百里香华 / GMP / 引用 国内外药品GMP对比研究(12)

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引用 国内外药品GMP对比研究(12)

2010-03-26  百里香华
引言
    根据国家食品药品监督管理局部署,药品安全监管司组织药品认证管理中心及有关单位和专家,历时近1年时间,翻译查阅了世界卫生组织(WHO)、美国食品药品管理局(USFDA)、欧盟(EU)、日本(JAP)、人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)、药品检查条约/合作计划组织(PIC/S)等国家和组织的药品GMP管理法规及相关资料,以我国药品GMP为背景,在管理体系和药品GMP具体内容上进行了对比调研。
    对比调研过程中,在翻译查阅国外资料的基础上,座谈听取了国内药品生产企业和有关专家关于实施药品GMP、接受国外药品GMP认证检查的经验介绍和体会建议,从而使对比调研工作获得较全面、系统和有价值的资料,进一步了解国际药品管理的惯例和标准,通过比较与国外的差异,寻找与国际接轨的途径,提出方向性的建议,为适时修订我国药品GMP提供技术性参考。
    由于整个对比调研工作只限于翻译查阅资料、座谈研讨,缺乏对国外药品GMP管理和认证检查的实地考察,以及搜索信息量所限,报告中涉及的相关术语、中文翻译和专业技术知识引用等,可能存在不确之处;报告中所提建议也未经论证和征求有关方面的意见,不妥之处,敬请谅解。
    一我国药品GMP实施回顾
    药品GMP为《药品生产质量管理规范》的中英文缩写。
    实施药品GMP,是强化国家对药品生产的监督管理,实现对药品生产全过程进行监督,保证药品质量的一套科学、系统和行之有效的管理制度。从1963年美国诞生世界第一部药品GMP,1969年世界卫生组织(WHO)建议各成员国实行药品GMP制度至今,药品GMP已成为国际上评价药品质量保证体系和参与国际药品贸易竞争的一项基本内容和标准。
    1985年7月1日,《中华人民共和国药品管理法》实施。卫生部于1988年3月17日依法颁布我国第一部药品GMP,又于1993年2月修订颁布了药品GMP(1992年修订)。由此,国家对药品生产的全过程实施药品GMP,从而将其纳入了法制管理轨道。
    1994年4月,卫生部牵头组建了由国家医药管理局、国家中医药管理局等部门组成的“中国药品认证委员会”。1994年11月,中央机构编制委员会办公室批准成立卫生部药品认证管理中心,作为中国药品认证委员会秘书处的办事机构,承担药品GMP认证工作。1995年7月11日,卫生部发出通知,从1995年10月1日开始受理药品生产企业(车间)和药品品种的GMP认证申请。
    1998年8月19日,国家药品监督管理局(SDA)成立,为全面监督实施药品GMP管理工作提供了有力的组织保证。1999年1月1日起,由国家药品监督管理局受理审批药品GMP认证工作,卫生部药品认证管理中心划归国家药品监督管理局,承担药品GMP认证检查工作。
    1999年6月18日,国家药品监督管理局修订颁布了药品GMP(1998年修订),于1999年8月1日起施行。1999年4月21日,国家药品监督管理局颁布了药品GMP认证管理办法,又分别于2002年12月、2005年9月修订颁布了药品GMP认证管理办法。
    国家药品监督管理局制定了按药品剂型类别分步实施药品GMP的工作规划和目标,出台了一系列鼓励和强制实施的政策。药品GMP认证管理与核发《药品生产许可证》相结合,使药品GMP成为药品生产的基本条件和必备要求,稳妥实现了从鼓励到强制实施药品GMP的过渡。
    1998年12月完成对血液制品生产企业的药品GMP认证;2000年12月完成对粉针剂、冻干粉针剂、大容量注射剂和基因工程产品生产企业的药品GMP认证;2002年12月完成对小容量注射剂生产企业的药品GMP认证。
    2003年3月,国家食品药品监督管理局(SFDA)成立。
    2004年6月30日,我国药品制剂和原料药均已在符合药品GMP条件下进行生产,未取得《药品GMP证书》的药品生产企业于2004年7月1日起被强制停产。
    2004年10月26日,国家食品药品监督管理局要求于2006年1月1日起体外生物诊断试剂、2007年1月1日起医用气体、2008年1月1日起中药饮片的生产必须在符合药品GMP条件下生产。截至2005年12月,全国共有4400多家药品生产企业获得共计7200余张《药品GMP证书》。
    我国药品GMP管理工作取得的成绩主要表现在以下几个方面。
    (一)具有中国特色的药品GMP认证管理体系已经形成
    2001年12月1日,修订的《中华人民共和国药品管理法》公布施行;2002年9月15日,《中华人民共和国药品管理法实施条例》公布施行。上述法规明确了实施药品GMP的法定地位,为我国强制实施药品GMP提供了法律依据。
    根据法律规定,国家食品药品监督管理局负责注射剂、放射性药品、生物制品的药品GMP认证,省、自治区、直辖市食品药品监督管理局负责除注射剂、放射性药品、生物制品以外的其他药品的GMP认证。至此,我国两级认证体系构建完成。
    与法律法规配套的药品GMP认证管理技术性文件体系业已完善。印发的《药品GMP认证检查评定标准(试行)》225项,共有33种剂型的检查项目;出版的《药品GMP检查指南》汇集了政策法规、通则、中药制剂、中药饮片、原料药、医用氧、生物制品等部分。
    (二)药品GMP检查员队伍初步建立
    药品GMP认证现场检查是对药品生产企业全面实施药品GMP进行考核的核心环节,而检查员又是把握这一环节的具体执行者。因此,检查员队伍的技术水平、整体素质、工作作风直接关系到药品GMP认证的公平、公正和质量。1999~2005年,国家药品监督管理局、国家食品药品监督管理局先后举办了18期药品GMP检查员培训班,共培训检查员1600余人,分布在各省、自治区、直辖市药品监督管理岗位。同时,建立了检查员选拔、培训、再培训和监督考核的管理制度,分4批向469名药品GMP检查员审核颁发了《国家药品GMP认证检查员证》。
    随着我国对外开放的不断深入发展,一些药品GMP检查员参加了世界卫生组织(WHO)、美国食品药品管理局(FDA)、欧盟(EU)、加拿大药品管理局组织的国内外专业培训和现场检查,为我国今后开展境外药品GMP检查和国际药品GMP检查互认工作打下一定基础。

(三)药品GMP认证和跟踪检查制度逐步完善
    药品GMP认证建立了申请、受理、制订现场检查方案、抽调检查员、组成检查组、实施现场检查、技术审查评定、审批、结果公示、核发《药品GMP证书》等内部工作流程及规定,并向社会公布各项工作的时限,以接受全社会的监督。
    建立了对取得《药品GMP证书》药品生产企业的跟踪检查制度和飞行检查制度,强化了药品GMP认证检查力度。
    (四)药品质量稳步提高,促进制药产业升级
    通过实施药品GMP,药品生产企业的质量管理观念、意识不断更新,药品品种抽查检验的一次合格率普遍提高,人民用药安全得到有效保障。
    我国制药行业在强制实施GMP以来,整体水平大幅度提高,药品生产厂房、设施和设备得以更新,基本上实现了产业的升级。涌现出一批装备先进的现代化药品生产企业,缩短了与国外先进药品生产企业的差距,带动了化工、包装、玻璃、机械、电子等相关行业,促进了我国药品经济的发展。
    我国药品GMP认证管理所采取的各种措施和取得的成绩,特别是中药GMP的认证管理,得到国际社会的高度关注。一些国际组织开始对我国生产的药品进行招标采购,一些发达国家药品监督管理机构与我国开展了深层次的技术交流,并已开始探讨药品GMP互认的可行性,证明了我国药品监督管理的国际声誉在不断提高。
    随着经济全球化发展,药品贸易竞争日趋激烈、药品经济格局不断变化、药品生产技术高科技含量迅猛增加,在药品GMP管理的标准、过程监督、前置管理、检查方式、人员培训等方面,与一些国家或组织相比,还存在不同程度的差异。因此,药品生产企业的持续科学发展,需借鉴一些国家或组织药品GMP管理的先进经验,学习其成熟、有效的管理体系,努力与国际通用规则接轨,打造参与国际组织协调和竞争的和谐环境,提升我国药品生产企业的竞争力和维护国家的经济利益。
    二国际药品GMP的现状与特点[1](一)美国食品药品管理局药品GMP(USFDACGMP)1963年美国诞生了世界第一部药品GMP。美国联邦政府法规共9卷,食品和药物归在第21大类,其中200~299中包括药品CGMPs,其基础法规(母法)则是联邦食品、药品和化妆品法的修正案。
    FDA是卫生及公众服务部的下属机构,约1万名工作人员。
    FDA主要通过五个大区对药品进行日常监督管理。FDA监督管理办公室(Office of Regulatory Affairs)约图1美国药事管理区域划分图有3000人,对五个大区分局的管理实行垂直领导,这种组织及管理形式有助于统一药品监督管理的标准,提高工作效率。具体情形见图1。
    各大区监督管理办公室负责对药品生产企业的药品GMP检查,同时负责GLP、GCP等的检查。FDA实行“检查一体制”,药品注册的六个职能中心不负责所涉及的药品GMP现场检查。新药申请中的问题由注册部门的专家提出,与监督管理办公室的专家及时沟通,由监督管理办公室人员带着问题到现场进行检查,然后将信息反馈给注册部门,双方获得一致意见后,方可批准药品注册申请。美国的CGMP属联邦法规,其修订需经过较复杂的法律程序。为了更好地体现法规的要求,使其条款相对稳定而不必随着工艺技术的进步而频繁修改,CGMP的条款中不列入过细的操作要求和技术性内容。FDA在制订GMP过程中,遵循3项基本原则:①普遍的适用性:基本上适用于所有药品;②足够的灵活性:在根据CGMP作出完整判断的同时,鼓励创新;③内容的明晰性:条款阐述清楚、明确,足以使人理解规范的要求。
    FDA制定了许多技术性和阐述基本要求、基本原理的指南,作为CGMP法规配套文件和具体执行标准。FDA每年公布一次包括药品评价与研发、生物药品评价与研发、兽药、法规、食品及实用营养等指南清单,2004年公布了174个指南。这从一个角度上,也反映了FDA对药品GMP管理的系统性。
    FDA CGMP管理体系的基本特点为:垂直领导、专职检查员、药品GMP检查与注册相结合、媒体监督等。
    FDA正在构想21世纪的CGMP理念,即“把质量建造到产品中去”(Building Quality Into Product),如工艺过程分析技术(PAT:Process Analytical Techniques),就是以风险评估为手段,以质量的设计和制造为目标,得出产品是否符合质量要求的结论。
    (二)欧盟药品GMP(EU GMP)
    欧盟与美国不同,集中与分权是欧盟实施药品GMP的基本特征。所谓集中,是指令、方针,包括注册要求及药品GMP由欧洲委员会确定;分权,即现场检查工作由各国的药品管理部门负责实施。
    欧洲药品评价局(EMEA)是欧盟的分支机构,1995开始工作,总部设在伦敦。它的职能是协调欧盟的药品评估工作,包括注册及监督管理。EMEA有360人,约有3500名欧洲专家,承担了欧洲药品评价局及委员会的工作。
    欧盟的药事法规大体由3个层面组成:
    第一层面是指法令(Directives)和法规(Regulations),由欧盟议会和欧盟理事会颁布实施,少部分由欧盟委员会颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架,各成员国需要立法将其转化为国内法实施。
    第二层面是指由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南。
    第三个层面指由欧洲药品评价局(EMEA)颁布实施的一些技术指南和对一些法规条款所作出的解释。
    2003年10月8日,欧盟委员会2003/94/EC号指令阐述了人用药品及临床研究用药GMP的原则及指南方针(Principles and Guidelines),并按此指令制订了欧盟GMP主体文件,以及19个GMP附件,均属强制执行。
    因人用药品及兽药采用同一个GMP标准,欧盟的GMP检查职能部门设在“欧洲药品评价局兽药及检查处”(简称检查处)。检查处的工作主要包括:
    (1)统一、协调欧盟GMP相关的活动;
    (2)参与GMP的起草及修订;
    (3)对欧盟GMP要求及相关技术性问题进行解释;
    (4)制订欧盟GMP检查规程。
    检查处还参与欧盟内外的GMP合作计划,它与药品条约/合作计划组织(PIC/S)、WHO保持密切联系,将欧盟法规的信息和要求融入ICH研究中的GMP课题,这是GMP国际化发展趋势的又一表现。
    欧洲药品评价局是指南和法规的协调机构,并不直接负责药品注册及药品GMP的日常检查工作。检查处每年召开4次欧盟各国药品GMP检查员代表的碰头会,交流沟通情况,研究工作中碰到的各种问题,对药品GMP的法规或指南提出修订意见,这种会议也是一定形式的培训,对统一欧盟检查标准起到十分重要的作用。
    欧盟检查员为专职,注册与药品GMP检查的协作与FDA相似。检查员有级别考核并须有企业工作经历,对检查员的经历要求事实上比FDA还要严格。具体情况见图2、图3。

图2欧盟药品管理相关机构图注:欧洲药品质量理事会负责欧洲药典及欧洲生物制品质量标准化计划。图3欧洲药品评价局职能部门图
    欧盟的检查是集中式的,他们用GXP(包括其他规范的含义)来表述GMP、GCP、GLP。其检查机构全面负责药品临床、实验室、生产的检查。欧洲的GXP现场检查由各国的专职GXP检查员承担,GXP检查的标准是相同的,因此,在欧盟范围可以互认。
    现以瑞典药品管理局(MPA:Medical Product Agency)为例,简要说明它的管辖范围、运作方式、机构、人员结构和资质要求,以及欧盟国家的互认情况。
    瑞典药品管理局下设9个职能部门:①档案室;②注册管理处;③检查处;④实验室;⑤药品和生物技术处;⑥临床前和临床评价一处、二处;⑦药品警戒处;⑧临床试验处;⑨药品信息部。
    瑞典药品管理局的运行情况:①通过收费的方式运作,2005年的预算为36亿瑞典克朗(约合4千万欧元)。②现有员工384人,其中75%为研究生,69%为女性,其职员在瑞典药品管理局的平均工龄为9年。③瑞典共有120家制药工厂和200多家经营企业。④GXP检查员实行专职化制度,即GXP检查员不担任其他行政职务。⑤GXP检查员必须有5年以上药品生产企业工作经验,并在瑞典药品管理局完成3年的岗位培训和考核后,方可成为独立的GXP检查员。⑥现有专职GXP检查员8名,负责瑞典药品生产企业和经营企业的GXP检查。⑦对制药工厂每2年检查一次,对药品经营企业每3年检查一次。⑧通过瑞典药品管理局的GXP检查,可得到欧盟各个成员国以及与欧盟达成互认协定(MRA)的国家药品监督管理部门的认可。
    (三)世界卫生组织药品GMP(WHOGMP)
    WHO于1969年第22届世界卫生大会(WHA)上提议将《世界卫生组织国际贸易药品质量认证办法》列入大会决议,并建议各成员国实施药品GMP。1975年,药品GMP经修订后列入大会决议。然而,WHO GMP及其他相关文件对各国只是建议和帮助,只有当某国政府通过法律程序采纳后,才能成为所在国的规范并获得法定的地位。
    WHO GMP是药品GMP标准国际化的体现,许多发展中国家注意到了这一国际化趋势,也注意到国际化带来的直接结果是文件和体系的相似性和通用性,因此,直接接受和采用WHO GMP而不去花费时间和精力另行制定本国的药品GMP。
    WHO GMP属国际药品贸易的技术框架文件,也是国际合作体系的一种形式,其法定地位也取决于所在国的态度和具体情况,如果承认并同意WHO的协议办法,则在双方的贸易中可不进行药品GMP检查,反之,则可能需要药品GMP检查。美国虽加入了该合作体系,承认其框架文件,但执行技术标准不同,因此,不可能在GMP上互认,发展中国家生产的药品要进入美国市场,均须FDA进行检查。
    WHO GMP的现行文本为2003年修订,由基本要求、特殊药品的GMP、GMP检查和补充指南等四大部分组成。WHO以欧美药品市场许可证批准前检查的指南为蓝本,制定了批准前检查指南(Guidelines on Preapproval Inspections),推荐给成员国,供确立本国的药品注册、监管系统采用。为了适应第三世界国家的企业和检查员的需要,WHO出版了许多基础培训材料,内容浅显易懂,且比较系统。
    (四)日本药品GMP
    1973年日本制药工业协会提出药品GMP;1974年日本政府颁布,进行指南推行;1980年日本政府决定正式实施药品GMP;1988年日本政府制定了原料药GMP,于1990年正式实施。
    日本药事法的制定与颁布是为了对在日本的医疗器械(包括体外诊断产品)和药品的生产销售建立必要的规范。新药事法经厚生劳动省修订,已于2005年4月1日开始生效。在药品认证体制上,有如下修改:原来的生产许可认证体制,改为上市批准体制;新体制更注重上市后的安全责任。
    日本GMP不仅适用于日本本土的企业,也适用于产品进入日本市场的境外生产企业。
    (五)台湾地区药品GMP
    台湾地区于1982年5月26日颁布药品GMP,当时共有约800家中西药厂,到1988年底(最后期限)通过认证的药品生产企业有220家。1999年11月又进一步公告实施CGMP,并从2001年1月1日起全面推行,至2003年底通过认证的企业又进一步减少为约100家药品生产企业。
    (六)人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)
    ICH是由欧盟(EU)、欧洲制药工业协会联合会(EFPIA)、日本厚生省(MHW)、日本制药工业协会(JPMA)、美国FDA、美国药物研究和生产联合会(PRMA)等药品管理和药品生产部门组成的。世界卫生组织(WHO)、欧洲自由贸易区(EFTA)和加拿大卫生保健局(CHPB)作为观察员;国际制药工业协会联合会(IFPMA)作为制药工业的保护伞组织参加协调会。ICH由指南委员会、专家工作组和秘书处组成,秘书处设在日内瓦的IFPMA总部。
    由于世界各国对药品注册的技术要求不同,不利于国际贸易及技术交流。如对药品研究生产部门来说,造成人力、物力的浪费;对管理部门来说,由于受到本国科学技术水平差异的限制,不能制定出最合理最科学的技术要求;对于病人来说,在药品的安全性、有效性和质量方面得不到应有的保证。ICH打破了国与国的界限,从病人利益出发,以高科技为依托,收集来自管理部门和药物研究开发部门各方面专家的意见,制定出统一的技术要求,这无疑有利于促进药品研究、开发、生产及管理,有利于提高新药上市的质量。
    ICH为了在各协议方之间就药品注册的技术要求和格式达成一致,将药品注册的技术要求分为四大部分,即质量部分、安全性部分、有效性部分和跨学科技术要求部分(例如注册文件的格式),每个部分下面又分为若干专题,每个专题下起草若干个共同认可的指南文件,每个文件从题目的确定、起草到执行分为五步(Step),经过十多年的努力,很多指南文件已经进入了强制执行阶段。
    虽然ICH所讨论的绝大部分内容是药品注册的技术标准,但由于药品生产的质量管理体系与药品注册有密切关系,ICH将药品GMP检查的标准和内容纳入质量部分的第七个专题(Q7),形成了国际公认的原料药GMP标准,并于2003年强制执行。
    (七)药品检查条约/合作计划组织(PIC/S)
    1970年10月欧洲自由贸易区(EFTA)在“关于药品生产的现场检查的互认协定”的主题下成立了药品检查条约组织(PIC)。由奥地利、丹麦、芬兰、冰岛、列支敦士登、挪威、葡萄牙、瑞典、瑞士、英国、匈牙利、爱尔兰、罗马尼亚、德国、意大利、比利时、法国和澳大利亚等国家组成。PIC最初目标是:检查的互认、GMP要求的协调、统一的检查体系、检查员的培训、信息交流和相互信任等。
    1995年欧盟成立,PIC在接受新成员的问题上出现了与欧盟法律的不相容性,因为只有欧盟委员会才被允许与欧洲以外的国家签署协议,而欧盟委员会本身并不是PIC成员。作为一种变通的方式,PIC采用各国卫生当局之间的合作协议来代替国家之间的法定条约,成立了以协作方案方式构成的协议组织PIC Scheme(药品检查合作计划组织)。1995年之后加入的国家只能进入PIC Scheme。
    从1995年2月开始,PIC与PIC Scheme共同工作,统称为PIC/S。PIC/S的目的是促进各参与国药品GMP检查当局的联系以及保持相互间的信任,交换GMP检查及相关领域的信息、经验,并提供对检查员的培训。
    PIC/S的建立再次体现了药品GMP发展国际化的趋势。它最初只是部分欧洲国家之间的互认组织,目前已经扩大到27个国家,范围超出了欧洲,已经包含了亚洲、北美和大洋洲的国家。将合作扩大到有条件等效采用药品GMP标准的其他国家是PIC/S的一项目标。
    PIC/S每年组织各国药品GMP检查员交流,共同探讨药品GMP检查中的技术标准问题,并将探讨的成果编写成推荐的药品GMP指南文件。EU和WHO采纳了很多PIC/S推荐的指南文件,这也是EU与WHO的指南文件非常相似的原因。

近年来,部分东南亚国家到我国药厂进行药品GMP检查,在执行东盟GMP与WHO GMP标准的同时,其检查员手中还持有PIC/S的检查手册,所提出的检查报告及整改要求与欧盟检查官相似,这一方面说明了欧盟GMP对药品GMP发展国际化的影响,另一方面也说明了药品GMP国际化趋势对第三世界国家的巨大影响。
    (八)药品GMP认证检查员管理体系
    欧盟药品GMP的检查以严格的质量管理体系为基础,在保证其科学性、系统性和完整性以及运行的有效性上发挥了很大的作用。检查机构质量管理体系的建立和运行是药品GMP检查互认的必须条件,也是达成互认前的检查评估工作的重点。PIC/S基于药品认证互认的目的,专门针对药品GMP监督检查的质量提出了严格要求。具体概括如下。
    (1)建立有检查员管理的系列规定,详细规定了检查员的资质要求、职责、培训等。
    (2)建立有检查的文件体系,以确保检查机构的所有活动均通过标准操作规程(SOP)明确描述,包括培训、检查、检查报告、处理投诉、许可证管理(发放、吊销及撤回)、证书、文件管理、计划和处理上诉等。
    (3)对于检查记录,有详细的书写要求,且与检查活动相关的记录至少应保存3个完整的检查周期或者6年。
    (4)有明确的对生产企业实施检查的程序规定。对于生产企业的检查,至少每年一次或两年一次;而对于新批准许可持有者的检查则更频繁,直到检查员确认生产企业符合要求。
    (5)制定有检查质量手册。其中对质量方针,GMP检查的法律地位,检查活动中的道德准则和行为规范,组织结构(管理部门、机构设置、职权范围及程序规则),检查员(姓名、资质、经历和职责范围),检查员培训,检查机构的职责和报告结构的框架图以及负责检查机构的人员职能分工简图,检查程序文件,对许可持有者关于许可证的发放、吊销和撤回的推荐方法,检查中所用到的外聘机构的名单,以及对其能力进行评估的详细程序,上诉处理程序,内部质量审核等均有详细规定。
    (6)制定有关保密性方面的工作人员守则,要求所有工作人员都应书面承诺不向第三方泄露任何关于当事人商业信息的情况。
    (7)建立有GMP检查机构内部审核和定期评审制度,以确保其运行符合良好质量管理体系的要求。制定有预防和补救措施程序,在质量体系运行中,或实施检查过程中发生错误时,可根据该程序进行预防和补救。规定了内部审核的授权、审核内容与频度、审核规范、报告和补救措施等。
    (九)主要特点
    1鼓励创新、与时俱进的内涵
    国外药品GMP共同认为:遵循药品GMP是最低要求,符合药品GMP并不是一个静止不变的状态,它不仅要求药品生产企业清楚现行的常规,而且还要清楚必须持续地创新,在控制手段及方法上跟上科学的发展和技术的进步。如FDA引用Current一词,描述药品GMP的动态管理思想和理念,就有着非常深刻的含义。
    Current可理解为“与时俱进的”,不仅要求企业跟上管理和科学技术的发展,还要在药品生产过程中的各环节善于创新,不断调整和提高企业的实施标准。FDA就是采用指南拉动的模式,贯彻动态管理的基本思想,将药品GMP检查、评估看作促进企业不断进步和创新的重要手段。
    由于许多企业的工艺及工艺控制对竞争对手来说是商业秘密,通过生产企业联合会或独立的第三方很难发现并确定企业非公开的技术创新。FDA是唯一能接触到美国的每一个生产企业设备、设施和记录的机构,因此,美国国会授权给FDA,由FDA根据检查和执法活动获得的药品生产和质量管理的经验和技术创新,发现并推广实践中的好萌芽,将它编写成指南文件。指南文件不具有CGMP的法定地位,其制定和修订不需要通过复杂的法规程序。然而,它又及时体现了科学技术的进步,体现了FDA在制药行业倡导的方向及新的管理要求,成为药品生产企业实际的执行标准。另外,由于指南文件不具法律地位从而也给药品生产企业留下了一定的过渡期和活动空间。
    FDA在制定执行标准时,权衡了多方面的因素,既考虑了鼓励创新,又考虑了新管理要求的实效,以及给整个社会经济带来的影响。
    CGMP指南文件的内容通常根据以下3个原则来确定:
    (1)可行性(企业可以执行);
    (2)先进性(有助于保证药品的安全性、保证药品的质量或纯度);
    (3)经济性(具有适当的性价比,即实施时,不得造成花费过大、负担过重、收益甚微,甚至根本没有质量和安全方面回报的状况)。
    2在遵循规范的同时,注重过程的控制与结果
    WHO GMP指出:“应当将本指南下述各条款看作通用性指南原则,所提到的方法和手段可作适当调整,以适应具体情况的特殊需要,但应验证所采用方法和手段对质量保证的有效性及适用性。”
    FDA在阐述CGMP指南文件时指出:“指南文件对企业和FDA无法定的约束作用。它们体现FDA对某一专题最新的一些观点……只要符合相关法令和规定,FDA允许企业采用其他的方法和手段。如果企业或个人采用的方法与指南中的不同,FDA愿意与他们对所采用方法是否符合相关的法令及法规进行讨论。FDA鼓励企业在这类方法、手段与FDA讨论后,再付诸实践,以避免资源的浪费。”
    由于药品GMP的规范与指南不可能包括企业实践中的各种具体情况,因此,在实施过程中,在严格监督管理的同时,主张企业与管理部门沟通,重视过程的控制与实际结果,力戒死板,避免管得过死,避免资源的浪费。例如,当无菌制造生产线生产能力没有充分发挥,是否在一定条件下,允许生产最终灭菌产品的问题,应从工艺过程及控制,进行风险分析,然后作出在何种条件下允许或不允许的结论。在这类问题上,企业与主管部门的沟通是至关重要的。
    欧盟和美国FDA在经过几十年推行药品GMP管理之后,在标准的适度掌握方面仍感不足。我国药品GMP只有88条,缺乏实施的配套文件,在掌握的标准方面存在过严或过宽的状况比先进工业国更为严重,在遵循规范的同时,注重过程的控制与结果,是我国应该借鉴的一个重要方面。
    3强化药品安全有效的前期控制,注册批准前进行现场检查
    欧、美及WHO均有药品注册批准前的GMP现场检查制度,其现场检查具有以下特定目的。
    (1)对企业是否符合药品GMP要求进行评估,尤其是对环境、质量管理、人员、设施和设备情况进行评估。
    (2)对产品生产(批准前生产批次)中所采用的程序和控制进行评估,以确定它们是否与申请材料相一致。
    (3)审查注册申请中所提交的生产和检验资料是否准确、完整,批准前生产批次的各种条件与工艺验证方案中采用的各种条件是否一致。
    (4)采集样品,以便对申请中的检验方法进行验证或确认已验证的结果。
药品注册批准前的GMP现场检查,其主要对象是新药和工艺比较复杂的产品。注册管理人员只负责审核上报的注册资料,将资料审核中的问题通知检查员,由检查员去现场检查。新品注册的批准需要注册部门与检查部门的共同认可。
    药品注册批准前的GMP现场检查是GMP管理向新药研发方向的延伸与扩展,体现药品从研发、注册直至常规生产的全过程控制理念,新药研发的后期通过注册审批,走向市场,这一环节的控制是用药安全的重要保障,实施批准前的GMP现场检查,从一个侧面体现全面质量管理的基本思想。
    4确定受权人在执行药品GMP中的核心地位
    WHO和PIC/S组织为其成员国制定的药品GMP都提出了受权人的概念,规定了受权人在质量体系建立、批放行、质量管理文件的签署等方面的职责和权力,受权人是药品生产企业对药品质量负有最终责任的关键人员,在执行药品GMP中具有核心地位。从而完善了质量保证的链条,使得有关药品质量的一切方面,都具有可追溯性。
    三药品GMP通则对比分析
    欧盟将GMP分为两大部分,第一部分称基本要求(Basic Requirements),第二部分称为附件(Annexes)。WHO GMP用基本原则(Main Principles)来表述欧盟GMP第一部分的内容。为方便我国读者的习惯,本文将GMP的“基本要求”统称为“通则”。
    (一)总体结构
    国内外药品GMP在文本结构和内容上有所不同,在篇幅和详细程度上也不相一致。我国药品GMP内容在详细程度上与国外药品GMP有很大差异,如药品GMP通则部分,WHO的篇幅和条款数分别约是我国的33和35倍;欧盟的篇幅约是我国的24倍;FDA的篇幅约是我国的27倍。
    表1国内外药品GMP结构比较GMP(通则)中文字数条款数WHO GMP26000291EU GMP17700217FDA CGMP19900非条款形式编号,A至K共11节,共60小节CHINA GMP(不包括附录)740088
    国内外药品GMP在章节划分上基本相似,以下按WHO GMP的内容顺序与我国GMP进行对比分析,主要差异有以下3点。
    (1)缺少第一章质量保证和第二章药品生产管理规范。见表2,WHO将这部分内容作为后续章节里的主导原则,我国药品GMP总则仅说明了GMP的法律依据和适用范围,内容比较概括,没有对基本原则和要素作必要的阐述。
    (2)缺少第七章委托加工和委托检验。我国现有药品委托加工和检验的管理文件,不能满足发展的需要,与药品GMP条款关联不够。
    (3)WHO和欧盟都没有提及不良反应问题,因为不良反应由专门系统Pharmacovigilance(不良反应监测及处理体系)来处理。我国第十二章对投诉与不良反应报告有明确规定。
    表2国内外药品GMP章节划分我国GMPWHO GMPEU GMPFDA CGMP第一章总则前言前言A总则第二章机构与人员第九/十章人员、培训第二章人员B组织和人员第三章厂房与设施第十二章厂房与设施第四章设备第十三章设备第三章设施与设备C厂房与设施D设备第五章物料第十四章物料包含在第五章中E组分、药品容器和密封件的控制第六章卫生第三、十一章卫生和人员卫生包含在第二章和第五章中包含在B和D中第七章验证第四章确认和验证包含在第五章中包含在F中第八章文件第十五章文件第四章文件G包装标签控制
    J记录及报告第九章生产管理第十六章生产管理第五章生产F生产及过程控制第十章质量管理第十七章质量管理第六章质量控制I实验室控制第十一章产品销售与收回第十二章投诉与不良反应报告第五、六章投诉和产品召回第八章投诉和产品召回H储存和销售
    K返回及返工的药品第十三章自检第八章自检质量审计第九章自检没有单独论述第十四章附则术语术语术语说明:a我国GMP缺少的章节:哲理和要素、质量保证、GMP、委托加工和委托检验。
    b美国FDA CGMP在QA职责中提到委托加工和委托检验,但总则无其他条款说明。
    (二)概念与术语
    1基本概念
    WHO对构成药品质量管理基本概念的关键词作了明确界定。
    (1)Quality Management:质量管理,它包含各种体系,如GMP和ISO9000系列。
    (2)Quality Assurance(QA):质量保证,系为确保产品符合预定质量要求而采取的所有计划与活动的总和。
    (3)GMP:药品生产质量管理规范,属于质量保证的一部分,旨在确保企业持续稳定地进行药品的生产和控制以使药品符合预定质量标准。
    (4)Quality Control:质量控制(QC)。WHO和欧盟的质量控制的含义基本一致。
    我国规范中,对以上均无明确定义。
    2术语
    我国在14章第85条收载了11条术语,而WHO收载了38条,欧盟收载了50条,FDA收载了22条。我国的部分术语在引用国外同一术语时,翻译有误,影响了对法规内涵的准确理解。例如,我国将批生产记录定义为“一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史,以及与质量有关的情况”。WHO的(batch records—All documents associated with the manufacture of a batch of bulk product or finished product They provide a history of each batch of product and of all circumstances pertinent to the quality of the final product)译文为:批记录系指与一批待包装产品或成品生产活动(Manufacture)相关的所有文件,即每一批产品生产以及与该批成品质量相关所有活动的历史记录。
    WHO的批记录在概念上应是批档案,包含了每一批药品所有相关活动的记录。
    从我国批生产记录内容(产品名称、生产批号、生产日期、操作者、复核者的签名,有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录)看,批生产记录是车间加工过程的记录,不包括包装过程,更不包括QC做的中间控制、称量的复核、无菌制造的环境监测结果、偏差调查和QA的评估等。
    WHO有标准操作规程(SOP,Standard Operating Procedure)的定义,但没有标准管理规程(SMP,Standard Management Procedure)的提法。我国基本采用了WHO的定义,将一般带管理性的内容也作为SOP处理,这在国外企业也很普遍。但在执行中,许多企业将本来属于某个操作的简单操作规程,人为地分成标准管理规程(SMP)和标准操作规程(SOP)两种,结果使文件量增加了,却不方便实际使用。
(三)机构与人员
    1足够数量的人员
    WHO、欧盟和日本都强调配备足够数量和有资质的管理人员,配备足够数量和具备实践经验的工作人员,并强调必须要有相应的书面工作职责。我国只强调配备一定数量的管理人员和技术人员,对于操作人员没有明确要求,而且条款中没有明确要求必须要有书面的职责描述。
    足够数量和一定数量有很大差别,后者对企业没有约束力,而足够数量则要求企业必须保证不能由于人员的缺少而使产品质量承担风险,WHO在解释“足够的”含义时指出:“如果只有一个有资格和经验的人员而没有候补人员是没有价值的,当这名员工有疾病或假期时怎么办?”我国很多企业存在着人员不足和职责过多的问题,尤其质量管理部门的人员很难完成所有质量部应承担的职责。这在很大程度上影响了药品GMP所要求的质量管理体系的有效运行和企业制定的质量规范的实施。
    WHO 92条款和欧盟21条款还强调人员的职责不得过多,以免影响工作质量。并分别在96和23条款规定“必要时可将其某些工作职能委托给代理人或部门,但责任不得委托”。我国在职责委托上没有明确的要求,而明确职能可以委托而责任不得委托,便于对于企业违规行为的责任追究。
    2未经批准不得进入的区域
    WHO 95条款规定“应采取措施防止未经批准人员进入生产区、仓储区和质量控制区……”,美国FDA只强调进入厂房和车间的人员必须是得到批准的人员;我国只强调进入洁净区的人员和数量必须要严格控制,没有对进入仓储区、质量控制区的人员提出任何限制。
    3关键人员和受权人
    WHO 96条款提出了关键人员的概念(Key Personnel),包括企业中的质量管理部门、生产管理部门以及销售/发运部门的负责人,要求这些部门的负责人要有书面的工作职责描述,并拥有相应的权力。企业应当有书面的组织结构图显示其管理结构,如果将组织结构图与部门负责人的职责描述相互参照,应当可以明确地看出每个人的职责范围,要求“GMP执行人员不得存在职责的空缺或未经说明的重叠”。
    WHO在911至914条款中进一步提到受权人(Authorized Person)的概念,这个概念来自欧盟的QP(Qualified Person)概念。在PIC/S组织为其成员国推荐的药品GMP指南规范中完全继承了欧盟的概念,并把QP改为受权人。PIC/S在其前言中做了说明:考虑到该组织成员国管理制度的差异,将QP一词改为受权人(Authorized Person)。WHO也沿用了这个提法,因此有必要从欧盟的QP管理制度来考察受权人的确切含义。
    欧盟针对药品生产企业制订了QP的注册体系,这一体系虽然在名称上与执业药师制度有所不同,但在考核、管理和注册方式上是相似的。
    欧盟要求QP必须达到以下资质要求:
    (1)必须是全职人员;
    (2)必须确保每批产品依照药品GMP以及销售许可进行生产、测试和检验;
    (3)必须确保每批进口产品在进口国家已经按照要求进行了测试;
    (4)在执行所有的操作及放行之前,QP应该被授予或拥有执行他们职责的权力;
    (5)QP具有同生产许可证持有人同样的法律责任。
    根据欧盟的要求,每个药品生产企业必须至少配置一名QP,这名QP的姓名要在企业的生产许可证上注明,药品生产的一切质量管理职责和权力都由QP承担,企业如果变更QP,需要向药品管理当局提交申请,得到批准后才能变更。
    我国目前没有受权人的管理制度,也没有在药品GMP中引入这种提法。
    4生产管理部门和质量管理部门负责人的职责
    WHO第98条款列举了生产部门负责人和质量管理部门负责人所具有的8条共同的质量责任,第99条款规定了生产管理负责人的6条职责,910条款又规定了质量管理部门责任人的8条职责。
    我国没有针对生产管理和质量管理部门负责人制定专门的职责要求,但对质量管理部门制定的9条职责,较大程度地局限于实验室管理上,对生产全过程的质量控制强调的不够。部门职责可以细分,是相加关系,即部门的每一个职责由每一个具体操作者负责,相加为部门总的职责。而部门负责人的职责不能细分,须承担部门的每个、相加与合成责任。因此,有必要针对生产和质量管理负责人制定专门职责要求。
    5培训
    WHO强调企业应当有针对新聘员工和所有需要进入生产区、质量控制实验室的人员(包括技术、维护和清洁人员)以及可能影响产品质量的其他人员的书面培训方案,要求培训方案必须要经过生产部门负责人或质量控制部门负责人批准。
    我国没有要求企业针对不同类型的技术人员和操作人员制订专门的书面方案,企业对培训的安排随意性较大,因此制订专门培训方案的要求是非常必要的。
    (四)厂房与设施
    1洁净区划分和环境动态检测
    WHO及欧盟、美国FDA均要求,为达到动态的洁净条件,洁净区的设计应达到规定的静态洁净级别,建议的自净时间为15~20分钟(指南值)。欧美在无菌药品GMP中规定,A区微生物1,意指不得检出,WHO标准则低于欧美标准,但B、C、D级区的要求基本相同。这部分内容详见无菌药品对比部分。
    2实验室的设计
    WHO对质量控制实验室的设计提出了规范要求,235条款规定“……实验室与生产区的空气供应系统应分开。用于生物、微生物和放射性同位素分析的实验室应有独立的空气处理系统和其他必要的辅助设施”。
    我国第28条规定“质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行”。相比之下,不如WHO的规定明确。
    3称量区的设置
    WHO 1223条款提出“……起始物料的称量区可以是仓储区或生产区的一部分”。我国企业在厂房设计中一般都把原辅料的称量区放在洁净区内,如果将称量区放置在仓储区内,需要另外设置洁净区和更衣间,但是避免了在生产区留存剩余的物料,同时仓储区的称量间还可以作为取样间使用。这样可使药品生产企业在厂房设计中增加选择的机会。

   (五)设备
    WHO在411及1630中要求对自动化设备进行验证,我国缺乏相应的条款。
    FDA在有关自动机器化电子设备的21168条款中规定“包括电子计算机或其他有关系统在内的自动化、机械或电子设备或其他类型设备,如性能正常,即可用于药品的生产、加工、包装和储存。该类设备应按指定的书面规程进行校验、检查或核查以确保其性能。设备校验和检查的书面记录应予保存”。换句话说,要对以上提到的这些电子自动化设备或计算机系统进行验证和校验。
    CGMP又提出“应该对计算机或者相关的系统进行适当控制,确保在主生产和控制记录或者其他记录中的变更仅仅是由授权人员制定。从规程或者其他的记录或者数据的相关系统或者计算机中输出或者输入要进行精确性检查。输入和输出验证的程度和频率主要基于计算机或者相关系统的复杂性和可靠性。进入计算机或者相关系统的数据备份除非通过计算机或者其他的自动化程序删除,都应该进行保留,这些删除的数据是与实验室分析相关的。在这种案例中,计划的书面记录应该与适当的验证数据放在一起保存。应该保留硬拷贝或者其他系统,如复制、录像带或者压缩电影,保证备份的数据的完整准确性,不会被改动、不小心地删除或者丢失”。以上规定是为了确保电子自动化设备或计算机系统符合安全性要求。
    电子自动化设备或计算机系统的验证在药品GMP认证中是一个比较新的课题,FDA制定了专门的指南。PIC/S也于2004年制定了电子自动化设备验证规范并向其成员国推荐,其篇幅超过了FDA的指南。
    我国曾有过自动化验证条款,后取消了这一规定。随着企业使用先进进口设备的数量增多以及国内设备生产企业产品的升级换代,增加对这类设备的验证规定是非常必要的。
    (六)物料
    1物料的定义和范围
    WHO中物料的概念包括起始物料(原料和辅料)、包装材料、气体、溶剂、试剂和标示材料。FDA的物料包含了成分(活性物料和非活性物料)、过程中物料和药品包装材料及密封件(塞、盖等),我国在名词解释中物料的含义是原料、辅料、包装材料等。不同的药品GMP对物料的定义和范围上不尽一致。
    2物料采购与供应商审计
    WHO、欧盟规定“起始物料的购买是非常重要的一个环节,必须由专门的对供应商了解非常全面的职员从事这种工作”。重视操作人员的经验,并强调供应商的选择。WHO、EU、FDA均强调供应商的选择对保证物料质量的重要性。WHO、欧盟建议在采购前对供应商考察和与供应商充分讨论规格标准和投诉与拒收的程序。“起始原料只应购自批准的供应商,可能的话直接购自生产商……建议……在合同中包含投诉与拒收程序”。按照欧盟、FDA的规定,起始原料的供应商必须在药品注册资料中提供和批准,采购时必须从批准的供应商处购买。而FDA更多强调通过质量回顾,定期验证供应商的测试结果以确认供应商的可靠性,而“供应商以往质量史”是确定取样包装数量的一个参考依据。我国关于“药品生产所用物料应从符合规定的单位购进”,“药品生产所用的物料,应符合药品标准”,“质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估”的规定不够详细。
    3物料管理的详细要求
    WHO、欧盟、FDA均强调交货时的检查和要求详细检查的项目。均要求核对标签与物料的一致性。它们对物料标识的基本要求有3条:品名、代码(Code Number)和批号,标签类物料还需要条形码。代码的作用是区别名称相同,但质量标准或级别不同的物料,它是药品GMP防止差错的必要措施。
    我国还没有这一关键要求的条款。
    WHO、欧盟还规定“必要的话清洁包装并按规定的内容作好标识。如果需要在包装上贴其他标签,不能破坏原始信息”。我国没有详细的条款规定。
    4尾料管理
    WHO1429条款规定“拒收产品的再加工或回收应该是例外,即只有产品的质量没有受到影响,产品符合质量标准并依据规定的程序作了风险评价后,才是允许的。必须保存再加工或回收记录。再加工批必须使用新批号”。
    我国没有对此作出规定。
    (七)卫生
    WHO在第十一章对人员卫生列出8条规定。大部分与我国药品GMP认证中掌握的尺度是一致的,只有114条款“应教育和鼓励所有人员主动向上司报告可能影响产品质量的任何不良情况(与厂房、设备或人员有关的各种情况)”的内容,我国没有类似的要求。
    鼓励员工主动报告可能影响产品质量的任何不良情况对我们是一个新的理念,由于一些不良情况例如身体出现的疾病或不适只有员工本人才清楚,如果员工不报告而带病工作,就有可能对药品的质量带来风险。因此,应当在员工的卫生培训中要求员工在出现身体不适或其他情况时应主动向主管人员报告,这应形成一种自觉执行的制度。
    (八)验证
    1验证总计划
    我国没有验证总计划(VMP)的规定,而在欧盟和FDA的指南规范中验证总计划(VMP)是个非常重要的概念。WHO在41和42条款中规定“每一个药厂都应该确定需要做的确认和验证工作,以证明一些细节操作的关键步骤受控”,“公司关键的确认和验证项目应该在验证总计划中明确并形成文件”。欧盟则在GMP附件15中专门针对确认和验证制定了指南,其中详细地说明了验证总计划(VMP)应具备的内容。
    虽然我国没有规定验证总计划(VMP),但在《药品GMP检查指南》第六部分5701条款中要求检查“企业是否有验证总计划,进行药品生产验证,是否根据验证对象建立验证小组,制订验证方案,并组织实施”。
    在药品GMP认证的实施过程中,检查员会根据上述应检查的条款对企业提出要求,很多企业由于对验证总计划(VMP)的概念不理解,按照字面上的理解常把验证总计划(VMP)误解为验证实施的时间表,这与验证总计划(VMP)的内涵和理念有非常大的差别。但检查员遇到这种情况时,往往由于药品GMP没有具体规定什么是验证总计划(VMP)而只能认可企业制订的时间表。
    验证是我国与国际药品GMP标准相比差距较大的环节,而验证总计划是验证的纲领性文件,必须引起足够关注。
 2工艺验证问题
    WHO 410条款规定“在验证结果的基础上确定工艺和操作过程”,我国第58条规定“产品的生产工艺……应按照验证方案进行验证……”。两种说法侧重点不同,前者将工艺和操作过程作为验证的结果,而后者把生产工艺作为验证的前提。
    我国没有强调所有关键的工艺控制参数必须要通过验证来确定,而且必须要确定哪些工艺参数是影响产品质量的关键工艺控制参数,应当对此作出详细的规范要求。
    由于理念上的差别和在药品GMP认证过程中对验证强调不足,我国药品生产企业在验证方面存在以下问题。
    (1)为获得《药品GMP证书》,仅做一个产品的生产工艺验证,就认为整个生产线通过了验证,可以生产任何产品。实际上,即使都是同样的剂型,但不同产品的生产工艺控制参数可能是不同的,必须单独做生产工艺验证,必要时要根据产品调整工艺控制参数。
    (2)把验证当作一种负担,没有把产品的工艺验证作为一个基础性工作,将验证资料作为企业的财富,存在伪造数据的现象。
    (3)为了急于投产,在产品的中试或试生产过程中没有预先制订书面的验证方案,在确定工艺参数的过程中也没有留下任何书面记录,结果工艺参数的设置变得无据可查。例如一些原料药生产企业在编写欧美的注册文件时无法提供工艺验证资料。
    (4)原料药厂及制剂厂的产品虽已注册,但按注册的工艺根本生产不出合格产品的事例屡见不鲜。原因之一是缺乏验证,另一原因是我国没有引入注册批准前药品GMP现场检查制度,注册与药品GMP缺乏必要的协作。
    (5)很多企业的质量管理部门没有对工艺验证进行管理或形同虚设,生产部门可以随意改变工艺控制参数而不经过质量部门的批准,也没有制订验证方案,这种情况是企业组织机构不完善的表现。
    3保持持续的验证状态
    WHO 45条款规定“确认和验证不应该被视为一次性的工作。在实施第一次验证和年度回顾的基础上,应该有新的实施中的验证方案”,46条款规定“在公司的相关文件中,如质量手册或验证总计划,应该有‘保持持续的验证状态’的承诺”。
    在药品GMP中提出保持持续的验证状态并不是要求企业必须做什么工作,而是要求企业的质量负责人树立一种理念。所谓保持持续的验证状态就是要求企业的关键的质量负责人对所有可能影响产品质量的关键因素都做到心中有数,除了要定期进行产品质量回顾之外,要关注任何生产中出现的偏差和倾向,如果对任何控制因素感到没有把握,就应当进行再验证,以保证每个影响因素都处于被验证的状态。
    欧盟524条款规定“为了保证依据工艺和程序能达到预期的结果,必须实施阶段性的再验证”。在新补充的15条款中规定在进行产品质量回顾后,“制造商和上市许可证持有人应对此回顾结果作出评估,有问题时应估价是否应采取改进措施或应当做再验证”。这些要求都与保持持续的验证状态的理念是一致的。
    药品GMP与国际接轨不仅是硬件设施的接轨和一些形式性管理文件的接轨,重要的是质量保证理念的接轨,这对药品生产企业的领导人和质量负责人尤为重要。
    4清洁验证
    按照WHO的解释,在清洁认证中不仅要考虑产品本身的残留情况,还要关注产品可能的降解产物的残留情况。我国只规定:“药品生产过程的验证内容必须包括:……设备清洗……”
    为了避免交叉污染,在多种药品共用一台生产设备时清洁验证尤为重要。我国药品生产企业在此方面存在问题有以下两个方面。
    (1)通常仅选择一种难清洗的产品做验证,对其他产品经过同样的清洁程序后的残留情况不再进行考察,但一个产品的清洁验证结果并不能完全代替其他产品经过同样程序实施设备清洁后也可以达到同样的效果。
    (2)缺少对残留物可靠的分析方法,由于分析方法通常没有经过验证,对方法的最低检测限、线性度等没有经过验证,导致残留物的清洗验证结果不可靠。
    (九)文件
    1必要文件
    WHO对文件作了很详细的说明,它用必要文件来涵盖如下内容:①标签;②质量标准及检验方法;③原料和包装材料的质量标准;④中间产品和待包装产品的质量标准;⑤成品的质量标准;⑥工艺规程;⑦包装作业指令;⑧批生产记录;⑨批包装记录;⑩标准操作规程(SOPs)和记录。
    WHO将标签列为文件内容之一,说明标签管理在药品生产中的至关重要性,它必须是有专人起草、复核和经过批准且有版本、编号的特殊文件。我国对标签管理的规定没有提到这一高度,标签的可追溯性比较差,无记录可查的情况并不少见。
    我国对文件的分类及界定不够明确,WHO的必要文件可供我国借鉴。
    2文件与注册资料的一致性
    药品质量标准、检验操作规程、生产工艺规程都是药品注册资料的组成部分。在这些注册资料得到批准后,就应当成为确定生产工艺控制参数和质量控制标准的主要依据。WHO 152条款规定“应精心地设计、制订、审查和发放文件,其内容应与生产许可证、产品注册证的相关部分保持一致”。我国没有对此作出规定。
    经过药品评审部门审查批准的注册资料是企业药品生产的工艺依据和质量控制应达到的最低目标。如果企业违反了注册资料中所描述的工艺规程、质量标准和检验操作规程,就应当向药品主管部门提出相应的变更申请,得到批准后才能实施。
    根据质量管理文件与药品注册文件相一致的规定,在药品GMP现场检查中,检查员不仅要考察企业是否按照药品GMP的规定制订了全部必要的质量管理文件,还应当考察这些文件的内容是否与产品注册资料一致。目前我国大部分检查员都是按照这样的要求执行的。但是,由于没有明确提出这一原则,有些企业对遵守注册文件批准的药品标准的意识不够强,违规的情况时有发生。
    欧盟管理当局要求药品生产企业严格遵守得到批准的药品上市注册资料,不得违背。活性原料(API)的供应商、质量标准、生产工艺和生产规模的变化,甚至活性原料(API)生产的原料供应商变化,都要求使用活性原料(API)的制剂生产商向药品注册管理部门提出变更申请。

  欧盟仅与活性原料(API)和赋形剂相关联的变更申请种类就有20多种。与欧盟相比,我国的药品注册管理方式和严格程度有很大差别。药品GMP的国际接轨与注册体制的接轨需要相互联系。
    3对记录即时性和保留时间的规定
    WHO 158条款和欧盟48条款都规定“做的每一件事都应在执行时完成记录,通过这种方式所有与药品生产相关的有意义的活动都是可以追踪的。这些记录应当至少保留到药品有效期后一年”。我国没有对记录的即时性提出规定,在记录的保留时间上仅对批生产记录和销售记录提出了类似的规定,实际上还应当包含物料采购和储存记录、检验记录、环境监测记录等,这些资料都应当保留以便在出现问题时可以追溯原因。
    鉴于国内药品生产企业可能存在伪造记录的情况,从验证记录、批生产记录、检验报告到销售记录都可能有造假的情况。甚至为通过药品GMP认证,可能伪造全部的操作记录。更有一些原料药生产企业在编制原料药出口的技术资料时,也有伪造数据和资料的情况。为了杜绝以上行为,应强调记录的即时性,同时加大对造假的惩治力度,并配套制订一些管理制度,例如受权人制度和诚信制度等,以改变这种局面。
    4电子记录
    电子记录是与自动化设备和计算机系统相关联的,WHO GMP 159条款提出“可使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料(和用于储存的记录)。应有产品工艺规程以及与所用系统有关的标准操作规程,记录的准确性应经过核对。如果使用电子方法处理文件系统,只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据,修改和删除情况应予记录。应使用密码或其他方式来限制他人登录数据系统。关键数据输入后,应由他人独立进行复核。用电子方法储存的批记录,应备份到磁带或缩微胶卷或打印纸或其他媒介中以保证记录的安全性。但特别重要的是,数据资料在保存期间应便于调阅”。
    我国没有对电子记录以及相关的问题如电子签名、系统安全性和是否便于调阅的问题等作出规定。实际上,一些国际跨国公司在我国投资建立的药品生产企业,以及很多国内药品生产企业,在自动化设备和计算机系统的应用已经比较普遍。对于检查员来说既不能由于没有规范而限制电子记录的应用,又由于缺少规范而无法对企业提出具体的要求,这种尴尬的局面增加了由于电子记录缺少规范而对药品的质量保证产生风险的可能性。
    (十)生产管理
    1偏差的处理
    WHO 1620条款和欧盟539条款规定“任何与理论产量(收率)的重大偏差都必须记录和调查”;WHO 1633条款和欧盟55条款规定“在包装过程中如有意外事件发生,只有经过特殊检查、调查和被受权人的批准后,产品才能重新使用。此操作需要有详细记录”;WHO 1634条款和欧盟556条款又规定“如果在复核待包装产品和印刷包材的数量以及产品的单位数量出现了重大的或不寻常的偏差时,放行前必须进行调查并给出一个令人满意的说明。同时详细记录全过程”。以上规定从操作、生产产量、包装过程分别强调发现偏差必须进行调查和记录。
    我国第67条规定“每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异,必须查明原因,在得出合理解释,确认无潜在质量事故后,方可按正常产品处理”的条款过于原则。
    此外,我国对偏差调查的要求不充分。按照国际管理的要求,在出现重要偏差时生产部门应及时通知质量管理部门,由质量管理部组织进行调查,调查必须记录并起草相关的调查报告,在查明原因并评估了风险之后才能决定是否放行相关批次的药品。我国药品生产企业大部分缺少这种偏差管理机制。对偏差的报告、调查、记录等程序重视程度普遍不足。
    欧盟、FDA的药品GMP检查员检查我国的药品生产企业时,对偏差的处理程序非常重视。因为对于动态的检查来说,最容易看出企业管理问题的就是偏差或不合格产品的调查。当国外检查员要求企业提供偏差的处理记录而企业无法提供时,他们通常会认为一个有多年生产历史的产品没有出现过任何偏差是不可能的,没有偏差调查记录意味着企业的管理不善或者有意隐瞒真相。
    2生产中异常情况的处理
    WHO GMP163条款规定“应尽可能避免出现偏离作业指令或规程的偏差。如出现偏差,应按经过批准的规程来处理。偏差应由指定人员签字书面批准,质量控制部门应参与其中”。我国缺乏类似的规定。
    从GMP观点来看,如果因某种特殊原因必须对生产工艺或某种程序作出临时的改变时,只要变更不造成产品质量的风险,可以通过一个严格的审批程序予以批准,但须详细记录。
    (十一)质量管理
    1分析方法的验证
    各药品GMP均规定建立并且遵守分析方法的书面程序,WHO和欧盟都规定要对分析方法进行验证,FDA也明确指出要考察分析方法的准确性、敏感性、特异性及重现性。
    ICH Q2A和Q2B对分析方法的验证制订了详细的方法,具体论述了各种分析方法应验证哪些指标和分析方法验证的方法学问题。
    我国没有提出对分析方法验证的要求。
    2取样程序
    欧盟在附件8《起始物料和包装材料的取样》中对取样程序制订了更加详细的操作规范。相比之下,我国在取样程序方面与国际标准有很大差距。
    取样程序也是国外GMP检查员主要关注的方面,因为取样过程中如果操作不规范,一方面会造成取样不具备代表性,进而影响分析检验结果的可信度;另一方面取样有可能对物料产生污染,对药品质量构成威胁。具体情况见表3。
    表3各主要GMP取样程序要求对比项目WHO欧盟美国日本中国代表性取样应有代表性样品能够代表取样的物料或者产品批次具有代表性且进行适当论证——取样规程
    详细规定—进行了详细的规定———取样设备保持清洁且与其他实验设备分开存放在规程中规定了“取样设备清洁及存放说明”必要时使用无菌设备——样品容器
    标签进行了详细规定有详细的规定——
    3留样要求
    与取样程序相似,对留样的要求我国也存在很大差距,对留样量、样品保留时间、保存条件这三个方面,我国都没有作出详细规定。具体情况见表4。

    表4各主要GMP留样要求对比项目WHO欧盟美国日本中国留样量必须满足两次复检的全项检验量至少能够进行全面的复检至少质量标准所需测试两倍的量所规定检验中必须数量的两倍以上的数量—保留时间成品留样到有效期后一年;如稳定性允许,物料至少保留两年与WHO相同分别对原料药、放射性药品原料药及OTC药品的原料药进行了详细的规定产品同WHO,原料未做规定—保存条件最终包装(包装特别大时可以考虑较小的保存容器)按照建议的条件储存—在适当的保存条件下—
    4实验室管理
    样品的检验是药品放行的重要依据,实验室出具的数据是否准确反应样品的质量,涉及操作人员是否规范操作等各方面的因素,因此,在实验室的管理上也应当实施全面质量管理,确保实验室能出具准确的实验数据,企业实验室管理的规范化、科学化及标准化是实验室出具准确数据的保证。
    WHO、欧盟、FDA对于检验管理的要求规定得较明确,如标准品、对照品、检验仪器的校验、检验记录及报告书填写及内容、试剂试液的配制、检验的偏差处理等都作了较详细的规定。
    我国对检验管理的内容过少,对于试剂、标准品、对照品、标本、剧毒品、培养基及菌种的管理、检验规程及数据处理没有作详细的规定;企业对检验的偏差往往没有严格的调查。
    此外,欧盟第四章48条款规定:“应该在每项措施执行的同时进行记录,按照这样的方式,所有重要的关于药品生产的措施都能够追踪。记录至少要保留到成品有效期后一年。”此规定能够限制个别企业伪造检验记录或生产记录的行为,我国可以制订比欧盟更加严格的管理措施以杜绝伪造检验记录的行为。
    5稳定性实验的应用范围
    WHO 1723条款规定“质量控制部门应该评价成品质量和稳定性;必要时,也应评价原料和中间产品的质量和稳定性”。
    我国第75条规定质量管理部门“评价原料、中间产品及成品的质量稳定性,为确定物料储存期、药品有效期提供数据”。把原料、中间产品的稳定性考察放在成品之前,没有强调为什么和由谁来进行原料和中间产品的考察,容易引起企业在概念上产生误解。
    作为制剂的生产企业,首先应当对其产品的稳定性进行考察,而原辅料的稳定性应当由原辅料的生产企业进行考察,只有对原辅料的质量有疑问时制剂生产企业才需要对留样进行检测,考察其稳定性。
    中间产品的稳定性实验实际上是为了考察在工艺过程中出现的中间产品是否足够稳定以保证不会在加工过程中出现质量改变,因此属于工艺验证的范畴,一般不需要做长时间的稳定性考察,而且在确定工艺参数时就应当完成。因此,中间产品的稳定性一般不需要强调,只有在某些情况,如将中间产品保留进行再加工时,其稳定性的考察才成为必要。
    6稳定性实验留样规则
    WHO 1726条款规定“生产工艺、生产设备和包装材料发生重大变化时,经过试验确定产品的稳定性后方可决定产品是否可以上市”。对上述重大变化的情况提出了稳定性留样的规定,欧盟执委会企业局2003年12月15日补充起草的欧盟15条款中规定“当工艺有明显改变或作出工艺的再验证时,应抽取一至两个批次做稳定性实验。任何情况下,每个产品每年应抽取一批做稳定性实验。如果一个产品每年生产少于一个批次,那么每个批次的产品都要留样做稳定性实验”。
    我国没有对稳定性实验的留样规则提出要求。目前国内某些药品生产企业虽也在遵循类似的规则,但由于缺少规范,不清楚在哪些情况下需要进行产品的稳定性考察。
    (十二)委托生产与委托检验
    WHO和欧盟GMP的第7章内容为委托生产和委托检验,详细提出了委托生产与委托检验的要求,WHO71条款规定“为避免误解而造成产品、工作或检验质量问题,委托生产或检验的内容必须正确无误地予以明确、经双方同意并严格予以监控”。72条款规定“委托生产与检验的所有协议(包括在技术或其他方面所作的变更)均应符合该产品注册资料的要求”。75条款规定“委托方负责评估受托方是否具有足够的能力承接被委托的生产和检验并确保其严格按照GMP原则执行”。76条款规定“委托方应向受托方提供所有必要的资料,以便受托方能够按产品注册证和其他法定要求准确无误地执行合同。委托方应让受托方充分了解与产品、工作或检验有关的并可能危害受托方厂房、设备、人员及其他物料或其他产品的有关问题”。78条款对受托方提出了必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及称职的工作人员的要求,以能充分执行委托方所委托的工作。
    我国没有这方面的规定。
    (十三)销售、产品投诉与召回
    1药品的不良反应报告
    我国第12章为不良反应报告和投诉,而在WHO、欧盟和FDA的条款中没有提到不良反应报告的提法。
    药品不良反应是投诉的一种类型,企业对其产品不良反应投诉通常由销售部门获得,此时销售部门应当及时报告质量管理部和医学部门,质量管理部门应负责鉴别不良反应是不是由于产品的质量问题引起的,如果与产品质量相关,就应当按照质量投诉进行调查,追溯质量问题出现的原因;而医学部门负责甄别不良反应是否由于药物所引起,如果确认是药物引起的应及时报告国家的药品不良反应中心。
    我国卫生部及国家食品药品监督管理局2004年3月4日发布的第7号令《药品不良反应报告和监测管理办法》第二条“国家实行药品不良反应报告制度”要求“药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应”。因此,应根据我国具体情况对待这一差异。
    2投诉的处理
    我国第81条规定“对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理……”,第82条规定“药品生产出现重大质量问题时,应及时向当地药品监督管理部门报告”。对质量投诉如何开展调查和应采取何种措施没有做更详细的规定。
    WHO 56条款规定“如果发现或怀疑产品缺陷是发生在一个批内,应考虑是否需要检查其他批次以确定其被影响的可能性。特别是,如果某个批次中含有缺陷批的返工品,必须对该批次进行调查”。在第17章质量控制1721条款中还规定“应检查生产和控制记录,如发现不符合既定要求,应进行彻底的调查;必要时调查应一直延伸到有关的相同产品的其他批次或其他不同的产品。调查情况应有书面记录,包括调查结论及纠偏措施”。以上规定是投诉和质量问题调查的规范做法,其中的考虑非常细致,都强调了调查不应局限在被投诉或出现质量问题的批次或产品,还应牵连到所有相关的批次和其他使用了共同原料、设备或环境的产品。欧盟也有与WHO相似的规定。
 3召回制度和快速反应体系
    我国与WHO都要求企业要有书面的产品回收程序。但WHO和欧盟都把快速反应机制作为产品召回的一个原则,规定“必须有一个体系能快速有效的从市场上召回已知或怀疑有质量问题的产品”。我国对此强调不足。
    (十四)自检和质量审核
    1自检的范围
    我国只要求企业定期按照GMP的一般要求进行自检,没有把自检与质量问题的出现联系起来。WHO、欧盟和FDA都要求如果产品的质量缺陷、产品召回和不合格情况重复出现时,应进行自检。并且要求自检的频率最好每年至少一次。
    2产品质量回顾
    欧盟于2003年底补充颁布了15条款,其中对产品质量回顾作出了详细的规定:“应定期地对药品质量进行回顾,以考察工艺的一致性并对任何趋势作出说明。这种回顾通常一年进行一次,并形成相应的文件,至少应包括如下方面:
    (1)产品所用原料的回顾,特别是针对新来源的原料;
    (2)关键过程控制和最终产品检测结果的回顾;
    (3)所有不合格批次的回顾;
    (4)所有关键偏差或背离规程及相关调查的回顾;
    (5)所有工艺或分析方法变化的回顾;
    (6)上市许可变更的提交/批准/拒绝的回顾,包括那些第三国文件;
    (7)稳定性监督方案的结果的回顾;
    (8)所有质量相关退货、投诉和召回的回顾,包括只用于出口的产品;
    (9)以前制订的适当改进措施的回顾;
    (10)对于新的上市许可,应回顾相关的上市后承诺;
    (11)验证程序清单及其再验证的日期;
    (12)合格仪器设备的清单及其再校准的日期。
    制造商和上市许可证持有人应对此回顾结果作出评估,有问题时应估价是否应采取改进措施或应当做再验证。采取措施的理由应当写入文件。批准的改进措施应及时有效地完成。质量回顾可以按照产品类型分类整理,如固体剂型、液体剂型、无菌产品等。”
    我国没有如此详细的具体规定。
    3质量审计
    质量审计是企业自检的一种补充。WHO定义的质量审计是由第三方独立的咨询公司或专家对企业遵循药品GMP的情况进行独立的审计,并向委托方提供审计报告。第三方的质量审计比自检更具有独立性和公正性,不会受到利益的干扰。无论对于企业的投资方还是药品监督部门来说,第三方的质量审计都是值得推荐的一种方式。
    四药品GMP附录对比分析
    药品的类别多种多样,工艺特点各不相同,然而,不管生产什么品种,都必须遵循一些共性的要求,这就是欧盟药品GMP的基本要求(Basic Requirements),或WHO的基本原则(Main Principles)。
    欧盟、FDA和WHO都是在基本要求的基础上,根据不同类别药品的特点和生产工艺制定了专门的指南。它们与药品GMP的基本要求一起,形成药品GMP的完整体系。
    欧盟GMP是在基本要求的基础上,制定发布了19个附件,其中有11个附件是不同类型药品的规范文件,包括:
    附件1:无菌制剂
    附件2:生物药品
    附件3:放射性药物
    附件4:非免疫学兽药
    附件5:免疫学兽药
    附件6:医用气体
    附件7:植物药
    附件9:液剂、乳剂及膏剂
    附件10:压力气雾剂和吸入剂
    附件14:血液和血液制品
    附件18:原料药
    欧盟GMP体系中把相关操作规范也以附件的形式发布,作为药品GMP的补充,如:
    附件8:起始物料和包装材料的取样
    附件11:计算机系统
    附件12:药品生产中离子射线的应用
    附件13:研究性药品
    附件15:确认与验证
    附件16:QP的审核和批放行
    附件17:参数放行
    附件19:参照样品和留样
    美国CGMP的基本要求以法律的形式公布于《联邦政府法典》(Code of Federal Regulation)中,《联邦政府法典》共有9卷,第21大类为药品及食品,其200~299为原料药及CGMPs;300~499为临床研究的新药、新药和简化新药;600为生物制品;606为血液及血液成分等,均属强制执行范围。与欧盟GMP不同之处在于FDA制定CGMP指南。CGMP指南不具备欧盟GMP附件那样的法定地位,然而,国会授权FDA制定CGMP指南,指南体现FDA对某一专题最新的观点,体现与时俱进的管理要求,CGMP指南在客观上即是GMP的执行标准。
    我国药品GMP附录收载了无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂、中药饮片、医用氧8种类型,但附录的结构不够合理、篇幅过短。国际药品GMP中尚无非无菌药品的附件或指南。
    以下选择无菌药品、原料药和中药制剂对比分析,以探索我国GMP附录改进的努力方向。
(一)无菌药品
    美国FDA无菌药品GMP指南文本篇幅很大,它用《人用药厂品生产企业及兽药厂上报灭菌验证文件指南》和《以无菌工艺生产无菌药品的CGMP指南》这两个文件来阐述可灭菌无菌药品及不可灭菌无菌产品的详细要求,译文达7万多字。
    欧盟和WHO用一个文件来阐述对无菌药品的GMP要求,译文约13万字,文件的框架结构和条款几无差别,但WHO适当放宽了指标,以使指南更加具备广泛的适用性。
    我国无菌药品附录不足1500字,约为WHO同类文件的10%。
    1洁净区的划分
    为方便比较,将欧盟无菌药品GMP(2003)标准与WHO GMP 2002的无菌药品GMP指南列表,详见表5。
    表5WHO GMP对洁净区的分类(微粒)级别静态动态最大允许微粒数/m3最大允许微粒数/m305~50μm>50μm05~50μm>50μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作规定不作规定
    WHO无菌药品生产的洁净区一般可分为4个级别。
    A级区:高风险作业局部区域,如:灌装区、作各种无菌连接的区域。通常用层流作业系统来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区应均匀送风,风速为045±20%m/s(指导值)。
    B级区:指无菌配制和灌装A级区所处的背景环境。
    C、D级区:指无菌药品生产中重要程度较次要工序的洁净区。
    为了达到B、C、D级区的要求,换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于20次/小时,通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。
    从表5至表9看,WHO与欧盟均将洁净级别划分为A、B、C、D四级,可以认为两者对微粒控制的标准相同。WHO的标准于1992年实施。
    FDA的现行标准与欧盟相同,欧、美要求严于WHO的关键点是要求对A级区的空气粒子进行连续测定,并建议对B级区也连续进行测定。
    表6欧盟GMP对洁净区的分类(微粒)状态静态(b)动态(b)级别尘粒最大允许数/m3(a)≥05μm(d)≥5μm≥05μm(d)≥5μmA35001(e)35001(e)B(c)35001(e)3500002000C(c)3500002000350000020000D(c)350000020000不作规定(f)不作规定(f)说明:(a)指根据光散注悬浮粒子测试法,在指定点测得等于或大于粒径标准空气微粒的浓度。应对A级区的空气粒子进行连续测定,并建议对B级区也连续进行测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3,C级区最好也能达到此标准。
    (b)生产操作全部结束,操作人员撤离现场并经15~20分钟(指南值)自净后,洁净区的粒子应能达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境微粒测试结果,应达到表中A级的标准。灌装时,产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准,这种状况是可以接受的。
    (c)为了达到B、C、D级区的要求,空气换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的过滤器,如:A、B和C级区应采用高效(HEPA)过滤器。
    (d)指南中“静态”及“动态”条件下尘粒最大允许数基本上对应于与EN/ISO 14644-105μm的洁净级别。
    (e)这些区域应完全没有大于或等于5μm的粒子,由于无法从统计意义上证明不存在任何粒子,因此将标准设成1/米3。在洁净区验证(确认)时,应达到规定的标准。
    (f)须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。欧盟与WHO洁净区划分的标准中,均有静态及动态要求,前者保证后者。表7WHO GMP有关微生物污染的控制限度级别空气样
    CFU/m3沉降碟(Φ90mm)
    CFU/4小时c接触碟(Φ55mm)
    CFU/碟5指手套
    CFU/手套A<3<3<3<3B10555C1005025—D20010050—表8欧盟各洁净区微生物监控的动态参考标准级别微生物污染限度参考标准(a)空气样
    cfu/m3沉降碟(Φ90mm)
    cfu/4小时(b)接触碟(Φ55mm)
    cfu/碟5指手套
    Cfu/手套A<1<1<1<1B10555C1005025—D20010050—表9我国洁净室(区)空气洁净度级别表洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥05mm≥5mm浮游菌/立方米沉降菌/皿100级350005110000级35000020001003100000级35000002000050010300000级1050000060000100015
    从微生物控制标准看,欧盟要求比WHO的严格。在A区<1的要求,就是不检出微生物,做到事实上的无菌;WHO则要求<3。欧盟标准没将微生物指标定为零,这是因为设定为零以后,标准就变得绝对化了,无法用试验来证明。
    我国没有界定无菌控制区和非无菌控制区,取消了换气次数、气流组织等要求,降低了高风险的无菌关键操作要求。
    2洁净标准对平面布局的影响
    (1)对无菌制造企业的影响(Sterile Products Processed by Aseptic Processing)
    WHO对无菌控制区(100级区域)实施B+A的标准,即关键操作如灌装,须在无菌控制区百级(B区)的大环境内的(A区)局部单向流条件下进行,B区应有完全独立的物料及人流通道。只有带菌操作的配液可在非无菌控制下的C级区内进行。要求无菌制造工艺必须满足以下14个条件:①小瓶或安瓿须经干热灭菌进入无菌灌装间。②药液经除菌过滤进入无菌制造间/区。③如轧盖设在1万级无菌区,则铝盖应当灭菌,轧盖间对灌装间或工艺走廊应呈负压。④无菌室内用的小车必须消毒,如小车、周转盒/箱,经物料缓冲出该区经过清洁后再进入无菌制造区时,应消毒或灭菌;如采用传送带形式,则应分段设置传送带,在非无菌制造一侧的传送带,应定期清洁、消毒,在无菌制造区内的部分须定期消毒;除菌过滤用过滤器应使用串联方式(2只过滤器串接),确保除菌过滤安全。⑤无菌制造间的空气质量(动态指标)、关键设备表面微生物污染情况、人员手、工作服的卫生状态须每批监控;监控情况要求进入批档案,作为质量部门评估产品无菌状态的重要依据。⑥每年须进行再验证,通过培养基灌装的方式确认无菌保证的条件(包括人员)。⑦无菌制造区不应设置水池及地漏。⑧更衣室、物料缓冲间通常设连锁或报警装置,防止污染空气倒灌。⑨关键操作间设压差表,规定压差范围,正常生产时,超过压差范围或气流方向发生变化即作偏差论处,须调查处理。⑩操作人员进入,须穿无菌衣(灭菌的防静电服)、无菌鞋、无菌手套及无菌口罩,严格遵循无菌区进入的书面规程。所用消毒酒精必须除菌过滤。所用的清洁工具必须经清洁、消毒或灭菌,无菌制造区清场和清洁完成后,应立即将所用的清洁用具从无菌区取出。换言之,与其他低级别的洁具间不同,在无菌制造间/区只保留干燥、已灭菌的清洁工具或必要的消毒剂,不允许保留湿的清洁用具。所用容器、工器具、过滤器均须灭菌或消毒。如用胶塞,则胶塞必须灭菌。我国无菌药品生产车间的平面布置,如采用WHO的B+A的标准,相当一部分无菌原料药、粉针剂、冻干粉针剂、生物制品和血液制品等的生产企业将需重新进行改造。

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