注射用阿莫西林钠克拉维酸钾配伍液变色和沉淀的原因分析[摘要]目的分析注射用阿莫西林钠克拉维酸钾配伍液变色和沉淀的原因，提出预防措施，确保临床用药安全有效。方法查阅相关文献，从中获取阿莫西林钠和克拉维酸钾的稳定性资料，解释变色沉淀现象。结果本品配伍液变色与阿莫西林钠和克拉维酸钾在一定条件下（水分、温度、光线、溶媒及pH值、时间）分解有关；沉淀与配伍时温度低、pH值低、浓度高有关。结论本品应密闭，在凉暗干燥处（≤20℃）保存，用0.9%氯化钠注射液（pH值6.5～7.0）溶解，立即稀释至1.2g/100ml，并在2h内（20℃以下暗处）完成整个输液过程。 关键词：阿莫西林钠克拉维酸钾 配伍液 [Abstract]Objectives： To analyze the causes of the color turning and precipitation phenomena of for-injection Amoxicillin Sodium and Clavulanate Potassium and propose corresponding measures for a safe clinic consumption of the product. Methods： Summarize the existing researches on the stability of Amoxicillin Sodium and Clavulanate Potassium for Injection from an extensive literature review. Results： It is fund that the color turning and precipitation phenomena of Amoxicillin Sodium and Clavulanate Potassium are related to the certain conditions ( e.g. moisture content, temperature, light, menstruum, PH value and time) under which the process takes place.Conclusion： In order to ensure a safely clinic consumption, the Amoxicillin Sodium and Clavulanate Potassium for injection should be maintained in a cool (≤20 ℃), dry, hermetic, and light-free condition, and be used within 2 hours once after its dilution to 1.2g/100ml within0.9% common salt injection (pH between 6.5 and 7.0). [Keywords]Amoxicillin Sodium and Clavulanate Potassium for Injection; accompanying liquid 中图分类号：R978.11 文献标识码：B 文章编号：1672-5085(2007)4-0001-02 变色原因：注射用阿莫西林钠克拉维酸钾是复方制剂。阿莫西林钠为广谱青霉素类抗生素,克拉维酸钾本身只有微弱的抗菌活性,但具有强大的广谱β-内酰胺酶抑制作用。两者合用，可保护阿莫西林免遭β-内酰胺酶水解,因而临床应用较为广泛。笔者在工作中发现本品溶解、稀释时变色和沉淀。为此查阅了有关资料分析原因，并提出相应的预防措施，现总结如下。 1 变色沉淀的特点 1.1 本品用5%葡萄糖注射液（5%GS）、10%葡萄糖注射液(10%GS)、葡萄糖氯化钠注射液(GNS)和0.9%氯化钠注射液(NS)溶解均有变色沉淀现象，但变色的深度和变色沉淀的发生几率10%GS>GNS>5%GS>NS。 1.2 本品溶解、稀释后颜色开始呈淡黄色，但随着放置时间的延长颜色逐渐加深，最后呈橙红色。 1.3 做皮试用过的颜色变深，其他几瓶颜色均正常。 1.4 夏天变色发生较多，沉淀多在冬天出现。 1.5 禾维（0.6g，深圳市海滨制药有限公司）多于强力阿莫仙（1.2g，珠海联邦制药）。 2 变色和沉淀的原因及预防措施 2.1 水分 《中国药典》2005年版二部规定本品含水分不得过4.0%。研究表明[1 2]：水分含量低的样品，外观色泽稳定，有关物质（即分解产物等）变化小，阿莫西林钠和克拉维酸钾分解慢。笔者认为不同厂家的生产工艺和内部质控标准可能不同，导致不同厂家的制剂质量有差异。比如个别西林瓶在生产过程中没有完全烤干或个别西林瓶铝盖封口不紧等，加上本品极具吸湿性，贮存一定时间后，阿莫西林钠和克拉维酸钾分解，导致溶解后产生变色。因此本品应干燥处贮存。 2.2 温度温度是影响药物稳定性的重要因素。研究表明[2]：温度对阿莫西林钠和克拉维酸钾的稳定性的影响均较大。40℃放置10d，制剂外观色泽明显变黄，有关物质增加，阿莫西林钠含量下降至原始含量的81%，克拉维酸钾含量下降至原始含量的45%；而室温放置10d，制剂外观色泽无变化，阿莫西林钠含量下降至原始含量的95%，克拉维酸钾含量下降至原始含量的80%。张靖贤等[3]分别于5℃、25℃、37℃条件下观察本品NS配伍液的外观变化以及阿莫西林钠和克拉维酸钾的含量变化。结果5℃条件下放置浓度为2.4g/100ml的配伍液有少量沉淀，阿莫西林钠和克拉维酸钾的分解速度37℃>25℃>5℃。因此本品应在阴凉处保存、溶解、稀释和输注。
2.3 光线光能激发化学反应，加速药物的降解。注射剂在保存和使用过程中都必须考虑光线的影响。安富荣等[2]将阿莫西林钠和克拉维酸钾置于光照（2500LX）条件下10d，于1，3，5，10d时取样考察其稳定性，试验结果：光照考察10d，样品出现黄色斑点，有关物质稍有增加，阿莫西林钠含量下降至原始含量的90.3%，克拉维酸钾含量下降至原始含量的36.1%。同样吴小玉等[1]的光照稳定性考察也得到相似的结果。张靖贤等[3]在25℃日光照射条件下观察本品NS配伍液的变化。结果2h后浓度为1.2g/100ml的配伍液中阿莫西林钠含量由99.58%下降到97.44%，克拉维酸钾含量由97.00%下降到63.98%。说明无论是本品还是本品NS稀释液在光照下均不稳定。因此本品应在暗处保存、溶解、稀释和输注。 2.4 溶媒及pH值溶媒及pH不适，能导致药物降解，也影响药物溶解度。研究表明[4]：本品在含葡萄糖的注射液中极不稳定，并且葡萄糖含量越高，其含量下降越快，尤以克拉维酸钾明显。克拉维酸钾在10%GS中3h时克拉维酸钾含量只相当于原来的12.31%，阿莫西林钠也只有71.75%。本品在NS中相对稳定，在3h时克拉维酸钾含量只下降10%，阿莫西林钠含量下降了6.5%，即使在配液后12h仍保留了67%的克拉维酸钾和78%的阿莫西林钠。研究又表明[5]：注射用阿莫西林钠克拉维酸钾在中性溶液中易被溶解，当溶液pH降低时，两者均由盐的形式变成酸的形式存在，其在水溶液中的溶解度就大大降低。一般不应在pH6.5以下的溶液中使用，否则有出现沉淀的危险。因此本品应选择NS（pH值6.5～7.0）为溶媒。 2.5 浓度浓度与溶液的体积相关，溶媒的体积对输液稳定性有一定影响。 张靖贤等[3]在不同温度下比较了本品与NS配伍不同浓度溶液的稳定性，结果37℃条件下放置浓度为2.4g/100ml的配伍液变色较快，3h阿莫西林钠相对含量为97.63%，克拉维酸钾相对含量为45.52%；25℃条件下放置浓度为1.2g/100ml的配伍液变色较慢，3h阿莫西林钠相对含量为98.98%，克拉维酸钾相对含量为49.56%。说明本品溶解稀释浓度越高分解越快。因此浓度应选择1.2g/100ml。 2.6 时间时间（药物保存的时间、药物溶解稀释的时间、药物输注的时间）与药物的稳定性有密切关系，必须选择一个合理的时间段。祝璇等[4]按照临床实际配制粉针输液方法，取本品1.2g加入NS10ml，振摇使溶解，考察放置时间对阿莫西林钠、克拉维酸钾含量的影响，结果克拉维酸钾含量在0.5h已下降了15%左右，阿莫西林钠含量也下降了10%。用NS稀释配制成静脉滴注的溶液时，克拉维酸钾含量下降10%约2.5h，而阿莫西林钠含量下降稍缓，3h时平均下降8%左右。因此本品在用NS溶解后，应立即稀释。从药液配制到完成滴注，全过程最好不超过2h。 3 讨论 3.1 水分、温度、光线对稳定性的影响阿莫西林钠和克拉维酸钾在分子结构上均为含有β-内酰胺结构的化合物,对光、热、湿均不稳定, 其中克拉维酸钾极易引湿,遇水极易分解。因此应选择质量稳定的厂家的产品;药库、门诊药房和病区药房均应建立阴凉库(20℃以下),取消各科备用基数,本品应密闭，在凉暗干燥处（≤20℃）保存; 在溶解、稀释和输注过程中也尽可能在阴凉处并避光。 3.2 溶媒及pH值对稳定性的影响本品在含有葡萄糖、葡聚糖或酸性碳酸盐的溶液中不稳定,在pH6.5以下的溶液中可能出现沉淀。实验证明使用NS（pH值6.5～7.0）为溶媒较为稳定。建议生产NS厂家在标签中注明该批产品的pH值范围,便于选择使用。最好是生产本品厂家生产配套的NS（pH值6.5～7.0）,规格100ml。 3.3 浓度和时间对稳定性的影响本品NS配伍液浓度越高分解越快。因此在用NS（pH值6.5～7.0）溶解后,应立即稀释至1.2g/100ml，30min内完成静脉滴注,整个输液过程最好控制在2h内（20℃以下暗处）。为了保证用药安全有效,减轻病人负担,建议生产本品厂家生产配套的皮试药品。 参考文献 [1] 吴小玉，常学军，李嘉宇，等.阿莫西林克拉维酸钾（7：1）干混悬剂工艺及稳定性研究[J].中国药师，2006，9（5）：394. [2] 安富荣，熊全美，陈庆华，等.克拉维酸钾阿莫西林混悬剂稳定性影响因素的考察[J].中国药学杂志，2003，35（2）：105. [3] 张靖贤，林自中，黄鲜娇.注射用阿莫西林克拉维酸钾与氯化钠注射液配伍稳定性考察[J].中国药房，2003，14（12）：750. [4] 祝璇，黄喆裕.注射用阿莫西林钠克拉维酸钾配液稳定性研究[J].中国药业，2006，15（2）：43. [5] 方忠宏，宋新余，周湘兰.药液酸碱度对阿莫西林-克拉维酸与其他药物配伍产生沉淀的影响[J].中国新药与临床杂志，2002，21（6）：374.
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