变如慢性阻塞性肺病、肺癌、肺结核等引起；也可能病因比较隐约，最常见的为鼻后滴流综合征（PNDS）、咳嗽变异型哮喘（CVA）、胃－食管反流综合征（GERD）和嗜酸细胞性支气管炎（EB）；还可能是某些药物（如血管紧张素转换酶抑制剂）的不良反应。对于这一类型的咳嗽，临床医师应该依据患者的病史、临床表现和相关的检查结果综合进行诊断，并据此采取针对性的药物治疗。
1、鼻后滴流综合征（PNDS）
多数研究结果显示，鼻后滴流综合征（PNDS）在成人中是引起慢性咳嗽最常见的原因，在儿童中是引起慢性咳嗽的第二常见的原因。Curley等的前瞻性研究揭示，鼻后滴流引起慢性咳嗽的机制是由于位于上呼吸道的咳嗽反射的传入支受到刺激。其原因包括变应性、常年非变应性、感染后、环境刺激、药物诱导性、血管运动性鼻炎和鼻窦炎。局部使用皮质激素以及采用第一代抗组胺药联合减充血剂治疗，可治疗变应性、常年非变应性、感染后、环境刺激和血管运动性鼻炎，避免接触环境促发因素也是有效的方法。对于血管运动性鼻炎，如上述方法无效，可局部使用异丙托溴胺。如为鼻窦炎，应联合使用抗生素和口服抗组胺药＋减充血制剂至少3周或抑制充血喷鼻剂5日。而非镇静性Hl受体拮抗剂仅对由组胺介导的慢性咳嗽(如变应性鼻炎)有效。
需要注意的是：
在特异性治疗中，还需要注意的是：第二代无镇静作用的抗组胺药和第一代抗组胺药在治疗咳嗽时并不同等有效。普通感冒引起的咳嗽以及一些非过敏性原因引起的PNDS并非由组胺介导，选用第二代抗组胺药治疗很可能无效。与第二代抗组胺药不同，第一代抗组胺药可以通过血脑屏障，除阻断组胺外还可具有抗胆碱能作用，这种神经药理学作用可能是其镇咳的独特原因。一项在健康志愿者和急性上呼吸道感染患者中进行的研究显示，第二代抗组胺药非索非那定对辣椒素诱导的咳嗽及上呼吸道感染者的咳嗽均无效，甚至会引发轻微的肺功能损伤。因此，在采用抗组胺药进行治疗时有必要对咳嗽的病因进行甄别。
2、胃－食管反流综合征（GERD）
治疗GERD则需要采用制酸及胃动力药进行药物治疗，包括盐酸甲氧氯普胺、H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂等。治疗的目标是减少反流时间和频率，以及消除胃酸分泌的刺激因素。对于由胃－食管反流导致的所有病人的慢性咳嗽GERD治疗时，应注意药物治疗结合饮食控制和生活方式调整。包括：减体重及高蛋白、低脂肪的防反流饮食，升高床头和改变生活方式，如戒烟、戒咖啡。这些措施，加上胃动力药和H2受体拮抗剂，虽然要2～3个月后才会出现改善，但可使70％～100％患者的咳嗽缓解。H2受体拮抗剂作为抗反流药物已广泛用于GERD和慢性咳嗽病人的治疗。最常用的是西米替丁、雷尼替丁。H2受体拮抗剂的疗效为80％～84％，24h食管监测结果与疗效并不一定吻合。 H2受体拮抗剂的止咳和抗反流疗效持续较长，停药后6周重复24h食管pH监测以确定治疗是否有效地减少反流。上消化道内镜也能除外粘膜伴发症。如病理性GERD仍然存在，可能需要更强力的抑制剂。有人试用质子泵抑制，包括奥美拉唑和兰孛拉唑。理论上，这些药物可能更有效。
通常在药物强化治疗（包括饮食和生活方式调整）时，H2受体阻滞剂及胃肠动力激动剂疗程应相对较长，平均需5～6个月等。药物强化治疗失败、治疗无效者，可考虑抗反流手术。
胃食管反流病
3、咳嗽变异型哮喘（CVA）、嗜酸细胞性支气管炎（EB）与变应性咳嗽（AC）
CVA和EB以及AC的治疗均涉及糖皮质激素的应用，但临床上应注意避免糖皮质激素滥用，比如有支气管内膜结核因滥用糖皮质激素导致病情延误。有些学者提出EB较AC更影响下气道,因而糖皮质激素可能更有帮助。
CVA的治疗原则与支气管哮喘相同，可吸入β2受体激动剂，口服茶碱控释制剂或口服β2受体激动剂。吸入或口服肾上腺皮质激素可有效地改善CVA的症状，并有可能阻止其日后发展成典型的哮喘。也可采用异丙托溴胺(溴化异丙托品)雾化吸入治疗。治疗时间不少于6～8周。
EB患者仅对糖皮质激素治疗反应良好，而支气管扩张剂如β受体激动剂治疗无效，可吸入二丙酸倍氯米松(500～1000 ug/d)等糖皮质激素，持续应用4周以上，初始治疗可联合应用泼尼松口服每天10～20mg，持续3～7 天。也可应用糖皮质激素的雾化溶液吸入,每天1～2 mg，持续7 天。
4、其他：感冒咳嗽和感冒后咳嗽
急性咳嗽最常见的病因为普通感冒，如不治疗的话，在感冒最初2天大概有80％以上病人会发生咳嗽。这类患者采用第一代抗组胺药联合减充血剂治疗效果较好，咳嗽明显者加用中枢性镇咳药可缓解症状。
感冒后咳嗽常为自限性，通常能自行缓解。但对一些慢性持续咳嗽可以短期应用抗组胺—抑制充血制剂以及中枢性镇咳药。如一般治疗无效也可短期糖皮质激素的雾化溶液吸入3～5天。
表１ 指南推荐的针对不同类型咳嗽的治疗方法
二、咳嗽的非特异性治疗
|
|
|
临床医师需要注意的是：虽然针对病因采取特异性治疗具有高效性，但对于一些剧烈频繁的咳嗽还需要同时采用非特异性镇咳治疗。镇咳治疗的作用通过抑制咳嗽反射的不同环节实现。
|
|
|
|
|
根据药理作用机制的不同，镇咳药主要分为中枢性和外周性两大类。中枢性镇咳药根据其是否具有成瘾性和麻醉作用又可分为依赖性和非依赖性镇咳药。前者为吗啡类生物碱及其衍生物如可待因，作用于中枢的μ阿片肽受体具有十分明显的镇咳作用，然而在有效剂量下具有成瘾性、呼吸抑制和恶心等明显的不良反应，因而临床应用受限，仅在其他治疗无效时短暂使用。非依赖型中枢镇咳药多为人工合成的镇咳药，临床应用十分广泛。具体药物有：
1、依赖性镇咳药
（1）可待因（codeine）：直接抑制延脑中枢，止咳作用强而迅速，同时亦有镇痛和镇静作用。可用于各种原因所致的剧烈干咳和刺激性咳嗽，尤其是伴有胸痛的干咳。口服或皮下注射，每次15～30mg，每天量可为30～90mg。
（2）福尔可定（pholcodine）：作用与可待因相似，但成瘾性较之为弱。口服每次5～10mg。
2、非依赖性镇咳药
（1）右美沙芬（dextromethorphan）：为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋异构体、通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用。右美沙芬为目前应用最多的非依赖型中枢镇咳药之一，它作用于中枢及外周的Sigma受体，镇咳作用与可待因相似或较强，但无镇痛或催眠作用，治疗量对呼吸中枢无抑制作用，不产生依赖性和耐受性。 1988年世界卫生组织（WHO）认为右美沙芬是取代可待因的一种安全性较高的镇咳药。1998年美国胸科医师学会（ACCP）颁布的咳嗽指南指出右美沙芬是具有I级证据的有效的镇咳药。主要用于干咳，适用于感冒、急性或慢性支气管炎、支气管哮喘、咽喉炎、肺结核以及其他上呼吸道感染时的咳嗽。多种非处方性复方镇咳药物均含有本品。口服每次15～30mg，每天3～4次。口服吸收良好，服药10～30分钟起效。
（2）喷托维林（pentoxyverine）：国内使用较久的镇咳药，作用强度为可待因的1/3，同时具有抗惊厥和解痉作用。青光眼及心功能不全者应慎用。口服每次25mg，每天3次。
（3）右啡烷（dextrophan）：右美沙芬的代谢产物，患者的耐受性好。
3、外周性镇咳药
也称为末梢镇咳药，通过抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经以及效应器中某一环节而起到镇咳作用。这类药物包括局部麻醉药和黏膜防护剂。如局麻药利多卡因能够抑制咳嗽冲动的传导，但同时也会抑制正常的保护性反射，导致支气管收缩，因此应谨慎使用。这类药物包括局部麻醉药和黏膜防护剂：
（1）苯丙派林（benproperine）：非麻醉性镇咳药，作用为可待因的2～4倍。可抑制外周传入神经，亦可抑制咳嗽中枢。口服每次20～40mg，每天3次。
（2）莫吉司坦（moguistenine）：非麻醉性镇咳药，作用较强。口服每次100mg，每天3次。
（3）那可丁（narcodine）：为阿片所含的异琳类生物碱，作用与可待因相当。口服每次15～30mg，每天3～4次。
链接：常用止咳复方制剂分析
三、展 望
目前镇咳药的应用具有局限性，许多镇咳药缺乏确切的镇咳效果，或具有患者难以耐受的副作用。所幸随着对咳嗽反射机制的深入研究，科学家们在发现了一些具有新的作用机制的药剂。选择性阿片类和阿片类似受体激动剂、辣椒素受体（VR）拮抗剂、速激肽受体（TK）拮抗剂、神经激肽受体拮抗剂、前列腺素类合成抑制剂、钾通道开放剂、Cl离子通道调节剂、5-TH受体拮抗剂、GABA-B受体激动剂等都是正在研究中的热点。这些研究有望获得疗效更确切，不良反应更少的镇咳药物。
小 结：
咳嗽治疗原则：（1）首先要明确诊断，对因治疗；（2）对因治疗不能即刻见效时，需要对症治疗，控制咳嗽症状，以提高患者生活质量；（3）诊断条件不足时，进行诊断性治疗以明确诊断。
咳嗽的特异性治疗：治疗咳嗽，特别是慢性咳嗽，明确病因是治疗成功的关键因素。针对慢性咳嗽的不同病因，需给予特异性治疗。
咳嗽的非特异性治疗：ACCP建议选择非成瘾性镇咳药物，如右美沙芬，值得参考。
|
