抗动脉粥样硬化药物

抗动脉粥样硬化药物

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)主要表现为受累动脉内膜脂质沉积，单核细胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块，引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成，从而导致冠心病、脑血管病和周围血管病。

血脂是血浆中所含脂类的总称，包括游离胆固醇(free cholesterol，FC)、胆固醇酯(cholesterolester，CE)、甘油三酯(trigkyceride，TG)和磷酯(phosphdipid，PL)等，它们在血浆中分别与载脂蛋白结合形成血浆脂蛋白，易于转运和代谢。

脂蛋白为大分子球形颗粒。它以非极性的CE和TG为核心，表面由两性脂质磷脂、FC及载脂蛋白组成的单分子层外壳覆盖。脂蛋白通常分为六种：乳糜微粒(chylomicron，CM)、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)、中密度脂蛋白(intermediace density lipoprotein，IDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)及脂蛋白(a)。大量实验和临床试验证明血清总胆固醇(total chelesterol，TC)和LDL-胆固醇(LDL-C)水平增高可致AS。近年来证明TG的水平与HDL-C水平呈负相关，高TG血症可致AS。

高脂血症(hyperlipidemia)或高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)主要是指血浆中CM、VLDL和LDL含量高于正常值。

1970年世界卫生组织将高脂血症分为六型。Ⅰ型：原发性高乳糜微粒血症；Ⅱa型：家族性高脂蛋白血症，包括杂合子家族性高脂蛋白血症和纯合子家族性高脂蛋白血症；Ⅱb型：家族性复合型高脂蛋白血症；Ⅲ型：家族性异常β-脂蛋白血症；Ⅳ型：家族性高甘油三脂血症；Ⅴ型：混合性高甘油三酯血症。通常Ⅱ~Ⅳ型均能引起动脉粥样硬化。

具有抗AS作用的药物统称为抗动脉粥样硬化药(antiatherosclerotic drugs)。目前常用的主要是调血脂药(lipid regulators)。Lipid regulators通过调整血浆脂质或脂蛋白的紊乱，治疗高脂血症及产生抗AS作用。Lipid regulators按作用机制不同可分为：①HMG-CoA还原酶抑制剂；②影响胆固醇吸收和转化的药物；③影响脂蛋白合成、转运及分解的药物。

目录

HMG-CoA还原酶抑制剂       洛伐他汀 Lovastatin       影响胆固醇吸收和转化的药物         考来烯胺 Colestyramine       苯氧酸的衍化物       

吉非贝齐 Gemfibrozil        烟酸 nicotinic acid         普罗布考 Probucol         维生素E Vitamine E       多烯脂肪酸(polyunsaturated fatty acid, PUFA)

HMG-CoA还原酶抑制剂

3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶还原酶是合成胆固醇的限速酶，抑制其活性可阻抑肝细胞合成胆固醇，使胆固醇含量减少。HMG-CoA抑制剂亦称他汀类(statins)药物，1976年被Endo等从霉菌的培养液中获得，是目前治疗高胆固醇血症(Hypercholesterolemia)的新型药物。其中美伐他汀(mevastatin)和洛伐他汀(lovastatin)是从真菌培养物中分离而来的。普伐他汀(pravastatin)和辛伐他汀(simvastatin)为人工半合成品。氟伐他汀(fluvastatin)和阿伐他汀(atorvastatin)是新近人工合成品。除mevastatin外此类药物均广泛应用于临床。本类药物是非常有效的降低血浆胆固醇的药物，它们的化学结构如下。

洛伐他汀 Lovastatin

Lovastatin是从红曲霉菌培养液中提取的霉菌代谢产物。口服后被水解，内酯环打开，变成有活性的羟基酸，是第一个应用于临床的有效的HMG-CoA还原酶抑制剂。

【药理作用与机制】

1．调血脂作用 本药对肝脏有高度的选择性。口服后能剂量依赖性地降低血浆TC 和LDL-C水平。大剂量时可降低血浆TG水平和略升高 HDL-C水平, 但作用不如苯氧酸类。久用可促使动AS斑块消退，减轻冠脉狭窄的程度。

Lovastatin调血脂的作用机制是：由于其化学结构中开环羟基酸部分与HMG-CoA的化学结构十分类似，因此，可于胆固醇合成的早期阶段，竞争性地抑制HMG-CoA还原酶。这样，一方面由于胆固醇合成减少，阻碍了VLDL的合成和释放；另一方面，通过肝细胞自身调节机制，LDL受体的合成代偿性地增加，肝细胞膜上的LDL受体不仅数目增加、其活性及与LDL 的亲和力也增加，使血浆中更多的LDL经LDL受体途径代谢，最终将胆固醇转变为胆汁酸排出体外，进一步降低了血浆LDL-C 、VLDL-C和 TC 的水平。

2．对血管平滑肌的作用  Lovastatin能抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移和减少胶原纤维的合成，目前为该类中作用最强的药物。其机理尚未阐明，可能与其增强某些抑制性蛋白的表达、调节血管平滑肌细胞内Ca2+含量等有关。

【体内过程】  口服后，30%被吸收并代谢为有活性的开环羟基酸，2~4 h作用达高峰。血浆蛋白结合率95%，主要分布于肝脏，其次为肾、脾、睾丸、肾上腺等。83%经胆汁排泄。t 1/2约3 h。

【临床应用】   主要用于治疗原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症和以胆固醇增高为主的混合型高脂血症。也可用于治疗Ⅱb型、Ⅲ型、混合型和继发性高脂蛋白血症。必要时可与胆汁酸螯合剂合用以增强其降低胆固醇的效应。对较严重的高甘油三酯血症和乳糜微粒症疗效差。对纯合子家族性高脂血症无效。

【不良反应】  一般剂量无严重不良反应。少数病人有胃肠道反应、头痛或皮疹。约2%的患者有血清转氨酶升高，在治疗后3~12个月增高显著，停药后可恢复正常，故应长期监测肝功能，如转氨酶值高于正常值3倍应停药。极少数病人可发生肌痛并伴有肌酸磷酸激酶暂时升高，多见于合用免疫抑制剂环孢素(ciclosporin)或降脂药烟酸(nicotinic acid)、吉非贝齐(gemfibrozil)的患者，其中有些人可发生横纹肌溶解并发肾衰竭，出现这种情况应立即停药。活动性肝炎，肝功能不全者禁用。因使动物致畸，故孕妇和育龄妇女禁用。

其他同类药

普伐他汀(pravastatin)本身具有开环结构，因此，原形药即具有活性，而且起效快，长期治疗药效稳定。树脂类药物的吸附反应可降低本药的生物利用度，故联合应用时，应间隔一定时间。本药原型及代谢物均可经肾及胆汁排泄，肝或肾功能不全者，可代偿性地调动其它潜在的排泄能力，故不需减量。与华法林(warfarin)合用，不影响后者的抗凝作用。

辛伐他汀(simvastatin)为lovastatin的衍生物，本身无活性，口服吸收后转化为β-羟基酸才具活性。其降低TC和LDL-C 的作用比lovastatin强。

氟伐他汀(fluvastatin)结构特点与前述药物不同，为具有氟苯吲哚的甲羟戊二酸内酯衍生物，其吲哚环模拟HMG-CoA还原酶的底物，竞争性抑制该酶的活性，使胆固醇的前体甲羟戊酸生成减少；而其甲羟戊酸内酯链则模拟酶促反应产物甲羟戊酸，干扰后者合成胆固醇。不良反应与pravastatin类似。但与环孢素(ciclosporin)、digoxin、warfarin、抗高血压药、H2受体阻断药及非甾体类抗炎药合用比其它他汀类药安全。

阿伐他汀(atorvastatin)为新合成的最有效的他汀类药。与大多数他汀类药不同，该药对纯合子家族性高脂蛋白血症仍然有效。不良反应轻，最常见的是胃肠道反应，该反应与剂量无关。

影响胆固醇吸收和转化的药物

胆固醇在体内的代谢主要是在肝脏内转化为胆汁酸，其中约95%可被重吸收而形成肝肠循环。胆固醇生成胆汁酸的过程需α-羟化酶催化，胆汁酸能反馈性抑制此酶活性从而减少胆汁酸的合成。本类药物作为阴离子交换树脂，口服后不被消化道吸收，在肠道内与氯离子和胆汁酸进行离子交换，形成胆汁酸螯合物，从而阻断胆汁酸的重吸收，间接降低血浆和肝脏中胆固醇的含量，常用药物有考来烯胺(colestyramine)和考来替泊(colesipol)。

考来烯胺 Colestyramine

Colestyramine(消胆胺、降脂树脂1号)为碱性阴离子交换树脂，不溶于水。

【药理作用与机制】  Colestyramine口服后，在肠道内不被吸收，以三甲苯甲铵基发挥离子交换作用。与胆汁酸结合后，阻断胆汁酸的肝肠循环，并增加其在肠道的排泄。因此，可解除胆汁酸对肝细胞微粒体α-羟化酶的抑制，加速胆固醇转化为胆汁酸。同时，因肠道吸收外源性胆固醇必须要有胆汁酸，故其与胆汁酸络合后，必然影响外源性胆固醇的吸收。以上作用均可使血浆和肝脏中胆固醇水平降低，并可导致肝脏产生两种代偿性代谢变化：一是肝细胞表面LDL受体增加，促进血浆LDL向肝内转移代谢，使血浆总胆固醇和LDL-C 浓度下降；二是HMG-CoA还原酶活性增加，使肝脏胆固醇合成增多。虽然这两种变化所产生的作用相反，但由于前者作用较强，故总的效果还是使血浆总胆固醇、LDL-C 水平降低。其作用大小与剂量相关。口服colestyramine后4~7 d起效，2周产生最大效应。若与他汀类药合用可使本类药物的疗效增强。Colestyramine与普罗布考(probucol)合用，具有降脂协同作用，且不良反应减少。

【临床应用】  Colestyramine是目前最安全的降胆固醇药物。主要治疗Ⅱa型高脂蛋白血症，选择用于家族性高胆固醇血症或多因素的高胆固醇血症，降低冠脉动脉粥样硬化和心肌梗死的危险性，长期用药可使心肌梗死的死亡率降低24%，非致命性心肌梗死下降19%。常用剂量为12~16 g/d，可与烟酸(nicotinic acid)或HMG-CoA还原酶抑制剂合用，本药对纯合子家族性高脂血症无效。

【不良反应】 不良反应较多，常见有恶心、腹部不适、便秘及碱性磷酸酶和氨基转移酶活性暂时增高。还可干扰脂溶性维生素、叶酸(folic acid)及铁、镁、锌的吸收。大剂量可发生脂肪痢、骨质疏松和增加出血的倾向。久用可引起高氯性酸血症。

【药物相互作用】  树脂可影响多种药物，尤其是弱酸性药物的吸收，包括folic acid、青霉素G (penicillin G)、氢化可的松(hydrocortisone)、铁剂、acetaminophen、噻嗪类等、propranolol，保泰松，万古霉素、苯巴比妥、dicoumarin类及各种digitalis制剂等。如需合用，应在服用树脂前1小时或后4小时服用上述药物。

同类药物：考来替泊(colesipol)，又称降胆宁、降脂树脂Ⅱ号。作用同colestyramine。

苯氧酸的衍化物

第一个苯氧酸类(fibric acid)药物氯贝特(clofibrate，又称氯贝丁酯)于1967年在美国获准应用，它与吉非贝齐(gemfibrozil，又称lopid)共同成为该类药的第一代产品，clofibrate原为较常用的抗高脂血症药，后因临床证实该药无预防动脉粥样硬化作用，不良反应多而且重，使其应用受限。Gemfibrozil为clofibrate的同类药物，但作用机制和药效学并不完全相同。第二代有非诺贝特(fenofibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)及苯扎贝特(benafibrate)等,具有作用强、毒性低的特点。Benapilbrate和fenopibrate还有降低脂蛋白（a）的作用。

吉非贝齐 Gemfibrozil

【药理作用与机制】  Gemfibrozil口服后能明显降低血浆VLDL和TG浓度；中等强度降低血浆TC和LDL-胆固醇浓度；升高HDL水平。可使杂合子家族性高胆固醇患者LDL下降10%，而家族性混合性的高脂血症LDL-C 水平则无变化或是增加。糖尿病患者合并高脂蛋白血症时，该药能使血浆TG 降低40%，而clofibrate只能降低5%。对肾病综合征和尿毒症病人也能有效降低血浆VLDL和TG 水平。

本类药物调血脂作用机制尚未完全阐明。目前认为其共同的机制为：①抑制脂肪酸合成的限速酶，即乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪组织释放脂肪酸，使肝脏合成甘油三酯的原料缺乏，进而导致肝脏合成VLDL减少；②增加脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase, LPL)活性，加速CM和VLDL的分解代谢，使TG 水平降低；③减弱由胆固醇酯转移蛋白介导的脂质交换，产生颗粒大小正常的VLDL和LDL，并使HDL增高；④促进肠道胆固醇的排泄。

最近发现本类药物是过氧化物酶增殖激活受体α(peroxisome  proliferator activated receptor-alpha, PPAR-α)的激动剂。PPAR-α是细胞内、外脂代谢的主要调节者，激活后通过抑制Apo C Ⅲ转录，增加脂蛋白脂肪酶(LPL)及载脂蛋白Apo AI的生成，使血浆TG水平显著降低，HDL-C 水平增高。此外，实验研究表明，benafibrate也有抑制肝脏HMG-CoA还原酶的作用，抑制胆固醇的合成，并经反馈调节机制使LDL受体数目增加，促进血浆LDL经受体途径代谢，使血浆总TC和LDL水平降低。

【体内过程】  口服gemfibrozil吸收迅速而完全，1~2 h达血药浓度高峰，血浆蛋白结合率为92%~96%，70%原型经肾排泄，t1/2为1.5~2 h，肾功能减退者t1/2延长。

【临床应用】   Gemfibrozil对VLDL和血浆TG 含量增高的患者特别有效，如Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高脂血症。也可作为nicotinic acid代用品用于家族性复合型高脂血症、家族性或继发性高甘油三酯血症，尤其适用于经6个月饮食治疗疗效不佳者。但对家族性高乳糜微粒症、LDL升高的患者无效。

【不良反应】   最常见的不良反应是胃肠道症状，如恶心、腹痛、腹泻。少数患者可出现过敏反应。偶见肝功能异常及尿氮增高，用药早期应监测肝功能。严重肝、肾功能不良者、孕妇、哺乳期妇女及胆石症患者禁用，小儿慎用。

【药物相互作用】  本药与口服抗凝血药合用，应适当减少抗凝血药的剂量。因有轻度升高血糖的作用，故对糖尿病患者应适当调整胰岛素或口服降糖药的剂量。与lovastatin合用时约5%的患者可发生肌痛并伴有血浆肌酸磷酸激酶浓度的暂时升高。

其他同类药  Benafibrate是治疗Ⅳ型和以TG升高为主的高脂血症的首选药，也可用于糖尿病伴有血脂增高者。Ciprofibrate特别适应于有甘油三酯升高和HDL-胆固醇低下的患者。Clofibrate用于Ⅲ型高脂血症有特效。Fenofibrate治疗Ⅳ型的效果比Ⅱ型好。

新一代的苯氧酸类不良反应轻微。最常见的为短暂的胃肠道反应，血清转氨酶轻度升高。Fenofibrate和benafibrate还可使少数病人尿素氮略有增高，因此长期用药应定期检查肝、肾功能。本类药物可使部分病人出现肌肉型肌酸激酶升高，多不伴有肌痛、肌无力的症状。Clofibrate还可致皮疹、脱发、无力、乳房触痛、阳萎和性欲降低。动物实验证实，大剂量时可引起良性和恶性肝脏肿瘤。

烟酸 nicotinic acid

Nicotinic acid为水溶性维生素，是于1955年第一个广泛用于降低胆固醇水平的药物。大剂量的nicotinic acid对多种类型高脂蛋白血症均有效。现多应用nicotinic acid的衍生物，如阿昔莫司(acipimox)、烟酸肌醇酯(inositol)等。

【药理作用与机制】  大剂量nicotinic acid通过减少VLDL的产生而降低LDL、TG水平，作用强度与VLDL的原水平有关。LDL-C 下降较慢，需5~7天显效，3~5周达最大效应，下降幅度与用药剂量有关。如与colestyramine等树脂合用作用更强。近来研究表明，nicotinic acid与树脂和HMG-CoA还原酶抑制剂合用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症，LDL-胆固醇可下降69%。nicotinic acid还可轻、中度升高HDL-C 水平，还能使血清脂蛋白a降低约25%，因此有抗动脉粥样硬化及冠心病的作用。

Nicotinic acid调血脂的作用机制尚未完全阐明，可能是多途径共同作用的结果。本药通过降低脂肪组织内cAMP水平，使TG 脂肪酶活性降低，减少脂肪的动员，致使血浆游离脂肪酸(FFA)减少，从而影响TG 和VLDL的合成，血浆TG 和VLDL明显降低，LDL也随之下降。血浆FFA含量降低可抑制胆固醇酯转移蛋白的活性，使HDL中的胆固醇酯转向LDL的作用减弱，使HDL-C 水平增高。此外，nicotinic acid可增强LPL活性，加快VLDL的分解，从而使TG 降低。Nicotinic acid还可通过抑制HMG-CoA还原酶，使血浆总胆固醇也降低。

【体内过程】  Nicotinic acid口服吸收迅速而完全。约1h达血药峰浓度，血浆蛋白结合率小于20%，迅速分布于肝、肾及脂肪组织，大部分以原形从肾脏排泄，t1/2为45min。

【临床应用】  Nicotinic acid为广谱调血脂药，可用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂蛋白血症，为Ⅴ型高脂蛋白血症的首选药。3 g/d能预防胰腺炎和黄瘤。与胆汁酸螯合剂或苯氧酸类合用可提高疗效。因其副作用较多，故主要适用于饮食控制无效又有危险的高脂蛋白血症患者。

【不良反应】   始用nicotinic acid常有面红和皮肤瘙痒，几周后反应减轻，这可能是前列腺素(prostaglandin)引起的皮肤血管扩张所致，预先服用aspirin使此类反应明显减轻。此外，胃肠道刺激症状也常见，出现恶心、呕吐，甚至溃疡。大剂量nicotinic acid有肝毒性，表现为黄疸和转氨酶升高等。血清转氨酶高于正常值3倍时应调整剂量或停药。Nicotinic acid亦可引起高血糖，降低糖耐量。尚可增加血尿酸，易诱发痛风等。禁用于有痛风、溃疡病、活动性肝病、Ⅱ型糖尿病的患者和孕妇。

【药物相互作用】  本药与HMG-CoA还原酶制剂合用具有潜在的横纹肌溶解的危险，应慎用。

普罗布考 Probucol

Probucol为合成的亲脂性抗氧化剂。能降低血浆TC水平但对TG无影响。单用可降低LDL-C和HDL-C，连用2~3月可达最大效应。此药还能阻止AS病变的发展。

Probucol调血脂和抗AS的机制尚未完全阐明，但已证明LDL水平的下降与LDL血浆清除有关。

Probucol口服吸收不完全(小于10%)，餐后服用吸收增加。一次服常用剂量，24小时方达血药浓度高峰。在血浆中95%以上分布于LDL、VLDL和HDL等脂蛋白，脂肪组织中浓度为血浓度的100倍。主要经胆汁、粪便排泄。t1/2为47天。

主要用于治疗高胆固醇血症。可用于杂合子、纯合子家族性高胆固醇血症和其他严重进行性动脉粥样硬化的高胆固醇血症病人。

不良反应较少，胃肠道症状发生率约1%~10%。还可有肝功能异常、高血糖、高尿酸、血小板减少等改变。可发生心电图异常，故心律失常患者禁用。

维生素E Vitamine E

Vitamine E具有多方面的生理和药理作用，是典型的生物抗氧化剂。Vitamine E能抑制磷酯酶A2和脂氧酶的活性，减少氧自由基的生成，进而清除自由基；另外，还能防止脂质过氧化，减少其产物丙二醛(MDA)及MDA-LDL的生成。这样，通过其抗氧化作用，阻止Ox-LDL的形成，减少由Ox-LDL引起的AS的发生，保护了膜结构，从而减轻了对动脉内皮的损伤。此外，vitamine E还有抗血小板聚集的作用。大剂量能促进毛细血管和小血管再生。

Vitamine E可做为AS的辅助治疗用药，一般无不良反应。大剂量应用时可有胃肠功能的紊乱，皮肤皲裂和肌无力等。剂量过大可能影响生殖功能、导致出血倾向和改变内分泌及代谢等，应予注意。

多烯脂肪酸(polyunsaturated fatty acid, PUFA)

PUFA又称多不饱和脂肪酸。根据不饱和双键开始出现的位置，可将其分为N-6和N-3两大类。前者包括亚油酸和γ-亚麻酸，主要存在于玉米油、葵花子油和亚麻油等植物油中，降血脂作用弱；后者除α-亚麻油酸外，还有长链PUFA，二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等，在海洋藻类及海鱼、贝类脂肪中含量丰富，多烯康胶丸等鱼油制剂属于此类药。N-3类PUFA调血脂作用比N-6类显著，可使VLDL、TG 明显降低，总TC和LDL也降低，HDL增高。降低总TC的作用与其和胆固醇结合成酯使胆固醇易于转运、代谢和排泄有关。N-3类还可使胆固醇重新分配，尤其是二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)还有抑制血小板聚集、降低全血粘度、抑制内皮生长因子，增强内皮舒张因子(EDRF)的功能等作用。长期应用能预防动脉粥样硬化形成，并使斑块消退。