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【原创】糖基化终末产物与血管疾病-综述 | 论文写作/投稿 - 星荧学术科研,学术资源论坛

 宙蕨 2010-05-14



摘 要 糖基化终末产物是体内蛋白质与葡萄糖或其他还原单糖反应生成的稳定的共价化合物,它可通过损伤血管内皮、促进白细胞粘附、增加血小板聚集和刺激血管平滑肌增殖等机制,促进动脉粥样硬化、糖尿病血管并发症、尿毒症以及血管性勃起功能障碍等疾病的发生发展。因此,寻找或开发抑制糖基化终末产物形成和作用的抑制剂对预防和治疗血管疾病有着重要的意义。

关键词 糖基化终末产物,动脉粥样硬化,糖尿病血管病变,氨基胍

随着人们生活水平的提高,血管疾病对人类健康的危害越来越明显。全世界每年死于血管疾病的人数高达1500万,已成为人类死亡的主要原因之一。大量文献报道,糖基化终末产物(advanced glycation end products, AGE)在血管疾病的发生发展中起着重要作用。AGE的形成又称为非酶糖基化反应,是指体内蛋白质自发地与葡萄糖或其他还原单糖反应生成的稳定的共价化合物。该过程主要分为三个步骤:首先是游离氨基与糖分子中的醛基反应形成Schiff碱,然后Schiff碱发生重排产生可逆的早期糖基化产物———Amadori产物,最后Amadori产物再发生复杂的分子重排,形成不可逆的糖基化终末产物。最近大量证据表明,体内糖基化终末产物的不断累积与其心血管疾病的发生和发展关系密切[1]。
1 糖基化终末产物与血管疾病
大量研究表明,糖基化终末产物在动脉粥样硬化、糖尿病血管病变、尿毒症和血管性勃起功能障碍等多种血管疾病的发生发展过程中起着重要的作用。
1.1 糖基化终末产物和动脉粥样硬化
糖基化反应在正常机体即可缓慢进行,AGE水平随着年龄的增长而缓慢增加。大量动物实验表明,体内AGE慢性蓄积与动脉粥样硬化相互之间有密切关系,AGE能启动和加速动脉粥样硬化的发生发展。国外学者应用免疫组织化学方法检测血糖正常的低密度脂蛋白受体缺陷家兔,首次发现家兔动脉粥样硬化斑块组织中存在大量的AGE,而血管正常部位却并无AGE表达,结果提示糖基化终末产物可能是动脉粥样硬化斑块形成的始动因素。Panagiotopoulos等在高脂饲料诱导致动脉粥样硬化家兔模型中,应用糖基化终末产物形成抑制药氨基胍治疗12周后,利用苏丹红IV对血管组织进行染色,发现氨基胍治疗组家兔胸主动脉、腹主动脉、肠系膜动脉等部位的粥样斑块分别减少了30, 49和48% [2]。已知动脉粥样硬化?谛牟》⒉〉牟±砘 W罱麺asao等检测了133名患有冠心病的非糖尿病患者血中的AGE浓度时发现,冠心病患者血中AGE浓度较未患冠心病的对照组明显升高;而且非糖尿病冠心病患者血中AGE含量与冠心病患者冠脉血管病变数目呈正相关,即多支冠脉病变的患者血中AGE含量明显高于单支冠脉病变和双支冠脉病变患者,而患者血压、血糖、胰岛素、总胆固醇、甘油三酯和血肌酐水平与对照组并无明显区别[3]。这些研究都表明糖基化终末产物是促动脉粥样硬化形成的重要因素。
1.2     糖基化终末产物与糖尿病血管病变
血管病变是糖尿病最常见的慢性并发症,也是当今因糖尿病致残、致死的主要原因之一。最近国外研究者利用链脲佐菌素诱导8周龄apoE-/-雄性小鼠发生糖尿病,将其随机分为常规食物(RD)组及已知热量和营养成分与常规食物相当但AGE含量降低10倍的LD组,2个月后发现LD组主动脉根部动脉粥样硬化的发生显著减少,且动脉粥样硬化生成的减少与LD组小鼠血清中AGE水平降低成正比;对RD组动物进行组织染色则发现小鼠主动脉根部损伤部位内皮细胞(EC)和泡沫细胞存在大量AGE,而且AGE染色与动脉粥样硬化损伤共存,提示AGE与糖尿病并发动脉粥样硬化有着密切的联系[4]。糖尿病肾病是糖尿病患者的常见并发症,AGE通过沉积在肾脏皮质、系膜区、肾小球基底膜等部位,可引起肾小球肥大和硬化,并导致肾基质扩张、血管渗漏、基底膜增厚,从而产生肾小球硬化以及蛋白尿。Forbes等报道,随着糖尿病大鼠病程的延长,糖尿病肾组织中和血清中AGE含量明显升高,并伴有肾小球肥大、肾小球基底膜增厚;用AGE抑制剂ALT-711治疗能明显阻止糖尿病肾组织和血清中AGE的含量升高,抑制糖尿病大鼠肾小球肥大和肾小球基底膜增厚,同时也减少了尿白蛋白排泄,而且AGE抑制剂ALT-711还能减少与糖尿病肾病有关的损伤因子如转化生长因子?、结缔组织生长因子和IV型胶原蛋白等 [5]。随着病程的延长,糖尿病患者还易并发视网膜病变。最近Gardiner等人发现,在病程为12月的糖尿病大鼠中,沉淀于视网膜血管和血清中的AGE可明显升高,促进毛细血管栓塞和毛细血管基底膜增厚,发生类似人单纯性糖尿病视网膜病变的特征性改变[6]。
1.3 糖基化终末产物与尿毒症
Heidland等报道,糖基化终末产物与肾内皮细胞表面特异性受体结合,可诱导肾结构和功能异常,主要表现为细胞外基质成份如IV型胶原,层粘连蛋白及纤维连接蛋白含量增多,应用糖基化终末产物抑制剂能明显抑制肾组织结构的异常,改善肾功能[7]。以上结果提示,体内积聚的AGE可造成了肾脏结构的破坏及功能的丧失,从而在尿毒症的发生、发展中起着促进作用。国外学者早已发现尿毒症患者血清及组织中AGE含量显著增高,这种增高与血糖无关, AGE 的积聚是造成肾脏结构的破坏及功能的丧失的重要原因。因此越来越多的学者认为AGE是一种新的尿毒症毒素。给正常大鼠尾静脉注射外源性AGE后,血清AGE水平显著增高;肾小球容积增大,基膜增宽,系膜细胞外基质增多,此与临床慢性肾功能不全的病理变化相似,静脉给予糖基化终末产物抑制剂氨基胍治疗则可明显抑制上述结构及功能的改变。有研究表明,尿毒症病人有很高的动脉粥样硬化发病率,这与其动脉组织AGE 沉积增多有关。Friedlander MA等研究证实, 在非糖尿病尿毒症患者血浆中,AGE含量显著增高并伴有单核细胞活化产物新喋呤(Neopterin)明显升高,两者呈正相关,提示AGE可能是促进了单核/ 巨噬细胞的活化,导致泡沫细胞的形成,进而促进了动脉粥样硬化的发生的重要因素[8]。此外,还有学者报道了AGE 还参与尿毒症患者腹膜失超滤的发生[9]。 
1.4 糖基化终末产物与血管性勃起功能障碍
勃起功能障碍已成为当今男性疾病研究的重点课题之一。阴茎勃起的机理主要是阴茎血管及海绵体平滑肌舒张,海绵窦腔扩大,血液灌注,导致阴茎充血勃起。在阴茎勃起过程中,阴茎血管及海绵体平滑肌舒张?丶庵质嬲抛饔弥饕ü谄は赴梢谎趸╪itric oxide, NO)来完成。Cartledge等研究表明,糖尿病大鼠或老龄大鼠体内AGE不断积累,沉积于组织中的AGE可灭活血管舒张物质NO,导致阴茎血管及海绵体平滑肌对乙酰胆碱诱导的血管舒张明显降低;可减少体内AGE的形成,可明显改善糖尿病大鼠阴茎血管及海绵体平滑肌对乙酰胆碱诱导的血管舒张反应[10]。
2     糖基化终末产物在血管病变中的作用机理
近年来,随着免疫学、细胞生物学和分子生物学的不断发展,AGE参与血管病变的发病机理也日益受到人们的重视。大量研究报道,AGE可通过损伤血管内皮、促进白细胞粘附、增加血小板聚集以及促进血管平滑肌增殖等机制,进一步加快血管疾病的发生发展。
2.1 损伤血管内皮                                                         
已知血管内皮不仅是存在于血液与血管平滑肌之间的屏障结构,而且可产生和释放血管活性物质,从而在维持心血管系统的稳定中起着重要作用。体内AGE不仅能促进内皮细胞阴离子多糖蛋白的降解,增加血管通透性,破坏血管内皮的屏障作用;而且不断积累的AGE还可通过直接灭活NO和诱发氧化应激损伤血管内皮,有研究表明,AGE与内皮细胞特异性受体结合后,诱导氧自由基的大量产生,产生的氧自由基作为信号分子,诱导内皮细胞内转录因子NF-κB活化,增加其调控的基因如组织因子或粘附分子血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的表达,进一步促进血管内皮的损伤[11]。给正常大鼠和兔静脉注射外源性糖基化终末产物2 ~4周后,大鼠血管内皮依赖性舒张功能也明显降低。最近Lieuw-A-Fa等在检测糖尿病肾病患者中发现糖基化终末产物与肾小球滤过率成负相关,而与血浆中内皮功能不全标志物如第VIII因子关连抗原(vWF)和可溶性粘附分子等正相关[12]。
2.2 促进白细胞粘附、聚集及活化
    白细胞粘附血管内皮、穿透血管内膜、聚集于血管壁是心血管疾病的重要病理过程。许多研究证明,AGE与内皮细胞表面受体结合,诱导氧化应激,刺激多种粘附分子基因表达如:E-选择素、P-选择素、细胞间粘附分子-1和血管细胞粘附分子-1等;同时AGE还能增加内皮细胞分泌单核细胞趋化因子-1,诱导单核细胞的趋化,导致单核细胞跨过内膜在内膜下聚集,成为巨噬细胞[13]。有人发现,在鼠和人的单核巨噬细胞表面存在特异的AGE受体,分子量为90和60KD,它们中介巨噬细胞内吞及清除AGE。AGE能够调节细胞表面清道夫受体的表达及其功能,影响巨噬细胞的泡沫化。Ohgami等采用外源性制备的糖基化牛血清白蛋白孵育单核细胞,研究发现AGE能影响细胞内脂质转移,用 125I 标记外源性糖基化牛血清白蛋白观察细胞摄取AGE情况,发现细胞摄取AGE明显增多,但其降解AGE的能力却显著降低,故有大量AGE聚集于细胞内 [14],。此外,Vlassara临床研究还发现,在高糖基化终末产物饮食的患者体内,血清中AGE含量明显增加,并同时伴有单个核细胞释放肿瘤坏死因子-?(TNF-?)、细胞粘附分子和C-反应蛋白等炎症因子增多,体内AGE刺激单个核细胞分泌炎症因子可能是AGE导致血管组织损伤的重要机制 [15]。
2.3 刺激血管平滑肌细胞增殖     血管平滑肌细胞增殖是血管病变形成的重要步骤之一,Rumble等采用抗AGE抗体对病程为3周的糖尿病大鼠肠系膜组织中的AGE进行定量和定位分析,发现大鼠肠系膜血管TGF-β表达增加,并伴有血管中膜的增厚和血管中膜与内膜的比值增大;糖基化终末产物抑制药氨基胍治疗能减少组织中AGE的含量和TGF-β在肠系膜血管组织中的表达,同时抑制血管中膜增厚[16]。在细胞培养中发现,AGE与血管平滑肌细胞上的特异性受体结合,能活化血管平滑肌细胞信号转录因子NF-κB和酪氨酸磷酸化通路,催化多种底物蛋白质如丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)中的蛋白酪氨酸磷酸化。MAPK在多种不同的信号转导途径中充当一种共同的信号转导成份,在平滑肌细胞周期调控中发挥重要的作用 [17]。
2.4 加快血小板聚集和血栓形成     血小板聚集和血栓形成是常见的血管晚期事件。正常情况下,内皮细胞可通过释放NO和前列环素(PGI2)阻止血小板的活化和聚集。已知AGE不仅可通过多种途径减少内皮细胞合成和释放NO,导致凝血和纤溶平衡失调,促使血小板聚集和活化;而且AGE与内皮细胞表面特异性受体结合后,可增加组织因子产生,抑制内皮细胞凝血酶调节蛋白(thrombomodulin)的表达[18]。此外,进入内膜的AGE可与内膜下各种蛋白质结合或自身交联,致使管腔狭窄,闭塞,血流变慢甚至停止而形成血栓; AGE损伤血管内皮,使内膜结构暴露于血流中,也促使血小板聚集和血栓形成。 3 糖基化终末产物形成抑制药的研究       基于糖基化终末产物在多种血管疾病及衰老中的重要作用,寻找抑制AGE形成及作用的药物有望成为治疗血管病变以及抗衰老药物研究的新方向。现已发现阿司匹林、氨基胍、phenacylthiazolium等药物均能抑制AGE的形成。研究发现阿司匹林可抑制蛋白质的糖修饰,长期服用阿司匹林可减少AGE在体内的积蓄。氨基胍作为亲核的小分子肼类化合物,是研究最多也是目前发现的最有效的特异性非酶糖基化抑制药。它通过与葡萄糖醛上的羰酰基团结合,阻止糖基化终末产物的形成。大量实验表明,氨基胍能抑制胶原交联,减少血管脂蛋白的摄取,防止血管内皮功能异常,抑制白细胞粘附和血小板聚集,对多种心血管疾病都有明显的保护效应。此外,phenacylthiazolium作为AGE抑制剂也引起人们的广泛的关注。与氨基胍相比,phenacylthiazolium阻止糖基化终末产物形成的作用更强,因为phenacylthiazolium不仅可以抑制糖基化终末产物的形成,而且还能分解已经形成的糖基化产物[19]。 
综上所述,AGE可促进动脉粥样硬化、糖尿病血管并发症、尿毒症和血管性勃起功能障碍等多种血管疾病的发生发展。研究AGE在血管疾病中的致病作用,对进一步阐明这些疾病的发病机制有着重要的意义,并为寻找防治药物提供新的启示。

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