中国的生物医药研发热

系统性红斑狼疮是等同于癌症、让人谈虎色变的慢性、自身免疫性疾病，尤其是当现有的常规治疗手段均已无效时，患者就等于被判了死刑。然而家在江苏省连云港市赣榆县的20岁女孩青青（化名）却在步入病危后存活了下来，并开始盘算明年复读再次高考了。 让青青奇迹般生还的“灵丹妙药”正是目前处于全球生物医药领域最前沿的干细胞疗法。去年6月，5千万个脐带间充质干细胞被注入青青的身体后，迅速繁殖、再造，修复并激活了人体自身的免疫系统，让青青的病情在短短10天内稳定好转，现在已进入巩固治疗期，基本恢复健康。 南京鼓楼医院为青青提供的干细胞治疗，其技术和产品均由深圳市北科生物科技有限公司提供。这家2005年7月才成立的小型生物医药企业专门从事干细胞基础、临床应用研究及技术服务。截至2009年底，已治疗病人6000多例，其中包括来自美国、加拿大、英国、瑞士和澳大利亚等40多个国家的500多名外国患者，在国际医学界引起关注。 北科生物值得关注，不仅因为它能在欧美都尚处探索阶段的干细胞领域参与竞争，还因为它本身的发展也很典型地体现了中国生物医药领域近5年来发展的亮点——中国企业正越来越重视产品和科技研发，并已在再生医学和基因治疗等数个领域缩小了与国际先进水平间的差距。这正是中国政府目前加大力度扶持生物医药产业的目标之一，也是推动生物医药产业成为中国经济未来支柱的一大基础。 随着中国经济的发展，人民生活水平的提高，健康医疗保障的需求近年来快速增长，医药行业近10年来进入了快速发展期，其中起步时间较欧美之间落差相对更小的生物医药领域更是在最近5年里迅猛发展。而随着外资医药企业受市场潜力吸引而开始加强在中国的产品研发，同时掌握了西方先进生物医药技术和研发经验的出国留学人员更多地归国创业，中国生物医药领域的产品技术研发活动也日渐活跃。然而与国际先进的生物医药研发水平相比，中国本土企业的研发能力目前仍处于起步阶段，大部分还停留在外包、小范围仿制药创新的阶段。这在政策法规也尚未完善的背景下，使这一新兴产业显得更加稚嫩，未来的路依然漫长。 尽管如此，市场人士仍对生物医药产业的前景充满期待。“（中国）生物医药行业的前景还是很光明的，”上海从容投资管理公司合伙人姜光策说，“我们有这么大的市场，在生物仿制药方面也没有美国那么多的法规，还是可以做很多事的。”姜广策管理的从容医疗基金是国内第一只专门投资医疗类股的基金，上个月刚刚开始发售，计划发行人民币10亿元。 星星之火欲燎原 姜广策承认，生物医药类企业是从容医疗基金关注的重点，因为这一板块中已出现一些亮点。其中，他首先看好单克隆抗体类企业的前景。 被称为“生物导弹”的单克隆抗体药起源于获得1988年诺贝尔生理学和医学奖的单克隆抗体技术。英籍科学家米尔斯坦（Milstein）和联邦德国科学家柯勒（Kohler）于1975年发现，可以利用动物体受抗原刺激后产生抗体的免疫反应，以生物培养手段复制（即克隆）单一种类抗体细胞，用以攻击致病抗原，达到治病效果。这一技术被认为是医学史上的一个里程碑，目前已成为解决肿瘤、心血管相关疾病、自身免疫性疾病、病毒感染和器官移植等重大医学问题的重要手段。 单克隆抗体目前是全球生物医药市场的一大热点。总部设在伦敦的国际信息服务公司Datamonitor于2008年发布的报告已预计，全球单克隆抗体的总销售额到2013年可望达到490亿美元，较2007年的260亿美元接近翻倍。单抗药品的研发也越来越快，美国食品药品管理局（FDA）从1986年批准第一个治疗性单抗药上市到2006年，20年间共批准了18个此类药品上市。但在过去的4年里，这一数字已上升到26个。 部分中国企业已具备了这个领域的研发能力，其中正筹划明年国内上市的上海中信国健药业有限公司是姜广策认为特别有潜力的企业。这家由中信集团和上海兰生国健药业共同投资的生物医药企业成立于1998年，专门研发和生产抗体药物。该公司花了8年时间自主研发的单抗药益赛普®是国内市场上首个治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎的肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂，2006年初上市以来已获得了人民币10亿元的销售收入，收回了研发成本。 中国是全球最大的疫苗使用国和生产国。据中国食品药品监督管理局去年9月公布的数据，中国有疫苗生产企业33家，生产可预防26种传染病的49个产品。据中国私营的产业研究机构中投顾问《2009-2012年中国医药行业投资分析及前景预测报告》，中国疫苗市场在过去10年里扩大了3倍，保持着15%的年复合增长率。报告预计2011年全球疫苗销售额将增长到300亿美元，而中国疫苗市场的规模到2012年也将达人民币80亿元。 随着产能扩大，中国企业也开始探索自主研发疫苗产品。其中北京北大未名生物工程集团旗下的美国纳斯达克上市公司北京科兴生物制品有限公司与中国疾病预防与控制中心合作研发的甲型H1N1流感疫苗“盼尔来福”，在去年全球疫情暴发后，仅用了87天就完成了从研制、试生产到临床试验和审评审批等所有过程，首个获得国家食品药品监管局批准生产，引起关注。目前该疫苗已批量生产，并已完成中国甲流疫苗1249万支战略储备任务。 中国还涌现出一批生物技术外包服务企业，使中国成为全球重要的生物医药外包市场。目前尚无权威的统计，但综合业内人士的粗略估算，中国生物医药外包企业的数量近千家，服务规模达40亿美元，年均增长率料25%上下。其中最典型的是2000年底成立的无锡药明康德新药开发有限公司，已于2007年在纽约证交所上市，并于今年4月获得美国药物研究公司Charles River Laboratories International Inc的收购，协议价16亿美元。业内人士普遍认为，如若成交，将有助于推动中国生物医药外包产业的进一步国际化。 中国经济快速发展，带动医药市场需求不断提高的同时，欧美市场则受金融危机影响出现放缓。同时由于生物医药发展至今，新药开发周期越来越长，资金投入越来越高，产出效率越来越低，在国际市场上占垄断地位的跨国制药巨头们也必须另辟蹊径来维持增长。部分基础研发外包，是降低开支、提高成效的普遍做法之一。此外，跨国制药巨头们还直接来中国设立研发中心。 目前已在中国建立研发中心的跨国制药企业包括：英国的阿斯利康（AstraZeneca） 投资1亿美元在上海张江高科技园区设立的中国创新中心于2009年底建成，初期主要从事癌症领域的研发；德国拜耳医药保健旗下的拜耳先灵医药去年2月宣布，将在未来5年内投资1亿欧元，在北京建立全球研发中心；强生制药2009年4月宣布建立新研发中心；诺华公司计划5年内投资10 亿美元建立的全球第三大研发中心已于去年在上海动工；默克旗下的默克雪兰诺去年11月宣布，计划未来4年里投资1.5亿欧元在北京建立一个全球研发中心；早在2004年就在中国建立了第五个全球研发中心的瑞士制药巨头罗氏今年初宣布，从第一季度开始，把中国区作为与美国、德国等6个发达国家市场并列的罗氏全球核心团队之一。 全球五大生物制药企业之一的美国健赞公司则将继美国波士顿总部之后的全球第二大研发中心设在北京的中关村生命科学园，已于去年9月动工。“作为一个全球化的公司，我们拥有不断寻找新产品机会的传统，”健赞负责亚洲研发的全球副总裁姜灿文博士说，“我们相信，随着中国经济的发展以及科研资源的投入，中国科研人员数量和质量的不断提高，中国的创新文化传统会复苏，能出现更多创新产品的机会。” 占领高端尚需时 与跨国制药巨头战略性地在中国展开研发相比，中国本土生物医药企业的研发热潮则明显稚嫩。“我们的差距还很大，特别是在基础研究方面，”中国医药生物技术协会秘书长吴朝晖指出。由原卫生部长陈敏章于1993年发起成立的这一协会是由国内从事医药生物技术研究、生产及应用的机构及企业所参与的半官方行业协会。 最直观的体现就是中国包括生物医药在内的整个医药技术研发还普遍停留在仿制阶段，即在国际现有的基础技术及靶向专利之上生产和研发仿制药。目前中国医药界通用的数据显示，中国的医药产品中97%都是仿制药。2006年，在欧盟、美国获得授权的生物技术专利中，美国专利占54.7%，来自日本的占10.3%，来自韩国的占1.4%，而中国仅占0.5%。在美国，生物技术专利占全部专利技术的5%，在日本这一比例为4%，而在中国远低于1%。 中国的生物医药自主研发虽在近5年内日趋升温，但还不足以改变中国在国际市场上的弱势。“中国企业在全球生物医药研发领域里依然是二线力量，”中投顾问医药行业分析师郭凡礼说，“它们研发的东西大多要么是一些附加值较低的产品，要么是仿制药或首仿药。” 造成这种状况的原因有多种，其中大背景是改革开放的前20年，国家在医药领域施行的产业政策以发展仿制药为主，目的是快速扭转中国缺医少药的局面。虽然随着经济发展，全民对医药质量和技术含量的要求不断提高，政府和产业界已普遍意识到改变技术落后局面的必要性，但实现产业转型还需要时间。 中投顾问的郭凡礼对制约中国生物医药技术突破的原因有一系列看法，其中最核心的要点有二：研发经费严重不足，且科研成果转化率较低。 以健赞公司为例，该公司每年在全球投入新药研发的资金占年销售额的15%-20%，2009年约9亿美元。相比之下，中信国健每年用在研发上的投入虽然比例上已超过10%，但额度上却仅逾人民币5000万元。北科生物去年用在研发上的投入占收入比例已过25%，但公司2009年的收入才人民币1.3亿元。 一个创新生物药的研发需要10年和最少3亿美元的投入，这已是全球生物医药领域里一条不成文的定律，因为生物药所需的技术复杂，研制过程中生物材料属性和环境所致的可变因素众多，所需的试验和数据量常以几何系数放大，因此通常是同时投入10个甚至更多的产品研发，才获得一个产品的成功。这对于刚刚起步的中国生物医药乃至整个医药行业来说，无疑是巨大的挑战。 研发上小规模单兵作战，也直接影响到科研成果转化成上市产品的效率。“中国从事生物医药科研的主要力量来自于高校和研发机构，但这些部门重视的主要是奖项和论文的发表，产业化意识不高，”郭凡礼说。这再加上研发机构之间彼此缺乏信息沟通和交流以及资金不足的现况，“很容易造成低水平的重复建设和重复投资”，他补充道。 据中国医药生物技术协会统计，中国现有优良制造标准（Good Manufacturing Practice）认证的制药企业4000家，其中包括研发及生产在内的生物制药相关企业约1000家，有产品的（包括生物药品、血液制品和诊断试剂在内）企业约100家，产业集中度明显较低。“这4000家如果能淘汰一半，中国的医药流通秩序就能好转，”从容医疗基金的姜广策说，“因为有相当一部分中小药企产品没有特色，要靠打价格战、比拼回扣来维持生存，不是长久之计。” 政策法规是关键 北科生物董事长胡祥最近常到北京，就干细胞治疗的政策立法与相关部门及专家进行沟通。这位从瑞典哥德堡大学获得博士学位、在加拿大不列颠哥伦比亚大学完成博士后研究的生物化学及分子生物学专家提起干细胞再生医学的发展，必言核心在于尽快出台法律法规。“中国都没有3、5年，两年内不出政策，我们可能就没机会了，”胡祥说。 干细胞分两类：胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞问题上一直纠结着道德伦理的争论，使美国在共和党总统布什在任的8年中，始终禁止利用联邦政府资金进行干细胞研究，全球在这一领域的研发成绩也因此进展缓慢。然而奥巴马政府去年3月宣布解禁干细胞研究后，全球的干细胞研发和试验已明显活跃起来，给近几年快速起步的中国干细胞研究界带来了强烈的紧迫感。 中国目前从事干细胞研究的机构不在少数，仅在国家“863”计划中就有大约30个科研队伍从事各种有关干细胞的研究。规模较大的干细胞研究机构包括中国科学院动物研究所、北京大学干细胞研究中心、军事医学科学院、上海交通大学、第二军医大学以及上海生命科学研究院等，一些医学院及附属医院也有胚胎干细胞的研究项目。 然而包括北科生物在内，目前大家都是通过政府医药监管的特殊审批通道在做小范围尝试，所适用的依然是药品监管法规。“按照生物药的管理规则，工厂里出来的每一批药都要通过国家的鉴定。但换到干细胞领域，明明是给一个人制定的治疗制剂，等送检回来，就已经失效了，”医药生物技术协会的吴朝晖说，“因此对政府部门来说，如何规范管理是一个课题。” 吴朝晖同意胡祥的看法，认为政府应尽快重视并扶持和规范这个产业的发展。“干细胞在世界各国都处于探索阶段，因此对中国来说是一大机遇，”他说，“谁出成果，谁就领先。” 事实上，生物医药业内人士普遍认为，除了生物技术前沿领域外，中国在生物医药市场其他领域里全面赶上国际先进水平的前提也离不开政府的进一步扶持。“国家虽然一直在出台一些政策支持，但力度还是不够的，”中投顾问的郭凡礼说。 他认为，中国政府虽然在去年安排了人民币4.42亿元的新增投资，支持生物医药、生物育种和生物医药技术产业化等公共基础设施的建设，但从产业管理和规范的角度看，中国政府2005年出台的《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006-2020年）》虽然定位了5个生物医药的发展方向，但内容仍显空洞，并没有具体的实施措施。而去年出台的《促进生物产业加快发展的若干政策》也依然以大的框架为主，没有具体细则，因此落实起来还比较难。此外，郭凡礼还表示，加强监管、提高行业准入门槛也是规范整个生物医药行业参差不齐、鱼目混珠现象的关键。 尽管如此，中国生物医药市场过去5年的成长，依然使所有人都对它充满了期待：据中投顾问提供的数据，中国生物医药产业总销售额增长了200%，从2004年的249亿元增至去年的753亿元。“我们最可能走出来的一条路，就是像以色列的梯瓦公司一样，”从容医疗基金的姜广策说。以色列梯瓦制药工业有限公司（Teva Pharmaceutical Industries Ltd.）是全球最大的非专利药生产商，同时从事专利品牌药和活性药物成分的研发。