|
肝素的抗凝效应目前无其它药物所能替代。但伴随肝素抗凝所带来的一些副效应，近年来亦已为人们重视，现综述如下。
一、肝素抗凝的机理
肝素是一种由硫酸D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸组成的粘多糖，含多种硫酸根，其中的阴离子与抗凝有关。肝素的阴离子活性基团与抗凝血酶III（AT-III）的阳离子基团结合，加速抗凝血酶-凝血酶复合体形成，因此产生抗凝效应。此外肝素还有催化抑制凝血因子X的作用。
医用肝素属生物制品，主要从牛肺或猪肠粘膜提取。牛肺肝素主要通过AT-III而发挥效应；猪肠粘膜肝素抑制X因子作用较强，适用于治疗深静脉栓塞。
二、肝素的耐药性问题
临床应用规定量肝素后，ACT值达不到预期水平时，称肝素耐药。多见于心内膜炎、心脏联合瓣膜病、休克、左房粘液瘤，特别易见于曾用过肝素的病人， Gregory发现有既往肝素使用史的病人，再次用肝素（300IU/kg）10分钟后，有47%病人的ACT值达不到400s．而其ACT生理值，凝血因子，以及血肝素含量均处于正常范围，因此不易被发现，如仍给常规量肝素而不监测ACT，则可能使手术出现严重后果。
肝素耐药可能与下列因素有关：（1）血中AT-III降低;（2）血小板计数增高、活性增强．释放促凝物质如血栓素（TXA2）、β-血小板血栓蛋白（β-TG）和第四因子（PF4）从而减弱肝素效价；（3）第四凝血因子增高。通过丝氨酸蛋白酶激活内源性凝血系统；（4）纤溶活性降低．部分抵消肝素抗凝作用：（5）抗丝氨酸蛋白酶作用强的d-2-E球蛋白、d-抗胰蛋白酶减少，Xa、XIa、IXa反应相应活跃；（6）体内网状内皮系统和肝脏产生肝素减少，肝素活性降低；（7）凝血活动增强。
三、肝素的降压作用
肝素可能引起一过性血压降低，原因尚不清楚。可能与制备肝素时使用消毒剂苯甲醇有关，后者增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP），可产生扩血管效应。
Atkinson用不含苯甲醇的肝素亦观察到血压下降，同时伴血浆组胺增高，这可能与下列因素有关：（1）与牛肺或猪肠粘膜含大量组织细胞和组胺有关；（2）肝素成品含污染物质，进入血液刺激组织细胞释放组胺；（3）肝素过敏，特别是既往用过肝素的病人血压中已有以IgE为主的抗体与肝素再次相遇，即产生免疫反应而释放组胺。
Urban等发现肝素引起血流动力学变化与Ca2＋浓度下降有关。因Ca2＋的减少可导致血管张力下降、心肌收缩力减弱，从而出现动脉压明显下降。如在给肝素时用钙剂，可缓解血压下降。Droad认为肝素是一种活化的脂蛋白脂肪酶，可催化产生大量游离脂肪酸，并竞争性与血浆白蛋白结合，促使一些扩血管物质呈游离状态，从而产生扩血管效应。
四、肝素增强血小板活性的问题
正常的凝血系统由纤溶、凝血酶和血小板三大部分组成。当三者失去平衡，即会出现凝血功能紊乱。肝素依其强效抑制凝血酶的作用和激活纤溶的作用，而产生抗凝效应。近年来发现肝素抑制血小板功能甚微，甚至可促使血小板活性增强，肝素可促使拘椽酸抗凝的富血小板血浆中的血小板聚集。肝素还可加强二磷酸腺苷（ADP）或肾上腺素诱发的血小板聚集。用肝素抗凝的血液，其中血小板粘附性有明显增高。肝素可降PGI2的合成，增加血小板内的TXA2合成。在体外循环中虽有肝素抗凝，但血液与异物接触，仍会出现血小板活性异常活跃而释放大量促凝物质，如PF4、β-TG、TXA2等。这些与肝素抗凝有关的血小板耗损及血栓的形成有非常密切的关系。Blauth等发现体外循环病人中，眼底直径在50m m以内的血管呈100%阻塞；体外循环结束30分后阻塞率为80%，术后第8天仍12%阻塞，并证明这种阻塞与是否采用动脉微栓滤器无关。所以在体外循环时应重视降低血小板活性的预防措施。
五、肝素诱发血小板减少问题
肝素诱发血小板减少常会发生于再次使用肝素的病人轻者1 ~ 2天后出现血小板计数少于80×109/L，重者7 ~ 14天少于50×109/L。骨髓巨核细胞增生，周围血小板崩解，免疫试验异常。Belton认为这主要与免疫有关。首先肝素使机体致敏，当再次使用肝素可激发免疫机制而产生抗体；此外肝素可师为半抗原，与血小板膜结合形成全抗原。在特异性IgG作用下促使血小板分泌ADP和TXA2，并使血小板聚集和消耗。亦有学者认为肝素激活非循环的血小板，释放PF4。PF4与血管内皮紧密结合，促使血小板聚集而导致血栓形成。Jackson在临床观察中发现，使用肝素后不易产生特异性抗体。认为常规肝素应用和肝素诱导的血小板减少和血栓没有明显关系。
肝素因其具有抗凝血酶和促进纤溶的作用，对治疗静脉栓塞有一定的作用。而动脉栓塞主要与血小板栓塞有关，因此在采用肝素治疗时应持慎重态度。另外，应明确肝素无溶栓作用，因此对已经形成的血栓无治疗效应。
肝素诱发的血小板减少与肝素的分子量有关，分子量低的肝素影响较轻。牛肺肝素的分子量比猪肠粘膜肝素的分子量大，诱发血小板减少亦较明显。肝素诱发血小板减少的诊断问题尚有待实验室重点研究。血小板聚集试验和释放试验有一定的特异性。应用肝素后的aPTT异常亦有一定的诊断价值。有学者提出应用肝素后的纤维蛋白原小于2g/L。纤维蛋白降解产物大于1×10-3g/L，可作为诊断标准。
六、肝素反跳问题
“肝素反跳”过去认为是鱼梢蛋白中和肝素经一段高凝状态后又转为低凝状态。现在认为是应用鱼精蛋白后不能恢复满意的凝血功能。
“肝素反跳”有多方而原囚：（1）鱼精蛋白使用量不足，拮抗不完全：（2）血细胞和组织破坏，释放大量肝素；（3）体外循环中的低温促使肝素代谢减慢或鱼精蛋白的代谢速度比肝素快；（4）鱼精蛋白与其他非肝素物质结合；（5）鱼精蛋白渗出血管外间隙，经淋巴管和胸导管再逐渐进入血循环；（6）血浆酶促使肝素从鱼精蛋白-肝素复合体释出。
七、肝素副作用的预防对策
低分子肝素激活血小板轻微，主要通过ATIII和抑制Ⅹa而产生抗凝。与凝血酶不发生直接关系；又因分子量小、免疫原性低，可使肝素诱发血小板减少的机会减少。但亦存在不足：（1）不能达到体外循环抗凝的要求。（2）半衰期比一般肝素短二倍多，维待稳定的抗凝有困难；（3）鱼精蛋白不能有效中和低分子肝素。因此，寻找理想的抗凝血酶药犹待继续进行。Kanagasabay等在CPB中HIT患者应用去毒纤溶酶抗凝（aucrod）效果不明显时，加类肝素药物（danaparoid钠）取得了良好效果。Christiansen对HIT患者在CPB中用danaparoid钠，同时将抗凝血因子IXa 控制在1.0 ~ 1.5U/ml，效果安全、无纤维蛋白形成，术后无明显渗血。Sodian等对12例HIT患者应用水蛭素和Orgaran，其中1例应用Orgaran 的患者出现消化道溃疡，而水蛭素和Orgaran使用的效果较佳。Potzsch对患者应用水蛭素抗凝，发现传统ACT和APTT不能准确反映机体抗凝状态。他认为ecarin clotling time对于水蛭素的抗凝状况有较准确的反映。
由于肝素可激活血小板活性，如果在肝素抗凝的同时，并用抗血小板活性药，有良好的预防效果。前列腺环素（PGI2）具有强烈抑制血小板的作用，并用于体外循环中，可减少β-TG、PF4和TXA2的产主，从而可避免血小板过度消耗和减少微栓形成。在鱼糯蛋白拮抗肝素后，凝血机制可较快的复原，术后出血亦减少。但应注意PGI2有扩血管作用，有可能导致血压明显下降。肝素抗凝时，伍用潘生丁、阿斯匹林，Iloprost等亦有预防功效。
肝素抗凝时，常规监测ACT对判断肝素耐药问题有参考价值，可及时提示追加肝素的剂量并伍用PGI2、阿斯匹林等其它抗凝药，以求ACT值达到预期水平。
鱼精蛋白过敏患者为肝素拮抗带来严重问题。Abe等在鱼精蛋白拮抗时,辅以前列腺素E 0.02mg/kg/min,可避免鱼精蛋白拮抗肝素的肺动脉压增高，同时体外循环压力保持稳定。Tao在实验中应用一种肝素吸附装置，主要物质是聚合赖氨酸吸附物，30分钟血液处理可将90%肝素祛除。术后的ACT、APTT和鱼精蛋白拮抗的结果相似。
术前询问肝素使用史，对判断肝素诱发血小板减少的副作用有一定价值。一旦确诊应避用肝素，直至特异性试验转为阴性。如系急症心脏手术，应采取预防措施。包括换血疗法消除致敏因素；采用与前次来源不同的肝素或低分子肝素；应用抗血小板药如链激酶。
预防肝素的降血压副作用，可同时伍用钙剂或抗组胺药。对于“肝素反跳”首先应明确原因。ACT测定难以鉴别肝素残留作用或血小板减少问题。此时可作肝素定量测量。血栓弹力图和Sonodot试验以资鉴别。如系肝素残余作用，可迫加小剂量鱼精蛋白；如为血小板功能损伤或计数剧减。可补充新鲜血或含有血小板血浆。肝素抗凝时伍用抗血小板药可能是有效的预防措施。
|
|
|
