近年一些学者提出肥胖、 2型糖尿病、脂肪肝、动脉粥样硬化等代谢异常的发生发展过程实质上与低水平、全身性的慢性炎症有着重要的联系[1]。血管紧张素II(Angiotensin II, Ang II)是RAS系统中最具活性的成分，也是RAS系统中最重要的效应因子之一，除维持血容量和调节血压外，还有促炎症活性和氧化活性，参与慢性炎症过程。针对Ang II作用的AT1受体阻滞剂也表现出降低机体炎症水平的作用，可能对上述代谢性疾病产生有益的影响。本文就Ang II参与炎症过程的机制以及Ang II受体阻滞剂(ARBs)抗炎症和抗氧化效应的基础及临床研究证据进行综述。
1 Ang II及其受体
Ang II主要在血管壁中生成，来源于血管紧张素转换酶(ACE)或糜蛋白酶催化下血管紧张素I(Ang I)的转化。Ang II产生后迅速被血管紧张素酶破坏，因此RAS系统可能在产生Ang II的组织局部的病理生理改变中发挥重要作用。血管局部ACE和糜蛋白酶的主要来源分别为血管内皮细胞和聚集于血管外膜的肥大细胞，两条途径代谢生成的Ang II都会通过其受体发挥作用，但不同生理或病理条件下两条途径的作用和意义不同。目前发现的Ang II受体亚型有4种：AT1、AT2、AT3和AT4。AT1特异性的受体阻滞剂ARB已经广泛应用于临床。AT2在健康成人表达较少，在应激状态尤其是血管损伤、心肌梗塞和心衰时表达上调。AT3和AT4的作用尚不明确。Ang II可通过AT1介导产生血管收缩和促炎症效应，拮抗AT2介导作用如一氧化氮(NO)释放。当AT1被ARBs阻断，AT2所介导的作用会占优势，通过激活缓激肽-NO途径表现抗炎、 血管舒张、 减轻血小板聚集的效应以及促进胰岛素作用[2]。因此应用ARB阻断RAS系统可以产生多重作用：AT1被阻断引起的血管收缩降低和醛固酮分泌减少，以及NO增加引起的血管舒张等。
2 Ang II和氧化应激及炎症
Ang II由AT1介导可通过多种机制产生对单核细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞的致炎作用[3]，中心环节是Ang II对于NADPH氧化酶复合体的激活以及由此引起的活性氧簇(ROS)的增加[3]。NADPH氧化酶是产生ROS关键酶。对内皮细胞和血管平滑肌细胞的研究表明，Ang II可通过作用于NADPH氧化酶复合体多个亚基增加该酶的活性，从而影响ROS的产生。ROS是一组以氧为中心的基团或非基团氧衍生物(如H2O2，单氧和次氯酸HOCl)，ROS增加是氧化应激(oxidative stress)的重要表现，是高脂血症、高血压和糖尿病、动脉粥样硬化的共同机制之一。ROS活性高，可迅速氧化脂质、蛋白质和核酸，也可以损害细胞膜蛋白。ROS诱导的损伤可融合膜脂质和蛋白，因此使细胞膜硬化，暴露细胞核遗传物质，易导致DNA损伤或突变。ROS还降低NO的生物利用率，可致内皮细胞功能损害。另外，ROS介导的脂质过氧化作用可能是动脉粥样硬化的重要始动因素。目前的研究认为Ang II致炎作用主要是通过增加氧化应激，使ROS产生增加，进而改变ROS产生和清除的平衡来实现[4]。Wei等[5]利用转基因技术获得Ang II高表达的动物模型mRen2转基因鼠，与对照相比，mRen2转基因鼠主动脉NADPH氧化酶活性以及ROS水平、CRP、TNF-α表达均升高，血管壁增厚;应用Valsartan或Tempol(超氧化物歧化酶SOD/过氧化氢酶类似物)治疗可以改善转基因鼠的上述指标。
Ang II还可以激活NF-κB。NF-κB是促炎症反应转录因子，可以受细胞氧化还原状态的调控，细胞水平的炎症主要以细胞核NF-κB的升高以及伴随的抑制剂IκBα和/或IκBβ的降低为特征。NF-κB是一种异源二聚体，常包含两个蛋白亚基p65和p50。在基础状态，NF-κB结合其抑制性蛋白IκB，这种结合将NF-κB限制在胞浆中。通过Ang II对细胞的刺激，细胞因子(如TNF-α和IL-1)或内毒素导致IκB磷酸化，NF-κB解离而被激活进入细胞核发挥作用。Ang II对NF-κB的激活可导致炎性细胞因子、粘附分子以及许多其他调节转录、调亡和细胞增殖的基因(如TNF-α、IL-1、 IL-6、 MCP-1、 MMP-1、 MMP-9、 ICAM、 VCAM-1、 AP-1等)的表达改变[3]。
血浆CRP浓度的增高是系统性炎症的标志之一，应用ACEI或ARB治疗可以降低循环CRP水平。近期在内皮细胞发现并鉴定出特异性的CRP受体;有研究表明CRP不仅可促进MCP-1和ICAM-1的表达，抑制内皮型NO合成酶的表达[6]，还可以增大实验动物心肌梗死的范围，因此降低CRP本身可以产生抗炎效应。此外，Ang II还可以通过共激活通过NF-κB和AP-1增加MMPs、PAI-1等细胞因子和粘附分子的表达，诱发炎症，促进机体高凝状态和动脉斑块的形成。慢性的Ang II过量刺激还可干扰血管平滑肌PI3K途径影响胰岛素信号传导，参与导致胰岛素抵抗的发生，抑制胰岛素抗炎症效应[7]。
除单核细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞外，Ang II还在多种细胞和组织中发挥促炎症作用。Ang II在单核细胞中大量表达，动脉粥样硬化病变区域单核细胞的AT1和ACE的表达增高，肥大细胞糜蛋白酶依赖性的Ang II形成也增加。Ang II受体还表达于血小板。由于血小板致密体含有血清素、去甲肾上腺素、组胺及其(颗粒中的CD40，血小板的激活和聚集可以导致促炎性因子的释放。Ang II可通过受体激活血小板，促进血小板的聚集。此外，人类脂肪细胞不仅能够分泌IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子，也同时表达Ang II和Ang II受体。脂肪细胞AT1受体可被局部或系统Ang II激活，从而调节脂肪组织，增加其炎性介质的表达。细胞实验证明Ang II能够通过NF-κB途径增加脂肪细胞IL-6、IL-8和PAI-1的表达[8]。
3 ARBs减少炎症和氧化应激
许多针对不同心血管疾病状态的临床研究都表明阻断RAS可以减少炎症和氧化应激。高血压患者中，应用ARBs在降压的同时可以抑制患者的炎症因子和氧化应激。Candesartan治疗高血压患者可减少血浆丙二醛(一种脂质过氧化的产物)、MCP-1、TNF-α和PAI-1的水平，改善胰岛素抵抗和血管功能[9]，其炎性介质的改变与血压的降低无关。Valsartan治疗高血压患者还可降低外周血单核细胞产生IL-1β。一项针对正常个体的研究表明Valsartan每日160mg应用7天可以通过改变单核细胞核内NF-κB活性抑制活性氧的产生，增加I-κB的表达，显著减少血浆CRP浓度[10]。代谢综合症患者应用Irbesartan可以改善内皮依赖血流介导的血管舒张、降低循环中炎性介质IL-6和PAI-1以及氧化应激的标志8-异前列烷(8-isoprostane)的水平[11]，并且这些效应独立于血压的改变。Valsartan还可以诱导糖尿病患者脂联素水平升高，而MCP-1、可溶性VCAM和E-选择素(E-selectin)的浓度下降[12]。
ARBs对于炎症介质的效应还在冠状动脉疾病(CAD)患者中进行了评价。ARB抑制氧化应激和炎症的作用可能是其降低心血管意外的重要原因。一项研究中，长期应用ARB治疗可大幅度降低gp91Phox(NADPH氧化酶的限制性亚基)，从而降低氧化应激[13]。另一项研究中，正常血压的CAD患者接受Irbesartan治疗4个月，与基线水平相比，ARB减少VCAM-1血浆浓度达36%，TNF-α受体II降低达52%。血浆CRP浓度和红细胞沉积率不变[14]。此外，Irbesartan还表现出在CAD患者中降低LDL脂蛋白过氧化物和氧化应激的作用。
另外，炎症是胰岛素抵抗和2型糖尿病的重要原因，Ang II不仅有促炎作用，而且可干预胰岛素信号传导途径，不少临床研究也证实应用ARBs和ACEIs可以降低T2DM发生率[15]。由于人类40%左右的Ang II是通过非ACE途径产生的(如糜蛋白酶途径)，因此ARBs可能比ACEIs药物更有效的阻断RAS系统[1]。有研究显示AT2受体的缺失会导致Apo E敲除的小鼠加速生成动脉粥样硬化[16]，而ARBs可间接通过AT2受体产生潜在的抗炎症作用。ARBs对于Ang II通过AT1受体作用的选择性阻断可以反馈引起Ang II产生的增加，由于AT2受体未被ARBs阻断，因此Ang II通过AT2受体的作用得以加强。这一机制增加了ARBs的保护作用。
ARB和PPARγ激动剂TZD之间在改善胰岛素抵抗和炎症状态的具有协同作用。TZDs具有胰岛素增敏效应，常常用于治疗2型糖尿病和多囊卵巢综合征。TZDs有着广泛的抗炎症效应。研究显示TZDs可以减轻高血压的进展和改善内皮功能障碍，降低血管平滑肌细胞AT1受体的表达，抑制Ang II诱导的鼠动脉粥样硬化发生和发展。一些ARBs如Telmisartan有着中等程度的PPARγ激动作用[17]，并且可以增加脂肪细胞或Zucker鼠脂联素的产生。在缺乏AT1的细胞中，Telmisartan对于PPARγ的激动作用依然存在，这提示它活化PPARγ是独立于AT1之外的[18]。分子模型研究提示Telmisartan是作为PPARγ部分激动剂与配基结合区域(LBP)相互作用而影响PPARγ活性，不是典型的PPARγ激动剂。
尽管ARB的作用可能在理论上优于ACEI类药物，但HOPE和EUROPA等长时间的临床研究证实了ACEI对于心血管终点事件的有益作用。虽然在副作用方面ARBs比ACEI具有优势，ACEI仍然由于其低廉的价格以及大量随机对照研究的支持而成为多数患者主要的治疗选择。而ARB具有快速抗炎症和ROS抑制的作用，因而可能成为临床一些如急性心肌梗塞、组织缺血再灌注等需要快速抗炎作用的重要治疗药物。由于炎症在肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢性疾病发生发展过程中存在重要作用，因此ARBs的抗炎作用可能对这些疾病的预防和治疗产生有益的影响。
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