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糖尿病视网膜病变(diabeticre tinopathy, DR)是糖尿病特征性眼部并发症，所有的眼底变化皆系糖尿病性视网膜微血管病变的结果，也是四大致盲性眼病之一，其发病率和致盲率呈逐年上升。 目前，DR 尚无有效的治疗方法，早期诊断并积极治疗以延缓其进展至关重要，可以使绝大多数患者保存一定的视力。 美国流行病学调查显示，糖尿病病程小于10 年，DR 发生率为7%；病程10～14年，发生率26%；病程大于15年发生率63%。预计到2030年美国将有2500万，全世界有3 亿患者。我国糖尿病中DR 发生率约为49%～58%。 目前，大多数糖尿病患者对DR 认识不清，加之病情在早期发展缓慢，症状隐匿，自我感觉良好，因此很难自觉就诊。而DR 往往就在视力尚佳的时候悄然而至，此时若进行干预治疗，是稳定病情的最佳时期。因此，糖尿病患者自确诊之日起，就应去专业眼科医师处定期随诊。一旦发现早期病变，及早治疗，避免病变发展至晚期失明，造成无法弥补的损失。 鉴于DR的发病与多种因素有关，只有弄清DR 的发病机制，才能做到早期发现和预防。 一、发病机制 （一）视网膜毛细血管的结构 视网膜毛细血管由内皮细胞、基底膜、周细胞三部分组成，其中周细胞对内皮细胞起支持作用，还具有舒缩功能，可调节视网膜毛细血管局部的血流量和血管通透性，通过接触内皮细胞，对内皮细胞的增殖起抑制作用。而内皮细胞之间的紧密连接构成了血-视网膜内屏障（breakdown of blood-retinal barrier，BRB）。BRB 是一种自稳态系统，控制着的视网膜内的液态环境。周细胞和内皮细胞的功能完整对维持视网膜毛细血管的稳定性具有十分重要的作用。紧密连接蛋白和黏附连接蛋白共同组成内皮细胞间连接复合体，是构成BRB 的分子基础，对维持视网膜内皮细胞屏障功能起关键作用。 （二）分期 临床上通过直接检眼镜可将DR 分为六期。 第一期:静脉端毛细血管扩张，形成微血管瘤，动静脉屈曲形成动静脉交叉，可以有出血。该期对视力没有影响。 第二期:微血管瘤更加明显，出现结节、出血并有硬性渗出，中央视觉受损。 第三期:出现棉絮状软性渗出，有出血和水肿。以上三期称为背景性DR (非增殖性DR)。第四期:有生长无规律的新生毛细血管，可向玻璃体内延伸，玻璃体内出血。 第五期:玻璃体机化物增生，甚至血管破裂后，结缔组织机化致视网膜玻璃体出血而失明。 第六期:增生的新生血管破裂，大量出血以及增生膜牵拉导致视网膜脱离，造成失明。晚期还可见到活动增殖期的残存斑痕组织。后三期称增殖性DR。 （三）病理改变 DR 的基本病理改变是微血管病变，包括:① 周细胞选择性的丢失；② 基底膜增厚；③ 微血管瘤的形成；④ 内皮细胞增生；⑤ 新生血管形成。其中周细胞选择性的丢失是最早的病理改变。 （四）血糖与DR 的关系 目前公认：糖代谢机制紊乱是DR 发生的重要原因，是糖尿病代谢紊乱和内分泌系统与血液系统损害在视网膜上的反映。长期高血糖引起机体蛋白质非酶糖化所形成的糖基化终产物大量堆积是导致视网膜毛细血管周细胞衰亡、DR 发生的主要原因。糖基化终产物堆积于内皮细胞及基底膜，从而活化白细胞，后者在视网膜毛细血管的异常粘附和浸润，可阻塞视网膜毛细血管。另外，活化的白细胞释放自由基及蛋白酶损伤周细胞和内皮细胞，又影响血管通透性和自我调节功能。毛细血管基底膜或基底膜蛋白的非酶糖化除了能引起本身结构和功能改变外，还能抑制周细胞的增殖并促进视网膜内皮细胞的增生。此外，糖基化终产物还可以通过诱导细胞因子的产生以及活化蛋白激酶-C 参与DR 的发生。高血糖可提高组织内甘油二脂的含量，继而激活了蛋白激酶-C的活性。蛋白激酶-C可促进多种细胞因子的表达（主要是血管内皮生长因子），促进新生血管的形成，并可使诱导型NO 生成增加，损伤内皮细胞和周细胞；蛋白激酶-C还可抑制钠-钾-ATP酶的活性。另一方面在高血糖状态下，进入磷酸戊糖途径的葡萄糖增加，蛋白激酶-C 活性增加，血管舒张性前列腺素产物增多，这可能是引起视网膜血流量和血管通透性增加和视网膜病变发生的一种机制。 长期高血糖导致蛋白质非酶糖基化，造成的结果是微血管壁的损害，基底膜增厚，通透性增加，甚至引起血管阻塞，最终导致DR 的发生。因此，DR 的发生与糖尿病病程、空腹血糖的高低有很大关系，即病程越长、空腹血糖控制不佳，则发生DR 的可能性就越大。已经有多项国际大规模研究证实，良好的血糖控制可以降低DR 的发生率。 值得注意的是，血糖水平只是反映血糖控制质量的一个瞬时指标，而糖化血红蛋白水平是反映长期血糖控制质量的平均指标。糖化血红蛋白可反映患者检测前2～3 月的血糖情况而不受短期血糖波动的影响。相关统计学分析表明糖化血红蛋白水平是预示DR 发生、进展或发生增殖性糖尿病视网膜病变的重要指标，糖化血红蛋白长期偏高，也表明今后发生DR、DR 进展或发生增殖性糖尿病视网膜病变的概率越大。糖化血红蛋白含量与红细胞聚集速度呈正相关，糖化血红蛋白含量越高，红细胞聚集速度就越快，大量红细胞快速聚集，易使微小动脉形成血栓；同时，红细胞内血红蛋白的糖化，使其对氧的亲和力增大，血栓形成及氧解离速率降低，使组织缺氧，诱发一系列血管生长因子增生，打破血管生成因子，抑制因子间的动态平衡，这是DR 发生和进展的基础。 经典理论认为：视网膜暴露于高浓度的血浆葡萄糖中，周细胞内过量葡萄糖在醛糖还原酶的作用下还原成山梨醇，进入葡萄糖代谢的山梨醇通路。细胞内山梨醇代谢缓慢，蓄积在细胞内造成渗透压升高、细胞肿胀、细胞膜破坏。蓄积形成渗透梯度及D-葡萄糖竞争性与肌醇载体结合，细胞内肌醇池耗竭，而肌醇有调节钠-钾-ATP酶活性的作用。 因此，肌醇的耗竭，造成周细胞的钠-钾-ATP酶活性降低，DNA活性下降,导致周细胞死亡。同时血管内皮细胞受损，出现无结构毛细血管，最后闭塞。此外，醛糖还原酶的激活可引起内皮源性一氧化氮(NO)合成减少，使内皮依赖性血管舒张功能受损。 早期时的糖尿病患者视网膜血管扩张是对全身与局部刺激的自我调节，随着病情的发展，糖尿病患者血液中一些成分含量的增高或减低，加重视网膜缺血缺氧，毛细血管收缩丧失，渗透性增大，使视网膜发生渗出。继续发展会造成毛细血管闭塞，形成视网膜无灌溉区、新生血管形成、视网膜及玻璃体出血机化，最终形成视网膜脱离。广泛的内皮细胞和周细胞丧失，出现无细胞结构的毛细血管，进一步加重血管周围的视网膜缺血，而缺血本身就可能作为刺激新生血管增殖的因子，最终形成DR。其典型表现包括：毛细血管周细胞选择性的丢失，微血管瘤形成，毛细血管基底膜增厚，进而导致血-视网膜屏障破坏，毛细血管闭塞及非灌注区新生血管形成、纤维增殖。毛细血管闭塞是DR 早期微循环改变的显著特征，是视网膜新生血管形成的先兆。眼底检查可发现视网膜后极部散在微血管瘤和小点状或小片状出血，视网膜静脉充盈扩张、轻度迂曲，并可通过眼底血管荧光造影证实。随着病情的继续发展，除了微血管瘤和点片状出血外，同时出现白色或黄白色渗出，病变往往波及黄斑区而影响视力。进一步发展，视网膜和视乳头上出现广泛的新生血管，并有结缔组织增殖，视网膜反复出血，棉絮状渗出增多，严重损害视力。晚期或严重病例，可反复发生大量的玻璃体出血，出血如不能完全吸收可产生机化条索，与视网膜粘连，引起增殖性玻璃体视网膜病变，增殖条索牵拉视网膜引起视网膜脱离，最后导致失明。 高血糖记忆和糖尿病视网膜病变有关。高血糖记忆是指在后续正常血糖内环境过程中，引发的微血管持续、进行性改变。就是说虽然血糖已经被控制为正常，但糖尿病视网膜病变依然在发展。研究表明，在血糖持续升高达2.5 年的狗，其眼睛的组织病理学仍正常，但在后续2.5 年的正常血糖阶段，则发展成严重的视网膜病变。提示单一良好的血糖控制不能阻断后期视网膜微血管病变的进程。糖尿病干预和并发症研究的流行病学显示高血糖记忆在糖尿病患者中同样可发生。这些研究表明，在糖尿病发病之初进行血糖控制以达到最佳水平是至关重要的。有文献报道，高血糖可引发线粒体过氧化，这一点可以解释在后期正常血糖阶段并发症进展的原因。 经典的DR 发病机制不能解释为什么糖尿病患者在临床出现可辨的血管改变以前，就已出现许多功能性改变，如视网膜电生理改变，视觉对比敏感度，暗适应异常等。正常的视觉依赖于正常的视网膜神经，所以糖尿病患者失明的最终原因可解释为神经的变性。近年来的临床和基础研究发现糖尿病患者和动物模型在DR 特征性微血管发生改变以前已经出现了神经元的改变。视网膜具有清晰的神经元细胞分层，主要有5 种具有完整的形态特征的神经元。除了光感受器、双极细胞和神经节细胞这条直通线之外，还有水平细胞和无长突细胞构成的横向连接。从定义上说，视网膜神经元接受信息，并分析信息，然后将这些信息通过一条清晰的通路——视神经传入高级中枢做进一步处理。因此，作为导致视功能损害的DR，无疑破坏了这些神经元的功能。另外，糖尿病本身可增加视网膜、视经细胞凋亡、细胞功能改变及氨基酸代谢异常，引起谷氨酸浓度升高，造成视网膜、视经细胞继发性损伤，加重视网膜、视经细胞缺血与缺氧，故慢性视经变性也是视力丧失的主要原因。 （五）细胞因子与DR 的关系 DR 发生发展过程中，与细胞因子的作用关系密切。细胞因子是对细胞分化、生长、增殖及功能等具有调节作用的蛋白多肽。糖尿病患者由于血管及血液因素导致毛细血管闭塞，从而引起毛细血管扩张微动脉瘤形成，最终发展为视网膜缺血缺氧。缺氧引起视网膜释放大量生长因子，致使新生血管形成发生增殖性糖尿病视网膜病变。 1、血管内皮生长因子(VEGF) 它是目前所知最强的内皮细胞选择性促有丝分裂因子和血管生成因子，能特异性的刺激血管内皮细胞增殖，参与新生血管的形成过程，被认为是与增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）新生血管形成联系最紧密的一个因子。在PDR 患者玻璃体中VEGF 明显升高。在糖尿病早期VEGF 能选择性的作用于血管内皮细胞，导致血管内皮细胞之间缝隙连接和紧密连接异常，血管通透性升高，刺激内皮细胞增殖，最终形成新生血管。 2、内皮素（ET） 是血管内皮细胞（VEC）分泌的迄今所知体内最强的缩血管物质。有研究表明VEC 损伤是增加ET 释放的一个重要机制。糖尿病患者血浆ET 水平增高，与VEC 数存在非常显著的正相关。表明糖尿病患者血浆ET 水平增高和VEC 损伤有密切关系。VEC 损伤越重，其循环中ET 水平增高越明显。 3、一氧化氮（NO） 动物实验表明，NO 生成量与NO 合成酶（NOS）活性的改变是导致糖尿病慢性并发症的原因之一。NO 含量增高多表现在糖尿病早期，而NO 下降则多表现在糖尿病晚期，表现为NO 从病程初期升高到代偿正常再到下降的趋势。氨基胍具有抑制NO 生成的作用，从而可以抑制实验性DR 的发生。除上述因子外，在缺氧的情况下视网膜还可释放：成纤维细胞生长因子，胰岛素样生长因子，转化生长因子-β及肿瘤坏死因子等，它们均参与DR 的发生。 （六）血小板与DR 的关系 长期高血糖本身即可导致血液呈高黏、高聚、高凝状态。糖尿病患者的血小板更易于栓塞是因为糖尿病时纤溶酶原抑制剂的水平相对较高。观察表明糖尿病患者口服乙酰水杨酸后其发病率明显降低。有人证明，在狗中用阿司匹林治疗可以降低5 年后非细胞成分的毛细血管生成和视网膜大量出血的发生率。以上研究表明阿司匹林和其他非甾体类抗炎药成为当前研究治疗糖尿病微血管并发症的新领域。另一实验表明，糖尿病患者红细胞膜钠-钾-ATP 酶活性下降、红细胞膜磷脂成分的改变（膜脂质过氧化，膜磷脂成分改变）均影响红细胞变形能力，导致红细胞结构破坏，而对DR 发生发展起作用. （七）自由基与DR 的关系 DR 与自由基作用的关系密切。葡萄糖及其它糖类与大分子物质发生蛋白非酶糖化的过程中，形成脱氧葡萄糖酮醛时，其中间产物和葡萄糖都经历了自身氧化过程，此间伴随着氧自由基和H2O2的生成。曾有报道称，蛋白的非酶糖化可使自由基产生的速率增加50 倍。自由基可使膜发生脂质过氧化，产生交链反应，使膜通透性增高。自由基通过攻击膜蛋白及胞内的酶系统和核酸，使细胞增殖周期延长，并可诱导细胞凋亡。由于氧化应激的亢进，表皮生长因子IL-8、PDGF、粘附分子等可促进参与微血管病变的发病及与进展的有关因素基因的表达。 （八）血脂与DR 的关系 研究表明，血脂水平和DR 有关。最近，早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ET DRS)和WESDR 研究组发现，血总胆固醇和低密度脂蛋白与DR 患者视网膜硬渗严重程度有统计学关联，DR 进展与血甘油三酯和低密度脂蛋白有联系。脂代谢异常是糖尿病的独立危险因素，在糖尿病的早期即存在较明显的脂代谢紊乱，随着病程的进展，血脂紊乱愈加明显。它可能是脂蛋白脂酶活性降低及胰岛素对三酰甘油的合成与分解代谢影响不平衡的结果。糖尿病患者血脂异常的特点是TG增高、VLDL-C 增高、HDL-C 下降。由于长期高糖状态和胰岛素不足，各类血浆脂蛋白可发生不同程度糖化，LDL-C 与受体的亲和力下降，导致LDL- C 清除减慢，使TG和LDL-C 的水平增高，促进脂质在微血管壁的沉积和渗漏，加重视网膜的渗出和水肿，而导致DR 及糖尿病性黄斑病变的发生和发展。血浆LDL-C 水平升高者发展为有临床意义的黄斑水肿的风险增倍，TG 与HDL 之比增高者黄斑水肿的风险增大4倍。脂类和黄斑水肿的渗出物之间的关系在生物学上是可能的，因为脂类水平增高与内皮功能障碍有关，后者似乎在DR 的致病机制中起了重要作用，特别是在血-视网膜屏障破坏时。但另外几项研究却报道了相反的结果。Slnav 等报道血总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白与增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）相关联，与血甘油三酯无关联。Marshall 等也发现胆固醇在1 型糖尿病患者与 DR的发生和进展无关联。Weber 等报道在儿童1 型糖尿病血甘油三酯与视网膜病变有相关性，而胆固醇没有这种关联，然而有些研究显示高密度脂蛋白是儿童1 型DR 进展的最重要危险因素。 （九）血压与与DR 的关系 DR 与血压控制不佳呈正相关，长期血压控制不佳是导致DR 的一个因素。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生高血压的比率要高出 0.5～2 倍，糖尿病、高血压对心、脑、肾损害程度远大于单纯原发性高血压或单纯糖尿病患者。糖尿病合并高血压的患者不仅存在小血管病变，同时还有大血管病变，极易发生心脑血管疾病，并可加速肾脏病变和视网膜病变的发生和发展。高血压患者由于血压长期持续性升高，可引起视网膜的一些病理改变，早期视网膜小动脉痉挛，持续痉挛则可发展为动脉硬化，如果病情发展，血压急剧增高，可出现视网膜水肿、出血和渗出，进一步发展颅内压增高可合并视乳头水肿。及早控制血糖、血压和血脂是防止和降低DR 发生率的关键。 （十）吸烟与DR 的关系 DR 与吸烟的关系密切。香烟在燃烧时，可释放出4000 种以上的成分，主要成分为尼古丁、焦油、多环芳烃和一氧化碳等。烟雾中还含有多种重金属和有害矿物质，如铝、铅、汞等。尼古丁和一些血管活性物质可使血管收缩，导致眼部组织缺血缺氧。尼古丁和一氧化碳可使血液黏度改变，使血小板聚集性升高，易于血栓形成，可引起眼部血管病变。吸烟可导致脉络膜血流发生改变和视网膜动脉硬化，使视网膜发生缺血。 二、治疗 （一）合理地控制血糖 合理有效控制血糖能延缓DR、肾病及神经病变的发生和进展。UKPDS 对新诊断的2 型糖尿病强化血糖控制可使微血管并发症风险下降25%。值得注意的是：动物实验表明，高浓度胰岛素可能通过刺激Müller 细胞编码VEGF 基因的转录,增强VEGF 蛋白的表达，从而加速DR 病变的新生血管形成。在应用胰岛素的早期，胰岛素可能通过激活视网膜周细胞的钾通道，使细胞膜出现去极化，引起周细胞收缩、血流减少，导致视网膜缺血缺氧，并使毛细血管通透性增强，促进DR 进展，所以临床胰岛素的使用需要慎重。 （二）醛糖还原酶抑制剂(a1doser eductase inhibitor, ARI) 糖尿病高血糖时，糖代谢的多元醇(山梨醇)通路被活化，葡萄糖经此通路生成过多的山梨醇。通过抑制多元醇代谢途径中关键酶醛糖还原酶来改善多元醇代谢途径的平衡。在糖尿病大鼠中，ARI 阻止视网膜血管壁补体的早期活化，降低补体抑制剂的水平以及稍后的血管外膜细胞和内皮细胞的凋亡，无细胞毛细血管的发育。高血糖下进行器官培养，大鼠和人视网膜山梨醇生成增加。醛糖还原酶活性过度可能是人DR 的发病机制之一。给予半乳糖饲养的狗，停用半乳糖使血糖恢复正常，使用ARI 可能延缓糖尿病狗视网膜病变的发生和进展。 （三）生长因子抑制剂 有4种不同作用途径的VEGF 抑制剂，分别为VEGF 受体嵌合蛋白、VEGF 中和抗体、反义寡聚脱氧核昔酸和选择性VEGF 受体激酶抑制剂，第4种可能为较有前途的抑制剂。另外，转化生长因子β(transforming growth factor beta,TGFβ)在DR 中的作用也值得注意。一般认为，TGFβ 为抗血管增殖因子。将视网膜周细胞与内皮细胞体外共同培养时，周细胞分泌的TGFβ 可抑制内皮细胞生长。推测DR 时周细胞减少，TGFβ 随之减少，导致内皮细胞无限制地增殖，从而新生血管形成。TGFβ 以无活性形式分泌，通过蛋白酶如纤溶酶的作用后释放活性的TGFβ。在增殖性糖尿病视网膜病(PDR)患者的玻璃体中发现，总的TGFβ 水平不变，而活性型的TGFβ 水平显著减低，与α2 抗纤溶酶(TGFβ 活性的抑制物)的水平呈高度负相关。推测DR 时视网膜微血管通透性增加，从而视网膜组织中的α2 抗纤溶酶浓度增加，活化TGFβ 减少，抑制内皮细胞增殖的作用减弱，新生血管形成。 （四）蛋白质非酶糖基化抑制剂 氨基胍嘧啶(Aminoguanidine,AG)是一种非酶糖基化抑制剂，可阻止AGEs 形成及随后的蛋白交联，清除自由基，防止脂质氧化，对氧化应激引起的细胞凋亡有抑制作用, AG 作为AGEs 特异性抑制剂，有可能成为治疗DR 的药物。目前国外正进行临床实验，来验证AG 对糖尿病慢性并发症的作用。 （五）自由基清除剂 自由基清除剂如维生素E 和SOD可减少脂质过氧化物的产生，保护内皮细胞及周细胞。尽管自由基清除剂有上述作用，但它对AGEs ,微血管瘤的形成及毛细血管闭塞无明显作用，因此，自由基清除剂对DR 具有保护作用，而其治疗作用有限。 （六）激光治疗 对于DR 来说药物治疗一般只针对早期的DR 患者，一旦患者出现渗出、出血、微动脉瘤以及新生血管的时候要考虑激光光凝治疗。而且激光光凝治疗对于有DR 的糖尿病患者来说临床效果还是比较好的。但应当指出的是激光光凝治疗并不是对所有的DR患者都有效，如果使用不当，也有可能带来严重的不良反应，加速病情发展；另外即使正确的光凝治疗本身也是一种病理过程，也会对视力、视野以及暗适应造成一定的伤害。因此对DR 患者进行激光光凝治疗以前要权衡以下3个方面的因素:① 不做激光光凝治疗DR 所造成视力丧失的危害性；② 激光光凝治疗能获得的效果；③ 激光光凝治疗本身带来的不良反应。这里需要说明的是DR 的是激光光凝治疗最常用的是氢激光和氢激光。对黄斑光凝时，适宜选用纯绿光，以减少黄斑区黄色素的损伤；对于视网膜严重水肿、有白内障以及玻璃体混浊的眼，可选用穿透力较强的氢红、黄激光或810 nm的红外二极管激光。 （七）玻璃体手术治疗 增生性糖尿病视网膜病变是糖尿病患者致盲的主要原因，糖尿病视网膜病变的黄斑水肿，早期的增生性糖尿病视网膜病变应进行激光光凝治疗，但对于严重的增生性糖尿病视网膜病变则需进行玻璃体手术治疗。 严重的增生性糖尿病视网膜病变的临床特征有:① 新生血管和纤维组织增生；② 不完全的玻璃体后脱离；③ 视网膜牵拉。玻璃体切割手术能够切除混浊的玻璃体，切除玻璃体内前后方向牵拉视网膜的纤维索条，剥除引起玻璃体积血的视网膜前纤维血管膜。常见的手术指征有:① 严重的不吸收的玻璃体积血；② 牵拉性视网膜脱离合并早期黄斑牵拉；③ 混合性视网膜脱离；④ 致密的视网膜前出血和黄斑前纤维膜；⑤严重进行性视网膜纤维血管增生；⑥玻璃体积血合并早期虹膜新生血管；⑦ 白内障合并玻璃体积血；⑧ 溶血性青光眼。由于玻璃体切割手术要求的仪器设备高，对术者的手术技巧要求也非常高，因此该方法还没能普遍的应用，但是治疗严重的增生性视网膜病变的一个发展方向。 总之，糖尿病视网膜病变是严重威胁视力的疾病，一定要做到早发现、早治疗，对各种治疗方法综合应用才能起到应有的效果。 |
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