 2010-08-26 03:51      
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4 【推荐指数】★★★
【文章来源】Conrado Soria, Fanny E. Estermann, Kristen C. Espantman & Clodagh C. O’Shea. Heterochromatin silencing of p53 target genes by a small viral protein. Nature, 2010; 466 (7310): 1076 DOI: 10.1038/nature09307 http://www./nature/journal/v466/n7310/full/nature09307.html 【内容简介】 腺病毒采用一种特殊的机制，能绕过细胞的自杀性程序。此机制解释了长期来困扰人们的一个命题，即肿瘤细胞内的抑肿瘤基因为何总是处于沉默状态。该机制的解析，有助于开发新的抗肿瘤药物。 当肿瘤细胞受到“压力”作用时，抑癌基因p53会迅速激活一些“体内卫士”，启动“自我摧残”机制，以清除被病毒感染的细胞或者其它非正常细胞。腺病毒也像肿瘤细胞一样，需要避开p53，以完成自身的增殖。“但是腺病毒不是直接“灭活”p53的活性，而是靶向细胞的基因组，使其处于失活状态。”Clodagh O'Shea博士解释说，“它们对p53的靶基因进行'压缩‘，就像像压缩文件一样，使之不能再被p53所识别”。 几乎所有的人类肿瘤细胞中，p53介导的肿瘤抑制途径都处于失活状态，而使得肿瘤细胞逃离正常的细胞生长控制。但目前尚无针对p53失活进行肿瘤治疗的良策。“目前的尝试都是抑制原癌基因，但是肿瘤的产生并不是仅仅依靠这些促进细胞无限增殖的基因“，O'Shea接着解释，”因此肿瘤抑制因子的遗失对于肿瘤治疗有很重要的意义。但是此中关键问题是，目标都不知道在哪里，你怎么‘开枪射击’呢？“ 腺病毒的研究为此提供了答案。在感染细胞中，其基因组编码的E1B-55K蛋白，可以结合并且抑制p53 。如果E1B-55K不能抑制p53，那么腺病毒应该只能在p53缺陷的肿瘤细胞才能复制。当病毒的每个复制周期结束，大量的病毒粒子释放出细胞时，下代病毒粒子就会‘寄身’幸存的肿瘤细胞，而不会对正常细胞造成伤害。”这种特点使得腺病毒成为肿瘤治疗的一个理想候选者。”，O'Shea博士认为，“尽管腺病毒还在复制感染，但是病人的状态和其体内肿瘤细胞中的p53多少已经没有什么关系了”。 Conrado Soria,，本文的另一作者，很快意识到 E1B-55K的作用只是冰山一角。“ E1B-55K缺陷病毒不能在正常细胞内复制，并非是由于它们不能降解p53." 在正常生长状态的细胞，p53一旦产生就迅速降解，因此水平很低。在宿主细胞发生DNA损伤时，DNA病毒的感染或者原癌基因的激活，p53的降解被“叫停”，其水平迅速上升，这就激活了p53的靶向基因，阻挠正常的细胞周期或者诱导细胞凋亡。如预期的一样，p53水平在已经感染缺乏E1B-55K的腺病毒的正常细胞中快速上升，但仍不足以开启其靶向基因及启动细胞凋亡途径。由此作者最终发现，为何腺病毒的另一个蛋白E4-ORF3，会开启一个截然不同的机制，来补充p53作用的空白点。 该病毒蛋白不是直接让p53失活，而是通过修饰染色体上的致密组氨酸/DNA复合物，让肿瘤抑制的因子不能同基因组上的相应靶基因结合。“这些修饰使得部分染色体压缩为所谓的”异染色质“，将p53靶基因的的调节结构域掩埋起来。在‘走投无路’的情况下，p53就没法启动细胞凋亡过程”。 O'Shea希望此研究有助于理解，在肿瘤细胞中，高水平的野生型p53水平是怎样被下调的，以及在肿瘤细胞的抑癌基因座中，抑癌基因如何产生短期的沉默。“我们的研究回答了长期来悬而未决的问题，即在腺病毒感染细胞中，p53是如何被失活的。这个结果将有助于我们开发真正的p53肿瘤选择性的抗癌治疗策略”。 【PI主页】 http://www./faculty/o%27shea.html  （缩略图，点击图片链接看原图） freecell edited on 2010-08-27 09:38
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