临床试验监查员的工作程序、技巧与SAE

临床试验监查员的工作程序、技巧与SAE

北京诺华制药公司　　赵戬

监查员的职责及工作程序

Clinical　　　Research　　Associa　　CRA（临床监查员）　Mornitor  监查员

一、　监查目的：在临床试验进行过程中，申办者通过监查员对试验中心进行定期访视，以保证试验受试者的权益及隐私。同时确保试验按照GCP试验方案，标准操作规程及现行管理法规法律正确执行。

二、  　什么要对临床试验进行监查？

为了确保：遵守试验方案；记录的准确性；记录的完整性；遵从现行法规及GCP的要求；试验药品的合理保存及处理；试验设备的可接受性；合适的患者入组；合理的预算支出；试验进展顺利；与各个部门的沟通。

三、选择合格的监查员

监查员是申办者与研究者之间的主要联系人，是由申办者指定的，有适当医学、药学或相关专业背景，并经过必要训练，熟悉GCP及现行管理法律法规，熟悉试验用药品临床前和临床方面信息以及临床试验方案和相关文件的人员。

四、监查的范围和性质：

1、4项评估指标、质量－GCP、数量、费用、时限、保证数据可靠及受试者的安全。

2、找出/联系/拜访/（潜在）的研究者。

3、确保研究中心有适当的人员和设备。

4、负责发送试验相关资料及药品记录。

5、保证按时启动临床试验。

6、确保研究者试验文件齐备。

7、与研究者讨论试验费用。

8、组织研究者会议。

9、确保按时高质量填写病例报告表。

10、进行原始数据核对。

11、监查试验进展保证试验按期完成。

12、发现试验中心问题及时采取改正措施。

五、监查员的职责：

（一）监查员应具备哪些素质：

1、技巧：有一定的组织能力，有解决问题的能力，有数学能力。有良好的交际关系、财务、计划等等。

2、特征：要有敏锐的直觉，有耐心，有医学常识，要注重细节，有灵活性，还要考虑周到等。

（二）监查员身兼数职：管理者，推销员，谈判者，研究者，行政管理者，鼓动家，外交家，培训员。

1、监查员是管理者，管理哪些我们不能真正控制的人。

2、监查员是推销员，向研究者推销临床经验。

3、监查员是谈判者，即要满足研究者的要求，同时要达到申办者的目的。

4、监查员是研究者/稽查员，确保试验数据准确和有效。

5、监查员是行政管理者，一定要有原始记录，一定要发票，如果没有文件记录，就是没有发生。

6、监查员试外交家、鼓动家。

处理好申办者与研究者之间的关系，发动受试者接受临床试验。

7、监查员是培训师。

培训研究者及中心试验相关人员，监查员要有口才。

（三）未来的监查员：

        电子临床试验－计算机技能。

（四）试验开始前－试验启动工作：

1、获得CTA，准备试验方案、CER、ICF。

2、确定研究中心，选择合格研究者。

3、获得IEC/IRB批准。

4、培训研究者及相关人员。

5、鉴定协议、发放试验用药品。

（五）试验进行中－监查法规：

1、监查试验进度。

2、确认知情同意。

3、审阅CRF。

4、核对原是资料（SDV）。

5、管理试验用药品，保证相关资源供应。

6、协助报告不良事件及SAE（严重不良事件）

7、备案及归档相关文件。

8、评估研究者/中心试验实施情况。

9、药品记数表格，患者首字母缩写，病人随访日期，记录人签字。

（六）试验结束后或提前终止应关闭中心，试验结束后，新药上市2年后资料销毁。

1、回收、销毁未用试验用药品及相关物品。

2、指导研究者按规定保存必备的试验文件。

3、向研究者解释其在试验结束后的职责。

4、确保申办者按协议支付全部试验经费。

5、试验结束报告。

（七）监测计划、研究者启动会资料

1、会议日程

2、试验者参加名单。

3、药品简介、幻灯片。

4、CRA介绍试验方案。

5、中英文试验方案。

6、胃肠道不良反应事件报告。

7、胃肠道安全委员会操作手册。

8、CRF填写，患者日记卡，病历记录样本。

9、病例报告表填写：不能用涂改液，最好用黑圆珠笔，病历号不变，患者姓名首字母缩写，数据不能空格，NK不明确，NA不适用。

六、报告严重不良事件（SAE）：

（一）SAE：任何药物剂量下发生的未预期的不良事件，患者需要住院或延长住院时间，导致严重或永久不良事件。

（二）主要目的：保护法定受试者，法规规定的义务。

（三）报告时限：24小时内报申办者，申办者7－15天内报告卫生部门。

（四）试验监查员：

1、确保试验者完成SAE表格，并将其在24小时内传到申办者。

2、当地申办者：检查报告的的完整性和正确性。

3、申办者总部：监察表格填写的完整性。

七、将受试者的权益放在首位

（一）提供祥实的ICF（按我国GCP要求）

（二）对试验操作是否严格按试验方案进行，要认真审核，及时纠正操作偏差

1、对试验方案要透彻了解

2、对操作重要环节要逐项把关。

（三）对不良事件报告要认真审核，研究者有两种倾向：

1、与药无关的不报或漏报。

2、在签知情同意书至使用药时间内发生的不良事件不报或漏报。

（四）效期检查：做效期记录，定期检查

1、药品效期

2、试验中使用的试管或其它医疗器械的效期。

（五）药品管理

1、贮存条件的检查

2、药品发入记录

3、药品回收记录

（六）盲表管理，委派专人负责

（七）仪器校正：对长期试验，每年一次。

（八）注意沟通和信息传递。

八、试验监查的目的：

证实受试者的权益和健康受到保护，上报的试验数据准确，完整并可被原始资料政治；试验的实施遵从最新的试验方案、增补、GCP和现行管理法规。

 

 

当前新药临床研究中存在的问题

 

l         新药临床研究被批准后，申请人寻则承担药物临床试验的机构不具有药物临床试验的资格。

l         不具有药物临床试验的资格的医疗机构，未经资格认可（SFDA批准）即从事新药临床试验。（三甲以上医院经备案即可）

l         新药临床试验单位“双向收费”。

l         申请人未按要求向SFDA、当地DA报送临床研究方案，主要研究者姓名，参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书等资料，备案签即开始实施临床试验。

l         备案资料不完整，简单，可操作性差。（研究者情况，姓名、地址、学术背景、资格证书、医学上的专长和兴趣等）

l         申请人完成每期临床后不能及时提交研究和统计分析报告。

l         申请人提交临床研究进展报告不及时，内容简单。

l         新药临床试验单位对试验药物管理不善（试验治疗药物的清点、发放规程）。

l         申办者不应与临床研究者签署禁止发表试验结果的合同。

l         申办者应允许研究者发表研究论文，并对负面结论、无效结果给予报道。

l         试验方案中缺乏存放管理试验药品的要求和详细程序。

l         保证试验用药在任何时间和地点能及时安全的取得使用，有相应的程序及监控措施。

l         需药单，发药单，收药回执。

l         药品清单（申办方）

药品配送单（研究者→受试者）

药品返还、销毁记录

药品领取单（管理者、研究者）

l         几乎没有监察活动的记录。

l         监察活动没有比较规范的版本

l         研究开始前访视（资格、设备、管理）

l         研究者的资格，研究者对这一领域的研究的贡献和能力。

l         研究者对GCP要求的理解。

l         参与其他工作对本研究的影响。

l         临床实验室的能力、条件。

l         研究者对受试者招收的想法及历史情况。

l         研究前访视

研究者会议

研究开始访视

研究监察访视

研究结尾访视

研究随访访视

均要提交访视报告

l         数据安全性监测委员会

数据安全性监测委员会：是由申办者建立的经常评定临床试验的进度、安全性数据以及关键性效果的结果，并向申办者提出是否继续、修改或停止试验的建议。

适用的试验：多中心试验、高风险度试验

要求：试验前由申办者发起，关键性数据及监察频率试验前确定。

组成：委员会负责人，统计学专业人员，相关专业专家。

特点：委员会知道所有的情况，申办者、研究者不知道。

申办者可派人员到委员会

需要对安全性、有效性资料保密

监察方式：正式监察和非正式监察

正式监察：每3个月或一定时间一次

非正式监察：对关键性结果重点监察。如：委员会何种情况下停止试验等。

试验前应对终止试验作出规定。

风险/受益比较差

不良反应增大，有效率降低等。

 

 

监查员工作的重要意义和职责

 

一、SFDA药品认证中心管理职能：

1、在SFDA统一部署下，参与制定、修订6个规章及其相应的管理办法。

《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）、《药品临床试验管理规范》（GCP）、《药品生产质量管理规范》（GMP）、《中药材生产质量管理规范》（GAP）、《药品经营质量管理规范》（GSP）、《医疗机构质量管理规范》（GUP）。其中GAP于2003年开始启动。

2、SFDA药品认证管理中心职能：

 受SFDA委托，组织对申请认证的药品研究机构、生产企业和医疗机构实施现场检查认证工作；

3、承办对药品检查员的培训、考核和聘任及对省级药品监督管理部门的药品认证管理人员培训的具体工作；组织与6个规章相关的单位、企业的管理人员和技术人员的培训；

4、受SFDA的委托，负责《药品认证公告》发布的具体工作；

5、根据SFDA的安排，开展药品认证的国内、国际学术交流活动，承办国际间药品认证互认的具体工作；

6、承办国家药品监督管理局交办地其他事项。

二、监查员：由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员。其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。

三、监查员的任职资格：

1、有适当的医学、药学或相关专业学历；

2、经过必要的训练，包括法规的培训和技能的培训；

3、此外，伦理委员会要求到SFDA备案；

4、熟悉以下的法规：

《药品临床试验管理规范》、《药品注册管理办法》、《药品研究和申报注册违规处理办法》、《药品临床研究的若干规定》、《药品研究机构登记备案管理办法》、《药品研究试验记录暂行规定》；

5、熟悉有关试验用药品的临床前和临床方面的信息（药品要求是在GMP条件下生产的）；

6、熟悉临床试验方案及相关的文件，如知情同意书由医生、护士、家属、签字后，还得报伦理委员会才能通过；

7、了解试验药物相关领域的发展现况；

8、监查员应具备良好的工作协调能力，具备优秀的道德品质，个人修养和良好的信誉。

四、监查员的职责：

1、保证临床试验中受试者的权益受到保障；

2、试验记录与报告的数据准确、完整无误；

3、保证试验遵循相应法规和经伦理委员会批准的试验方案；

4、药物临床试验质量管理规范；

5、相关法规；

6、原是数据与CRE中的数据一致性。试验记录与报告的数据准确、完整无误；

7、确认SOP的制定实施；

8、确认质量保证部门工作到位并有确认文件。

五、配备监查员数量的参考因素：

1、开展临床试验的项目的复杂程度和参与试验的医疗机构的数目；

2、参与试验的医疗机构分布情况、距离的远近；

3、试验药品的临床周期。

六、监查员工作的法律依据：

1、《中华人民共和国药品管理法》第29条：药物临床试验机构资格的认定办法，有国务院药品监督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定。第30条：药品的……临床试验机构必须执行药物临床试验管理规范。第79条：……药物非临床安全性评价研究机构，药物临床试验机构未按照规定实施药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范的，给予警告。责令期限改正，逾期不改者，责令停手、停业整顿，并处五千元以上，两万元以下的罚款；情况严重的，吊销……药物临床试验机构的资格；

2、《药品管理法实施条例》

3、GCP第7条：临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议——在合同中确定地位。第37条：申办者任命监查员，并为研究者所接受，监查临床试验的进行。第七章：监查员的职责44、45、46共三条。第57条：监查员负责对试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理过程进行检查。

七、《药品注册管理办法》

1、《药品注册管理办法》对临床试验资料的要求：

第24条：药物临床研究必须经SFDA批准后实施，必须执行《药物临床试验质量管理规范》；

2、《药品注册管理办法》对监查员的要求：

第35条：药物临床研究过程中，申请人应当指定具有一定专业知识的人员监督执行《药物临床试验质量管理规范》。

八、监查员工作的意义：

1、实施GCP，保护受试者的安全和保障齐权益，保证临床试验数据科学、可信、可靠、完整；

2、确保上市新药安全、有效；

3、规范临床试验，加速与世界新药临床试验学科接轨的步伐。

九、监查员的作用：

监查员是申办者与研究者之间的主要联系人……具有的身份，还是管理者、谈判者、研究者、培训员（参与方案培训）、协调员、仲裁者。

十、监查员工作的内容：

1、临床试验机构的选择：《注册办法》第29条：药物临床研究批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中，选择承担药物临床试验的机构，商定临床研究的负责单位、主要研究者及临床研究参加单位。

2、确定试验承担单位具有与承担项目相适应的条件：

（1）       人员资格、数量、工作经验；

（2）       试验场所、环境、床位；

（3）       临床试验检查仪器和设备；

（4）       日门诊量；

（5）       保证有足够数量的受试者；

（6）       研究者对拟承担项目方案的熟悉程度：《注册办法》第39条规定参加临床研究的单位及人员；

Ⅰ、应当熟悉供临床试验用药物的性质、作兴、疗效和安全性；

Ⅱ、了解临床研究者的责任和义务；

Ⅲ、获得由受试者自愿签署的知情同意书；

Ⅳ、即使、准确、真实的做好临床研究记录。

（7）是否有好的合作伙伴的牵头人的人品（必须选择好的合作伙伴），合作伙伴的知识结构、合作伙伴的技术水平、合作伙伴的试验条件、合作伙伴的团队精神、合作伙伴的临床工作经验。

3、启动会议及培训：

（1）       法规的培训：重在试验操作全过程的规范性和法律责任意识以及对法律法规的依从性。

（2）       临床核试验方案的培训。

（3）       项目相关资料的培训：

Ⅰ、药物工艺的特点，药物的成份、质控、稳定性；

Ⅱ、非临床研究情况、药效、毒性试验结果的真是情况、特殊情况；

Ⅲ、临床预试验情况；

Ⅳ、本项目领域发展情况。

4、检查：

（1）       知情同意书；

（2）       受试者的入选率；

（3）       试验进展；

（4）       确认所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致；

（5）       所有错误和遗漏均已改正或正式注明，经研究者签名并注明日期；

（6）       尤其要注意临床资料中问题最多的项目，如剂量改变、治疗变更、合并用药、间发急病、失访、受试者退出、检查遗漏；

（7）       确认不良事物均已记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案；

（8）       核实试验用药品是否按照相关法规进行供应、储存、分发、收回，并作相应的记录；

（9）       协助研究者进行必要的通知及申请事宜；

（10）   向申办者报告试验数据和结果。

十一、监查工作中常见的问题：

1、不熟悉法规引发的问题，如诊断标准描述的随意性、记录乱涂乱改，数据不真实，药品分发错误；

2、受试者权益保护问题，如中途退出病例；

3、不熟悉临床试验方案，如评价标准设置不符合要求，临床检验单项目不全；

4、监查不到位，获取资料不真实；

5、基地选择不当，更换基地。

十二、临床试验中的违规问题：

1、  复制临床试验资料；

2、  编造假病例；

3、  编造临床检验报告书；

4、  涂改诊断结果；

5、  临床试验用药物生产的真实性（外购）。

十三、临床试验中的科学性问题：

1、  新药的研发宗旨：安全、有效。

2、  例设了两个阳性药对照组；

3、  中药组疗效差异经Ridit分析，无显著性意义（P0.05）；

4、  中西对照，对照组优于治疗组，差异有非常显著性意义（P 0.01）

5、  目前消化性溃疡的治疗药物较多，其疗效均稳定而可靠，故该类药效评价多以临床痊愈率来分析。

6、  法莫替丁6周痊愈率在60－80%左右。奥美拉唑4周痊愈率在90%以上。

7、  本病的自愈率较高。国内公认的中药痊愈率在50－70%。

8、  临床方案设计原则：随机、多中心、双盲、阳性药物对照。

9、  阴性对照药，注意具备可比性。

10、          注意主要指标的动态观察。

11、          舌脉独立观察，不设分值，独立评价。中医有“舍脉从证，舍证从脉”之说。如杨梅舌、阴虚，津液不足。

十四、实施GCP的现状

1、              SFDA对临床试验机构的检查。

2、              机构检查、机构认定，已认定机构跟踪检查和定期复查。

3、              研究项目检查

Ⅰ、常规检查：对GCP依从性的检查。

正在进行的、已经完成的。

内容：一项或多项

地点：申办者、研究者、合同组织、承担检验的试验室、承担检验的数据和个人加强对重点监控品种的监督检查。

Ⅱ、有因检查：

ａ、同品种申报数特别大的。      ｂ、品种较为集中申报的地方。

ｃ、临床品种承担数量最大的机构。ｄ、受到举报的机构和品种。

Ⅲ、药物临床试验监管网络

ａ、已确定的临床研究方案和临床研究负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送SFDA备案。先交到注册司→安监司→认证中心。

ｂ、上述检查结果将录入CCD的“药物临床试验现场检查数据库”。该库设定权限，所有数据库由SFDA药品注册相关管理部门共享。

ｃ、药品审评中心对注册资料的科学性进行评价。

ｄ、药品认证中心对注册资料的真实性进行监督。
e、即将出台《药品监督诚信管理暂行规定》诚信将对管理相对人的信用信息进行采集、记录、公示、并根据信用等级的平分分别给予。相应的激励或者惩罚措施。

十五、新时期注册形势：

1、              新的《药品注册管理办法》注重临床试验效果。

2、              2003年全国药品监督管理局局长工作会议精神。

3、              2003年国家药品监督管理工作任务。

4、              监督关口前移。

5、              三抓一加强——在药物临床研究领域。

6、              药物临床试验机构情况。

7、              SFDA认可的。

8、              实际参与临床试验的机构。

9、              中、西药来源、发展。

10、          基因药物。

11、          新药研发者的科学思想、科学思维、科学精神。

 

 

中药临床试验方案设计与中药临床试验的实施、监查

 

一、          中药新药临床研究的特点

1、与化学药品比较基于不同的理伦体系、研究内容与方法、效应评价。

2、西医：对症、局部治疗、外因的作用、单一活性化合物对单一靶点的作用，作用立竿见影。

3、中医：治本、标本兼治对整体的作用、多种成分对机体的多向调节作用，作、作用在于调节机体平衡、调动机体内因。

二、试验目的

1、制定试验方案的前提

试验方案是实验成功与否的标志。设计方案是临床试验总体规划的极其重要环节。试验方案是试验结束后进行资料分析的重要依据。设计不同的试验方案，直接影响试验结论，试验方案设计是创造性思维和劳动。

2、主要目的

2、次要目的

三、试验分期

1、Ⅰ期临床试验：临床药理学试验、人体耐受性试验、人体药物代谢动力学试验。

2、Ⅱ期临床试验：探索性试验

3、Ⅲ期临床试验：验证性试验

4、Ⅳ期临床试验：上市后监测

四、试验药品的管理

1、药品的包装

2、试验药品的运送、接收、使用、储藏、剩余药品的回收与销毁

3、监查员检查记录全过程

4、试验用药不得在市场上销售，保证所有试验用药品仅用于临床试验的受试者

五、伦理学要求

1、赫尔辛基宣言2、知情同意书3、伦理委员会批准

六、诊断标准

1、西医疾病诊断标准2、中医疾病诊断标准3、中医证候诊断标准4、相关症状的量化方法

七、疗效判定标准

1、疾病疗效判定标准2、中医证候疗效判定标准3、单项症状疗效判定标准

八、选择对照药

1、阳性对照药：注意功能主治、适应症2、安慰剂　

九、观察指标

1、人口学资料　2、一般体格检查3、疗效性指标4、安全性指标

十、给药方案

1、给药剂量2、给药时间　3、给药途径4、疗程5、合并用药

十一、合并用药

1、合并用药不影响试验结果2、合并用药影响试验结果3、加载试验

4、控制合并用药的组间均衡性5、安慰剂6、恰当地评价试验药物的作用

十二、样本量

1、法规规定的样本量

最低临床研究病例数（试验组）要求：

Ⅰ期：20－30例　　Ⅱ期：100例　　Ⅲ期：300例　　Ⅳ期：2000例

2、计算样本量

十三、盲法的实施

1、单盲2、双盲3、双盲双模拟

十四、依从性

1、受试者依从性的重要2、保证受试者依从性好的方法3、医护人员的依从性

十五、不良事件/不良反应

1、不良事件2、严重不良事件3、不良反应4、记录、处理、随访、判断

十六、试验流程

临床试验工作流程图，详细说明各时间和工作安排，访视时间窗的规定。

十七、招募受试者

加快试验速度的有效途径：

1、Ⅰ期临床试验：健康志愿者，特殊适应症。

2、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验：广告、社区、单位等集体，讲座。

十八、监查员

1、申办者任命2、专业背景3、熟悉法规4、熟悉试验药品相关信息、熟悉方案

5、沟通能力6、经过培训（GCP、相关专业）

十九、中药临床试验的组织与实施

1、SOP：标准操作规程2、选择研究单位3、多中心临床研究协调会4、研究者培训

5、监查6、质量控制7、CRF核查：注意不要出逻辑错误

 

 

中药临床试验申报资料中存在的问题

SFDA药品审评中心审评一部许青峰

一、对药品注册临床要求的理解：

 　总体要求、分类要求、受试例数

二、试验常见问题

试验设计、安全性数据总结分析

三、对药品注册临床要求的理解

（一）总体要求

1、药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准后实施，必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）

2、药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。

3、申请新药注册、应当进行临床试验和生物等效性试验，申请已有国家标准的药品注册（仿制药），一般不进行临床研究，需用工艺和标准控制药品质量的中成药，应当进行临床试验。

4、临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。申请新药注册应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。有些情况下可仅进行Ⅱ期和Ⅲ期。或者Ⅲ期临床试验。

5、药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。

（二）分类要求（新药注册）

1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。

2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。

3、中药材的代用品。

4、未在国内上市销售的中药材新的药用部分制成的制剂。

5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。

（1）如为已被法定标准收载的中药材：应当进行临床等效性研究。临床验证的病例数不少于100对。

（2）如为未被法定标准收载的药用物质，应进行临床等效性研究，病例数不少于100对。

6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。

（1）传统中药复方制剂，只需做100对临床试验。

（2）现代中药复方制剂。

（3）天然药物复方制剂。

7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。

8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。

9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂(四类药改剂型)。

10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。

（1）工艺有质的改变的制剂，应当根据药品的特点设计临床试验，临床试验的病例数不少于100对，进行生物等效性试验可以免临床试验。

11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂（仿制药）。

（三）例数要求：

最低临床研究病例数要求：Ⅰ期为20－30例；Ⅱ期为100例；Ⅲ期为300例；Ⅳ期为2000例，生物利用度试验为19－25例。

试  验  设  计

一、作“作业”与主动研究问题的科学精神：

1、新药临床试验目的：认识药物作用与新药注册。

2、新药临床试验需要回答的问题。

3、提倡主动研究问题的科学创新精神。

二、正确看待新药临床试验分期：

1、正确理解试验分期，对提高临床试验水平具有重要意义。

2、分期的意义：

（1）第一个考虑安全。

（2）最经济的方法得出结论。

（3）从浅到深的认识，更经济的方法做试验。

3、各期试验

Ⅰ期：探索耐受性、药代分布规律、中药Ⅰ期只做耐受性试验，但有效成分要做药代。

Ⅱ期：探索疗效、安全性。探索从动物身上的效应能否应用到人。探索剂量，为Ⅲ期做技术准备。

Ⅲ期：确证药物有效性、安全性。（随机、双盲）

Ⅳ期：完善药物合用方法

4、临床试验分期与单个试验

三、重视“一个试验一个主要目的”的原则

目的与病例选择、目的与试验基本类型、目的与样本估算

四、必须重视合理确定试验的主要变量

（一）、全局性评价的意义及其问题

1、便于估计对疾病病程的总体影响。

2、不利于认识药物的具体作用及其特点。

3、不利于有针对性的合理用药。

（二）、合理确定衡量药物有用性的主要反应变量的意义

1、有利于认识药物的具体作用及其特点。

2、有利于有针对性的合理用药。

3、有利于科学客观评价药物作用。

（三）、医学指标不一定直接成为主要反应变量

五、必须重视区分优效性和等效性试验设计

六、严格诊断与疗效评价的多样性

疗效评价的多样性、有效性评价关注的应当是药物是否具有临床意义的实际作用、重视对主要指标影响的评价、重视风险、受益综合评价。

七、需要重视合并用药问题

要有伴随用药记录，有合理设计。禁止使用同类有效的药物。

1、如与基础治疗合用，两组之间应有均衡性，剂量，疗程等。

2、基础药相同，组中有中药，拿什么衡量中药疗效。

3、标准治疗不良反应发生的频率与程度。

4、合理推荐使用方法。

安全性数据

一、存在问题：

1、对中药制剂的安全性的认识问题－不足。

2、不良反应的总结表达方法问题。

3、对严重不良反应，非预期不良反应缺乏足够重视。

二、有关概念

1、不良事件（AE）：病人或临床受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并一定与所用药品有因果关系。

2、严重不良事件（SAE）：临床试验中发生需住院治疗，延长住院时间，引起伤残，影响工作能力，危及生命和死亡，导致先天性畸形等事件。

3、药品不良反应（ADR）按规定剂量服药、产生非期望的与吃药有因果关系的不良反应。

4、非预期药不良反应：未预料的不良反应，无记载的不良反应。

三、安全性指标：

1、指标选择：生命体征、临床症状体征、化验室指标、肝功、肾功、心电图、毒副作用有关的指标、药理效应引起的安全性问题有关的指标。

2、指标测量：规定具体测量地点，检测体位，测量方法，评价标准。

Ⅰ、观测时点规定日期，时期，明确与用药时间关系。

Ⅱ、测量方法规定仪器，操作方法。

四、安全性评价对象

新药临床试验中入组受试者只要接受过一次受试药的，应成为该临床试验的安全性评价的有效病例。

五、安全性数据总结要点与方法

1、用药程度分析，用药患者人数，用药持续时间，用药的剂量。

2、不良事件分析

对不良事件合理分类，列表描述，按人体系统分组，表格同时设计严重程度表达，用药因果关系强度，对所有事件列表，统计每一事件发生人数，发生率，进行组间比较。一个患者可发生多个不良事件，还可按受试者列表。

3、死亡、严重不良事件或其他重要不良事件分析

可单独列表，加以讨论，具体分析，意义。

4、试验室检测结果评价

按受试者列出所有与安全性相关的试验室数据，并标明异常值，标明正常值范围，组均值或组中位数。

六、安全性总结

（一）、从安全性观测的总体情况作出判断、评价

1、试验中发生死亡、严重不良事件究竟有多少。

2、导致改变药物剂量的不良反应。

3、导致需伴随治疗的不良反应。

4、导致受试者退出试验的不良事件。

5、安全性评价应注意明确高风险人群。

6、安全性评价需要注意对用药方法的指导，减低或避免不良反应。

（二）、安全性评价的相对性

　　相对于临床治疗价值，临床收益，风险以及经济性。

 

 

化学药临床试验申报资料中存在的问题

 

一、临床研究在新药开发过程中的地位

临床前研究：化学合成，动物试验

临床研究：Ⅰ期临床、Ⅱ期临床、Ⅲ期临床    上市：Ⅳ期临床

二、临床研究的基础

1、药学基础2、药理毒理基础

3、临床方案设计的基础考虑：有动物试验依据，可根据国外资料、文献，适应症不超出已上市的范围，安全性要注意动物试验结果及常规试验。

三、临床研究的必要条件

临床研究实施前的要求：批件在新药上市后可保存2年。

1、经国家药品监督管理局批准

2、在具有药物临床试验资格的机构中进行

3、试验用药品需经药品检验所检验合格

4、对临床方案的要求

5、新药临床研究必须要遵循相关法规：《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验管理规范》（GCP）

四、临床研究的定义及内容

（一）、临床研究的定义：临床研究是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效及安全性。

（二）、临床研究的内容

1、临床试验：Ⅰ期临床、Ⅱ期临床、Ⅲ期临床、Ⅳ期临床

2、生物等效性试验：全血、血浆、其它生物样品

3、随机对照临床试验

五、各类新药临床研究的要求

（一）、注册分类一，二应当进行临床试验。

1、临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。

2、临床试验的最低病例数（试验组）要求：Ⅰ期为20至30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例。

分类一：未在国内外上市销售的药品。

分类二：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品。

（二）、注册分类三和四的新药应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。

分类三：1、已在国外上市销售的原料药及其制剂。

　　　　2、已在国外上市销售的复方制剂。

　　　　3、改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。

分类四：是指改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。

（三）、注册分类5的新药，临床研究按照下列原则进行：

1、口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例。

2、难以进行生物等效性试验的口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。

3、速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数至少为100对。

4、同一活性成份制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请，给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的，一般可以免临床研究。

分类五：为改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。

（四）对于注册分类6中的口服固体制剂，可仅进行生物等效性试验，一般为18至24例，难以进行生物等效性试验的，可仅进行溶出度、释放度比较试验。注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。

分类六：为已有国家药品标准的原料药或者制剂。

（五）增加适应症的临床研究

1、增加新的适应症或者功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，临床研究应当进行人体药代动力学研究和随机对照试验，试验组病例数不少于300例。

2、增加新的适应症，国外已有同品种获准使用此适应症者，须进行至少100对随机对照临床试验。

3、增加新的适应症或者功能主治，国内已有品种获准使用此适应症者，须进行至少60对随机对照临床试验，或者进行以获准使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。

（六）改变药品生产工艺

根据需要也可以要求完成至少100对随机对照临床试验。

六、各期临床试验的目的

（一）Ⅰ期临床试验

初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。了解药物在中国人体内吸收、分布、消除的动力学规律和特点。指导Ⅱ期临床用药。

1、人体耐受性试验

2、药物代谢动力学试验

（二）、Ⅱ期临床试验　

Ⅱ期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是探索药物治疗作用、初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

第一阶段：剂量探索阶段

第二阶段：平行剂量设计，具体疗效确定。

（三）Ⅲ期临床试验　

Ⅲ期临床是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。所以应进行良好的对照研究以确证疗效，试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在Ⅲ期进行。同时Ⅲ期临床研究为完成药物的使用说明书提供了最后一份所需要的信息。

（四）Ⅳ期临床试验　

Ⅳ期临床试验是新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。在许可的适应症范围之内，附加药物之间的研究。

（五）人体药代动力学和大于至少100对随机对照试验

1、目的：临床疗效的验证试验

2、试验设计：随机对照

3、对照药：因为是为验证疗效，所以应以阳性药为对照药。

4、样本量：根据试验设计的对照药不同，对预期的试验药和对照药比较的结果可能会不同，据此计算样本量。

七、临床研究中应注意问题

（一）耐受性试验：（Ⅰ期）

1、内容：单剂量、多剂量

2、试验设计：开放、基线对照或随机、盲法、安慰剂对照

3、受试者：例数为20－30例，年龄小于10岁，性别各半，健康标准，排除标准。

4、初试剂量的确定：动物药效学试验的结果，动物毒性试验的结果，同类产品应用的剂量。

5、最大剂量的确定：动物毒性试验的结果，同类产品应用的剂量。

6、分组：一般3－5组，每组5－6人，8－10人接近临床剂量组。

7、给药途径：剂型，临床前药理毒理试验，临床拟用药途径。

8、观察指标：临床症状、体征、实验室检查、特殊指标。

9、试验终点：结果、受试者一般状况分析，无毒性反应剂量组各项观察指标结果，毒性反应情况检查结果及分析，原因分析。

10、结论：耐受剂量，毒性反应。

注意：每个受试者只能接受一个剂量组的试验，低剂量组试验结束并证明安全后再进行下一剂量组试验。爬坡试验不能作交叉设计。

（二）人体药代动力学试验（Ⅰ期）

1、目的：了解新药在中国人体内的吸收、分布、消除的动力学规律和特点，为指导Ⅱ期临床试验，设计合理给药方案和临床安全有效用药提供理论依据。

2、检测方法学的建立：灵敏度、准确度、特异性、标准曲线、精密度、方法学质控。

3、试验方法：受试者选择，20－27岁不喝酒、不吸烟。生物样本的采集，试验剂量及给药途径的确定，进食对药物吸收的影响。

途径：耐受性试验的途径、拟Ⅱ期临床给药途径。

剂量：单剂量（高、中、低剂量组）

多剂量（临床拟用剂量）

4、试验结果及分析：每一受试者血药浓度――时间数据、曲线

平均数据、曲线，每个受试者的药代参数、平均值，分析结果，结论，药代规律，特点。

（三）Ⅱ、Ⅲ期临床试验：

1、试验设计及分组方法：

（1）、基本原则：随机、对照、重复

（2）、随机：将单一样本人群随机分入试验组或对照组能最好地确保两组的受试人群相似。随机化可以避免那些可能影响结果的变量组间系统差异，也就是克服主客观偏因；随机化是新药临床试验的基本原则。

（3）、盲法：双盲是指受试者与研究者双方都不了解每个受试者接受的治疗，从而最大限度的减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。双盲的目的是为了确保主观评价及决定不会因了解治疗分配而受到影响。

（4）、分组方法：

平行组设计：最觉的验证性研究所采用的设计。

交叉设计：每个个体随机化接受按两个或多个处理的不同顺序安排，是一种自身比较的试验方法。需采用足够长的洗脱期来避免延滞作用。

析因设计：通过处理的不同组合，对两个或多个处理同时进行评价。主要用于检验不同组合因子之间的交互作用。

2、用药方法

（1）、给药途径：Ⅰ期临床试验用药途径

（2）、剂量、疗程：非确定性方案（全新的药物）。确定的方案（有上市基础的药物）

3、适应症：

适应症的确定依据：临床前动物药效学研究结果

　　　　　　　　　同类药品的适应症

　　　　　　　　　国外应用的适应症

对具有多适应症的药物，应说明临床试验所选择适应症的理由。

4、受试者的选择标准：事先明确好

（1）、入选标准：应阐明病人群体及其选择标准。如采用特殊诊断标准和特殊疾病要求也应说明。这些标准应该为临床公认的标准。在临床中要执行这些标准。

（2）、排除标准：排除入选研究的标准应具有特异性和合理性。

（3）、剔除标准：从治疗或分析观察中剔除病人的预定理由作为剔除标准列出。

5、样本大小的决定

临床研究的病例数应符合统计学和《药品注册管理办法》的要求。临床试验中所需病例数应足够大，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答。药物临床试验的规模是受研究疾病、研究目的和研究终点影响的。样本大小的统计学决定应该根据治疗作用的预期量值、数据的变异度、指定的错误发生概率和对信息、人群或次要终点的期望而确定。

6、对照药的选择：将受试药物给病人带来的结果（症状、体症或其他病状的改变）与其他因素，如疾病的自然进展、观察者或病人的期望、其他治疗措施等造成的结果区分开来。

（1）、对照药的种类：安慰剂（阴性对照药）、阳性对照药

（2）、安慰剂对照：安慰对照的试验应该采用优效性设计。安慰剂对照试验能可靠的证明药物的疗效，检测“绝对”有效性和安全性，使对照试验具有较高的效率，将受试者和研究者的期望值的影响降到最低。

（3）、阳性药对照：阳性药对照可以采用非劣性设计或优效性设计。

阳性对照试验具有伦理和实际的优点，能提供更多的安全性信息，但阳性对照研究不能直接评价绝对作用的大小，难以定量描述安全性结果，样本量可能非常大。阳性对照应为国家正式批准上市，临床应用广泛，疗效确切的药物，试验中应按正式批准的用法用量和适应症用药，

7、观察指标

（1）疗效观察指标：

应预先定义疗效观察指标，应有具体观察和定量方法，观察方法应客观，适时适地。

主要终点应反映临床相关作用，并应根据研究的主要目的选择。

次要终点相关或不相关。主观的疗效观察指标――人员培训，　　实验室指标――试剂要求。

临床观察指标及检查时间，主要观察指标与次要观察指标，常规检查、特殊检查、检查时间、流程表、疗效观察、不良反应观察。

疗效判断标准及疗效判断时间，终止、停止、结束临床试验。

（2）安全性观察指标

除设立通常需要观察的项目外，更应注重观察动物试验提示的毒性作用及特殊靶器官，同时对同类药物出现毒性的靶器官也应重视。

8、试验结果：观察指标结果，数据处理与统计分析，疗效分析，初步不良反应观察项目及分析，不良事件的报告。

9、有效性及安全性评价

（1）有效性评价：应该对治疗组的所有有效性数据进行比较，同样对组中每个病人进行利弊评估，应该描述反应的时间过程。对于多中心研究，应有每个中心的数据记录的分析以显示每处的结果。

有效性分析的影响因素：特定的统计方法，统计人口调整或基线测量和同用药物，中途退出和丢失数据的处理，多种比较的调整，多中心研究的特殊分析，中期分析的调整。

具体疗效分析：分层分析，量效分析（不同剂量和效应之间的分析），药物间及药物与疾病间相互作用分析。

（2）安全性评价

临床试验结果的评价：确定暴露的程度（剂量、用药时间、病人的数量），来研究决定可在多大程度上评价安全性；常见的及新发现的不良反应，实验室检查结果改变；因不良事件退出研究或死亡的病人进行分析。

（3）综合的安全性评价：

临床试验中出现毒性的靶器官与动物试验提示的结果的一致性如何；应更加关注动物试验未提示的、偶然出现的新发现的不良反应与药效的关系、与制剂学的关系；结合中国人的身体状况的基础，注意药物与肝脏的关系；分析在临床研究批件中提醒的、预见的有关安全性的问题；注意安全性、疗效、剂量在种族差异方面的问题。

（4）对药物的风险/利益比进行分析：

对于一些存在显著死亡率而且没有有效治疗药物的疾病（如艾滋病、肿瘤），在风险/利益比的分析时应以患者所获利益为主要因素来衡量药物上市的价值。

对于一些已有有效治疗药物、不严重威胁人类生命的疾病，应将患者从本药物中所获得的利益和风险与已有的有效治疗药物相比，如治疗效果相同应从尽量减小风险的角度出发来考虑药物开发的价值。

加强对新药临床研究重要性的认识，强化科学态度，临床研究设计与分析应符合统计学的基本原则，严格的随机分组，尽可能使用盲法观察，加强临床研究的质量控制及数据管理，新药申请人和研究者要切实履行自己的职责，遵守伦理道德，保障受试者权益。

 

 

 

药物临床试验的质量保证与资料管理

 

一、临床试验质量

（一）   临床试验质量的两个宗旨：一是保护受试者的安全、权益。二是保护试验数据的科学性、可靠性、准确性、完整性。

（二）   三个原则：伦理原则、科学原则（必须遵循统计学、随机、盲法）及法规。

（三）   四方人员：需对受试者负责，分别为伦理委员会、监督管理部门、申办者、（其中稽查员、监查员又要对申办者负责，而统计人员、档案管理人员要直接对临床试验负责）研究者。研究者需要有实验室、护士和药师对研究者负责。

二、GXP软硬件之比较

GXP占49%；GLP占26%；GCP占3%

三、临床试验质量

（一）   五个环节：准备、批准、实施记录、数据处理、总结报告。

（二）   六个方面：

1、有关人员的资格和职责：包括申办者、研究者、伦理委员会、Monitor

2、临床试验的条件、程序及方案

3、试验资料的记录、报告（不只是有效性，还有不良反应事件）处理、存档制度。

4、试验用药的准备、分发和回收。

5、制定并遵循sop

6、多环节的质量保证体系。

四、有关人员的职责

1、申办者/ 监查员     2、研究者   3、伦理委员会（EC）  4、监管部门（RA）

五、申办者的资格

1、是发起临床试验并对试验的启动、管理、资金和质量负责的公司、机构或组织

2、必须是我国具有法人资格的单位

3、国外公司则必须有一个在中国具有法人资格的代表案中国法规履行规定的责任

六、申办者的职责：

1、  准备试验材料                             2、得到药品监督管理部门的批准

3、选择合适的试验者并签署试验合同            4、制定试验方案并得到研究者的同意

5、确保研究方案及其他资料经伦理委员会批准    6、提供研究者手册并及时更新

7、提供按GMP标准生产、包装和标准的试验用药。8、保存双盲试验的随机代码。

9、向药品管理监督部门和委员会报告严重不良事件或反应。

10、建立独立的质量保证系统，委派合格人员对临床试验进行监查和稽查。

11、准备符合GCP和有关法规的总结报告并得到研究者的同意。

12、中止临床试验必须及时通知有关各方。

13、为受试者提供保险，为受伤害或死亡的受试者提供治疗和经济，为研究者提供责任损失保险。

14、按规定保存临床试验的有关资料等。

七、研究者的资格。

1、在合法的医疗机构中具有任职行医资格（PI）。

2、熟悉GCP，遵守国家有关法律、法规与道德规范。

3、具有试验方案中所要求的专业知识和经验。

4、具有丰富的临床试验经验或者能得到本单位有经验的研究者的指导。

5、熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料和文献。

6、必须在有良好医疗设施、实验室设备、人员配备的医疗机构（经过资格认定）进行临床试验。

7、能够支配参与该试验的人员和设备。

8、具备足够的从事临床研究的时间。

9、具备可靠的受试者来源。

八、研究者的职责：

1、保证有充分的时间、资源、设备和合格的研究人员投入临床试验。

2、了解研究者手册中所述的试验药品的性质。

3、熟知并愿意严格遵守试验方案，GCP原则和有关法规。

4、向伦理委员会提交试验方案以获得批准。

5、向所有参加试验的受试者提供足够的信息并获得知情同意书。

6、确保按照试验方案的要求入选足够的合格受试者。

7、严格遵循伦理委员会和管理部门批准的试验方案。

8、对试验方案的修正必须同志有关各方，并获同意。

9、保存所有经筛选的受试者的记录和所有参加者的情况。

10、准确可靠的收集、记录和报告数据。

11、适当地使用、保存和管理试验药品。

12、向规定的各方及时的报告各种严重不良事件。

13、接受申办者的监查或稽查，以及药品监督管理部门的视察或检查。

14、在试验结束后撰写同意和签署总结报告。

15、保证所有有关受试者的情况及申办者提供的资料得到所有参加试验人员的保密和尊重。

16、在临床试验进行中或进行之后的一定时间内为受试者提供充分和安全的治疗。

17、按规定保存试验文件和资料。

九、伦理委员会（E·C）：

1、是由医学专业人员、法律专业人员及非医务人员组成的独立组织，其职责为审查临床方案是否符合伦理道德，并为之提供公众保证，确保受度者的安全、伊朗和权益受到保护。

2、在美国又称机构审查委员会（IRB）

3、委员会的组成和活动不受临床试验组织和实施者的干扰或影响。

十、EC的组成

1、至少由五人组成。   2、包括医学专业和非医学专业人员。、

3、两种性别的人员。   4、有伦理和法律专业人员参加。

5、至少一名非临床研究单位的人员。

十一、EC的职责

1、决定一项临床研究是否可以进行。   2、审查试验方案。

3、审查研究者的资格。               4、审查知情同意书及签署过程。

5、审查研究者手册。                 6、审查试验方案的任何修改。

7、审查受试者招募方法/广告。        8、接受SAE报告。

9、应建立并遵循SOP。               10、应及时召开会议审核临床试验方案或修改。

11、对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票的方式做出决定。

12、委员中参与临床试验者不投票。

13、所有会议及其决议均应有书面记录并经所有参加会议的委员签名。

14、纪录应保存至临床试验结束后至少五年。

十二、监督管理部门（RA）

1、批准设计科学规范的临床试验。   2、中止不宜继续的临床试验或要求修改方案。

3、认定临床试验机构资格。         4、对临床试验机构和项目实施检查。

5、接受SAE并及时做出处理。       6、拒绝接受违反GCP和有关法规的临床资料。

十三、标准操作规程（SOP）

（一）定义：为了有效的完成和实施临床试验中的每项工作或操作而制定的标准和详细的书面规程。

1、研究方案规定做什么，SOP则规定如何做。

2、GCP是原则，SOP则是细节。

（二）意义

1、统一操作标准    2、明确人员职责  3、保障物质条件  4、保证数据质量

（三）   制定范围

1、研究者选择  2、试验方案设计  3、试验用药和材料的准备  4、研究者手册的撰写

5、伦理委员会  6、知情同意书和知情同意，受试者的入选，临床试验程序，各项试验指标的测定，实验室质控。   7、药品接受、保存、分发、清点和回收、CRF的填写和修改、不良事件的记录和报告、设盲和解盲、数据处理和复查、数据统计、研究报告的撰写、资料保存和档案管理、工作人员的培训制度、质量保证部门的工作规程、SOP的制订、修改和实施等。

十四、SOP

1、制定：依据充分、简明准确、操作性强、避免差错、格式统一。

2、实施：不断培训、严格遵守、方便参阅、偏离记录、及时修订。

十五、质量保证体系

1、质量控制（QC）2、监查3、稽查4、视查/检查

质量→ QC   →监查  →稽查  →检查→记录 ↑      ↑      ↑      ↑ 研究者　监查员　稽查员　检查员

申办者

 

 

 

 

 

 

 

 

 

十六、质量控制

1、定义：质量保证体系中，为达到临床研究某一质量要求所采取的具体操作技术和实施的行为。

2、由研究操作者具体实施和执行。

3、一个连续的过程，贯穿临床研究始终。

4、发现问题，录求解决办法并最终解决问题。

5、定期验证试验系统和校准仪器设备。

6、所有人员严格按照各项SOP和试验方案进行操作。

7、数据的记录要直接、及时、准确、清楚、签名并注明日期。

8、经常自查数据记录的准确性、完整性，更正错误时要按照规定的方法。

9、数据的输入采用有效的质控措施，如双人或双次录入等。

10、数据的统计处理采用经验证的、可靠的统计软件。

十七、监　查

（一）目的

1、确保遵守试验方案   2、确保记录的准确性   3、确保记录的完整性

4、确保受试者得到保护 5、确保遵从GCP及现行法规

（二）1、由申办者委派

2、有适当医学、药学或相关专业背景 

3、经过必要的培训

4、熟知GCP及现行有关法律及法规

5、熟知试验用药的临床前和临床方面信息

6、熟知临床试验方案和相关文件   

7、具备适当的交流沟通能力

（三）监查员职责

1、作为申办者和研究者之间的联系桥梁  2、选择并培训研究者

3、在试验前、中、后期定期访查研究者

（1）、核查试验是否严格按照方案和SOP进行

（2）、受试者是否均签署知情同意书

（3）、记录是否完整

（4）、校CRF表是否和原始记录一致

（5）、试验进度

（6）、不良事件是否记录和报告　

4、试验结束时回收资料和剩余试验药品

十八、稽查

1、定义：系统的，独立的对临床研究的相关行为和档案的检查，来评价临床研究的运作及其数据的收集、记录、分析和报告是否遵循试验方案，申办者SOPS，GCP和相关法规要求。

2、作用：

（1）、发现不合格的数据

（2）、改进临床试验的进程

（3）、明确有关人员是否需要培训

（4）、根据存在问题采取处理措施

（5）、验证新药申请的数据是否符合法规要求

3、类型：机构稽查、项目稽查、系统稽查

4、机构稽查

（1）、定义：在临床试验开始前、中对选定的临床试验机构的整体情况包括人员资格、培训情况、试验设施、管理制度等硬件、软件进行的稽查。

（2）、选择稽查的机构：第一次承担本公司项目的中心；承担病例数较多的中心；入组速度快的中心；在过去的稽查中存在问题的中心；已发现问题迹象的中心等。

（3）、步骤：

计划准备　　　项目选择　→　　中心选择　→　　时间选择 ↓ 具体实施　　　启动会议  →　　档案查阅　→　　数据核对 ↓                             ↓      ↓ 报告与追踪　　　　　              询问及答辩 ↓                             ↓      ↓ 完　成　　　　反馈会议　←　设施仪器查看←　  药品清点 　　　　　　 稽查结束　　　稽查报告  →　回复答辩    →　   稽查追踪

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

（4）研究稽查：就某一临床试验项目的各阶段所进行的其符合GCP、有关法规、试验方案、SOP程度的稽查。

（5）、系统稽查：对临床试验单位及申办者内部的有关系统是否符合GCP要求而进行的稽查。包括试验用药供应系统；人员培训系统；质量保证系统；SOP的管理系统；不良反应报告系统；试验监查系统；数据处理系统；试验资料的归档和保管系统　。

十九、检查

1、检查或视察是药品监督管理部门对从事药物临床试验的单位对GCP和有关法规的依从性进行的监督管理手段，是对开展药物临床试验的单位的组织机构、人员、设施、文件、记录试验药品保管及其他方面进行的现场考核和评估过程。

2、检查对象：参加临床试验的研究者；申办者；合同研究组织；其他承担临床试验有关工作的机构。

二十、检查的类型

1、机构检查、项目检查

2、机构检查一般是对药物临床研究机构的软硬件是否符合GCP及有关法规要求的全面评估。包括：以资格认定为目的的现场检查，对获得资格后的研究机构跟踪检查和定期复查，对研究机构执行GCP的日常监督检查。

二十一、临床研究机构资格认定程序：

申请    →　 资料审核 →  现场检查                                         ↓ 授予资格  ←     合格  　　基本合格    不合格 ↓                         ↓ 定期检查　　　　　　　　　　限期调整 ↓                         ↓ 不合格                  　　复查 ↓ 取消资格

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

二十二、检查的类型：

研究项目检查：

1、是针对正在进行或已经完成的药物临床试验适时地现场检查，以确定或证实一项或多项药物临床试验的实施过程，包括实施的条件和人员，受试者的入选、试验的开展、数据的记录分析、报告是否符合GCP及其他法规的要求，是否遵循SDA和EC的批准的试验方案及研究机构的各项SOP，所提交的临床试验报告是否与原始资料一致。

2、根据需要，项目监查可以在试验单位，申办者或CRO所在地方进行。

二十三、检查的方式：

（一）定期检查，有因检查。

（二）受试者入选率过高或过低。

1、研究机构同时承担过多的试验项目。

2、提交的新药注册资料中安全性和有效性结果超常。

3、第三方面反应承担单位存在严重违反GCP的行为。

4、在临床试验过程或申报资料中涉嫌违规的单位。

5、承担或申报临床试验项目的单位存在不良记录史等。

（三）通知检查、飞行检查。

二十四、如何为稽查和检查作准备：

（一）通知有关人员，提前做好准备。

1、机构负责人，基地办公室。2、合作研究者，助理研究者。

3、研究护士、药房或药师。  4、档案管理人员、有关实验室、其他支持部门等。

（二）召开有关人员会议了解。

1、稽查或检查目的。2、稽查或检查时间、日程。

3、准备参加和在场。4、临床试验的开展现状、存在问题及预计的进展等。

（三）研究团队进行复习和自查，以提前发现问题。

（四）稽查或检查当天。

1、为稽查或检查人员提供必要的场所。2、保证所有必要资料文件到位。

3、保证所有有关人员在场。

二十五、国际INSPECTION的状况。

许多国家已建立了QCP检查的制度。例如：英国  MCA、瑞士  LKS、瑞典  MPA、日本  MHW、加拿大  HPB。

二十六、FDA  2001年发现的主要问题。

1、没有遵循试验方案。2、记录不够完整和准备。3、知情同意书问题。

4、不良事件的报告。  5、药品计数问题。   6、与前几年的情况相同。7、我国情况也基本如此。

二十七、临床试验的资料管理。

1、资料内容、依据性文件、记录性资料。

2、依据性文件：GCP要求试验开展过程中的各项工作和行为，以及产生的各种数据资料都要及时而准确的进行记录。例如：受试者签署的知情同意书、病人病例、GRF表、各种测定或化验结果等原始资料、不良事件记录及报告、药品计数记录、监查、稽查和报告等。

3、记录的作用：

（1）       安全性、有效性的评价和报告依据。

（2）       临床试验是否按照GCP进行的证据。准确、真是而完整的记录是保证临床试验质量和数据可靠性的基础。

（3）       只有存在记录才能证明相关行为发生国，才能在发生任何问题的追根溯源，才能证明试验是严格按照GCP，有关法规及试验方案进行的。

4、对原始记录的要求：原始性、及时性、完整性。

5、病例报告表：设计、填写、原始数据核对、更正。

6、不良事件的报告和记录：

(1)不良事件。(2)不良反应。(3)严重不良事件。(4)非预期不良事件。(5)严重性和严重程度。(6)对发生SAE的受试者进行及时治疗。(7)SAE 24小时内向EC、SDA、PDA报告。

(8)及时通知其他中心。(9)对因果关系进行分析。(10)对AE和以上行为进行记录。

7、不良事件（AE）的记录，应包括：

（1）对不良事件的描述。（2）发生的时间。（3）终止时间。（4）程度和频率。

（5）是否需要治疗。（6）如需要，给予的治疗及效果。

（7）对不良事件与试验药物因果关系的分析。（8）不良事件的跟踪情况。

8、试验用药的管理和记录：按照GMP生产、包装、标签。接收。保管。分发。回收。销毁。

9、资料管理原则：保证GCP要求的文件、专人管理、分类管理、及时归档、安全保存、保存时间。

10、分类管理：

（1）试验方案及补正、批文。（2）研究者手册及更新。（3）与伦理委员会的沟通文件。

（4）知情同意书及知情同意资料。（5）受试者的筛选和入选记录。（6）试验用药记录。

（7）紧急情况下使用的接盲密码信封。（8）与申办者，监查员的联系文件。

（9）研究人员名单及履历表。（10）试验原始资料。（11）CRF表。

（12）药品接受、分发、清点、回收及销毁记录等。

11、安全保存：

（1）       保证地点具有三防设施。

（2）       保证有关人员在需要时能够及时接触。

（3）       控制可接触人员的数量。

（4）       不同临床试验的资料应当放开保存。

（5）       患者身份表和知情同意书只在研究者处保管，不可丢失。

（6）       受试者的病例如集中医院档案保存，应明示为临床试验档案避免因与普通病例混淆而被提前销毁。

（7）       原始资料应避免邮寄、防止遗失。

（8）       电子版本最好保持备份，存在纸质备份或需要时能够得到。

12、保存时间：

我国GCP：

  研究者：临床试验结束后5年。

  申办者：试验药物获准上市后5年。

ICH  GCP：

  研究者：临床试验结束后2年。

  申办者：临床药物获准上市后2年。

国外公司：

  至少保存到15年，甚至终生保存。

  研究者销毁资料需申办者同意。

二十八、高质量的临床试验：

1、受试者得到了很好的保护，风险降到了最低；

2、达到了预期的试验目的；

3、得到了准确可靠的数据；

4、得到了试验药物充分的信息；

5、按计划的进展和时间完成了试验；

6、将试验费用降到了最低；

7、试验的过程符合GCP及其他现行法规；

8、试验数据及结果被官方认可。

 

 

临床新药研究的若干统计问题

                                                 

  临床研究的设计

 

（一）   专业原则（统计前提）

一、医学论理学起步－发展－重视，SOP

二、研究基础   研究者手册、文献资料、毒性、疗效、ADR

三、目的明确   方案合理，疗效提高，提高，ADR减少

四、一致性检验  统一检验，量表评分、同一SOP

五、专业标准  　诊断标准、纳入标准（是）、排除标准（否）、推出标准、剔除标准、终止标准、疗效标准。

六、三种对象集：

1、意愿用药集：包括用药后感到无效及难受而中途退出者。

2、符合方案集：是完成全部临床研究过程的病人。

3、安全分析集：凡用过一次药都在内，出现ADR均应统计。

                                   

PP分析、ITT分析及SS分析

 

一、格病例分析（PP）

对完成治疗方案，且依从性好的病例分析，分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计、分析病菌敏感率时所有检测的菌株应予统计。

二、意向性分析（ITT）

对意愿用药者的分析，更接近于上市实际情况，包括合格病例及已接受治疗又退出的病例，退出病例的最后一次数据转换为最终数据，不包括剔除的病例（误诊、误纳、未用药、无记录）

三、安全集分析（SS）

只要用过一次药，不论有无检测记录，出现不良反应均应统计，计算分母是安全集

 

临床研究的全面记录

 

1、筛选人数：入选检查前的人数

2、入选人数：入选检查后的人数

3、剔除人数：误诊、误纳、应排除过敏、未服药、未检测、不应或无法统计。

4、退出人数：中辍、脱落。

5、合格病例人数

6、试验全面中止：出现严重ADR、无效、申办人中止、SFDA中止。

7、纳入标准：写明年龄、性别、诊断、病情、病程或病期、特殊检验的要求、已签署知情同意书。

8、排除标准（拒纳标准）：并非纳入标准的反义语，重要脏器功能异常者，应一一明确规定异常范围。特定疾病或病史（精神病、艾滋病、器官移植、胃出血）治疗前若干时间接受了新药研究或特定治疗或药物过敏体质或对两种药物食物有过敏者，怀孕或哺乳期、月经期妇女。

9、剔除标准：误诊、未用药，无检查记录。

10、退出标准：病人自退又称脱落、病人自退、自感效差、自感难耐受、失访、不说明原因、医师令退、依从性差、ADR、泄盲、转科治疗、加杂症。

11、全面中止标准：申办者、研究者或SFDA提出全面暂停。

 

P＞0.05的正确认识

 

P＞0.05是一个“不是结论的结论”，统计上说，它是差异性检验的结论－无统计意义。而不是“无显著差异”，更不是“两药效应相近”，专业上说，它不是结论，可能例数过少或误差过大。既不能说两药有差别，也不能说两药无差别。P＞0.05不能作为两药疗效基本相等的临床结论。只有等效性检验合格，才能说两药基本等效。

 

 

临床研究的四种检验

 

1、差异性检验（双侧）：T＞R或R＞T。即以前常用的ｔ检验、卡方检验等。ｔ试验组、K对照组

2、等效性检验（双向单侧）：T在R±δ范围内

3、非劣性检验（单向单侧）：T＞R－δ

4、优效性检验（单向单侧）：T＞R＋δ（阳性药）　　T＞A＋Δ（安慰剂　A＞δ）

（二）统计原则

一、重复：药品注册管理办法有复制例数的规定。

①例数应符合统计学要求（α＝0.05,β＝0.2）

非劣性试验：N＝12.365×P（1－P）/δ2(计数)　　　N=12.365×(S/δ)2（计量）

等效性试验：N＝17.127×P（1－P）/δ2(计数) 　　　N=17.127×(S/δ)2（计量）

②     时不得少于规定的最低例数：例数足以（90为%概率）发现1%及0.1%的不良反应每中心试验组例数符合统计学分析要求。

③     药天然药临床研究试验组的最低例数要求。

④     1、2、4、5、6、7类：

境外未上市者：Ⅰ期20－30例。Ⅱ期100例Ⅲ期300例Ⅳ期2000例。

避孕药：Ⅱ期100对3个月，Ⅲ期1000例12个月。

境外上市者：人体药代学及临床100对，多适应症者，每个主要适应症对比。

⑤     3类：中药材化用品，每种制剂100对。

⑥     8、9、10类：临床100对或生物等效性试验18－24例，缓释控制制剂作人体药代学及临床100对。

⑦     11类：临床100对

二、化学药临床研究试验组的最低例数要求

①1、2类：Ⅰ期20－30例。Ⅱ期100例Ⅲ期300例Ⅳ期2000例。

避孕药：Ⅱ期100对3个月，Ⅲ期1000例12个月。

②3、4类：人体药代学及临床100对，每个主要适应症对比。

③5类：生物等效性试验18－24例，或临床100对，速释、缓释、控释制剂人体药代动力学对比及临床100对，水针、粉针、输液互换、成分、剂量未变者可免临床。

④、6类：口服生物等效性试验18－24例，或溶出度，释放度试验，非口服固体制剂，辅料及工艺未变者可免临床。

二、对照

1、对照组的选择：同类、同型、同用法、理由、咨询、同时、同地、同条件，注意可比性，安慰剂为对照有利于更好的判定药效，减少心理干扰，安慰剂用已知有效公认的药物，肿瘤不能用安慰剂，延误治疗时机。

2、比例：Ⅱ期临床：多为1：1对照。

         Ⅲ期临床：可用2：1或3：1，不用开放组。

         Ⅳ期临床：一般不用对照。

1、对照设计类型：常用多中心，随机，双盲，平行设计。

（1）       平行设计：同步进行，分层分段情况及理由，可成段调节开放设计（无对照设计）。Ⅳ期可不设对照，Ⅱ期、Ⅲ期不用开放组，2：1，3：1也比开放组好。如不设对照说明理由。

（2）       交叉设计

（3）       析因设计：2×2析因设计－O、A、B、A＋B

（4）       配对设计：用于同一病人自身两处用药，因不能作安全性评价，故少用。

（5）       对应设计：按病种对应，说明对应条件理由。

（6）       阶段设计（成组序贯试验）：研究分阶段进行，进行期中统计分析。

（7）       可变剂量设计：将可变剂量作为整体方案。

（8）       加药设计：与有效药联用分析药效及ADR。

（9）       撤药设计：区分治标性，还是治本性。

（10）   分支交叉设计：完全用安慰剂者，20人占10%，可作补偿处理。

三、随机

1、随机是使干扰因素受到随机安排，可重复，4－6人最好。

2、分层分段均衡：次要因素分段随机，以主要因素进行分层，不宜过多。

3、对应均衡随机：按病种一一对应，随机分配到各组，适用于抗癌辅助药，病种多且影响疗效者。

四、盲法

1、设盲工作：由申办者在统计学家指导下进行非盲设计说明理由，仍应按盲法操作。

2、盲态检查：随机编码，病人按码用药。

3、解盲：非盲设计、说明不设盲的理由。

4、分装三袋法：标签上不写药名或A、B。

注射剂、中药有异味、异形片剂、胶囊、针剂可不盲，按盲法处理。

 

临床试验的一般安排　

 

（一）   临床研究前，统计人员参与全过程

1、研究者手册，临床研究方案

2、病例记录表（CRF）、流程表、填写说明、逐日登表、AE表、知情同意书、负责人确认签名表、CRF上不应有病人姓名，框中打钩，少写，便于统计，剔除者与退出者应保留CRF。

3、统计计划书

4、统计分析样表、总表、各中心分表。

5、随机分组表，设盲，盲态检查，分装药

（二）   临床研究：按序号收纳病人，逐日观测记录。

（三）   临床研究后，CRF第二联的收集

1、数据管理

2、一级解盲

3、二级解盲

 

临床研究的统计方法

 

（一）   统计方法的选用

统计方法的种类甚多，也在不断发展，宜采用经典的统计方法。统计方法的计算并不复杂，但应注意选用得当。统计方法用选错误时，使用任何优秀软件也难以得到正确的统计结果，最好使用dos软件。

1、基本方法：t检验、卡方检验、方差分析、CMH检验

2、常用方法：

⑴计量资料

⑵计数资料

⑶等级资料

（二）   计数数据卡方法应注意的，常用卡方2×2检验

增分率及减分率

1、变化率＝（药前－药后）/药前×100%

2、减分率＝（药前－药后）/（药前－最低分）×100%

3、增分率＝（药前－药后）/（药前－最高分）×10

（三）计量数据ｆ检验的注意事项

1、离群数据，按专业决定取舍，并非一定舍去。

2、方差不齐，用校正的t值法

3、不定值数据，用非参。

4、偏态数据，最好用数据转换，也可用非参。

5、时间资料

6、时序性资料

①     离群值处理之例

正缺用Grubbs法，简法用2.5×SD

②     方差不齐之例

正缺用方差齐性检验，检法按（n1≥10，n2≥10）表

③     不定值之例（尽量不用）。如肝功能等。尽量不用不定值。

④     偏差之例，正缺用d检验或w检验。

⑤     时间性资料之例，起效时间，持续时间等常有变差或不定值。

⑥     持续性资料之例，又疗前和疗后的相对应数据，用变化值或变化率进行组间t检验，不用前后配对，不用实测值

⑦     多时序资料之例，有疗前及疗后多时段数据，用t分析

(四)等级资料

1、等级划分以四级较为合适，痊愈（监控），有效，进步，无效

2、资料类型，双向无序，单项有序，双向有序卡方

3、简单等级划分有偏态应注意　

（五）多中心资料及跨年度资料　

多中心资料有地域、气温、饮食、体质等因素，跨年度资料有气温、病原毒力、免疫力等因素，计量资料用方差分析。计数资料用CMH法。

（六）等效性分析

1、计量资料的等效性分析。

以已知的有效药为对照应采用等效性检验。

2、计数资料的等效性分析。

双向单侧U检验，临床有效率等效标准可取±10－15%，新药有效率向下应高于标准药有效率减10＝15%，向上应低于标准药有效率加10＝15%。

（七）描述性统计分析与推断性统计分析

1、描述性统计分析，不良反应应详细描述。

2、推断性统计分析。由样本情况推断总体情况。

（八）报批资料的规范性

1、报批资料。不同于论文，表为主，图为辅。

2、数据转换。说明转换理由。

3、取舍方式。四舍五入。逢五取偶。

4、有效数字，前零无用，后零有效，2至4位，不宜过多。

0.321g（3位）=321mg(3位)     0.320g(3位)≠0.32g（2位）要补零对齐。

5、计数资料（百分率）三至四位。

6、计量资料（均数及标准差）

统计表达，报告中每一结论，用括号写，近年推荐报告具体P值，在Excel中可用下法：

　　　　=tdist(t,df,tail)=tdist(t值，总例数－2,2)

        =chidist(chi^2,df)=chidist（卡方值，1）

注：P＞0.05，不久将难以通过审批。

临床统计人员的任务

 

临床统计人员应参加临床研究的全过程，研究前，提出例数估算，设计方案，设盲分组等意见，计划确定后，写出统计分析计划书，经认同定初稿，进行编制表册，设盲编号，分装药袋等前期工作。资料完整后，进行总数据分析，修改确认统计计划，一级解盲后，进行总体及各中心的统计分析，提交统计报告书及统计结论，供临床研究总结之用。

（一）、统计分析计划书

1、数据管理，数据录入，录入疑问表，数据缺失值的处理。

2、数据集。全分析集（ITT），符合方案集（PP），安全集。

3、疗效评价指标，综合指标，主要指标，次要指标，影响疗效因素分析。

4、分析内容，病例分布，可比性，依从性，有效性及作用特点，影响因素，安全性。

5、统计方法，描述性，推断性。

6、统计软件，公认性，合法性，版本，登记号。

7、统计报告表格，也仅提供表题目录。

（二）统计分析报告书

1、病例分配情况分析

（1）各中心病例分布表，报告各中心A组与B组的计划病例数，纳入病例数，可评价病例数，剔除病例数，退出病例数，退出率。

（2）退出原因分析表。根据退出原因，分类报告两组的退出病例数。及各中心的所占比例。

2、可比性分析。报告两组的显著性检验及确切P值，确定可比性。

（1）人口学特征。性别、年龄、体重、身高、职业等。

（2）治疗前影响疗效因素。

（3）生命体征分析表，体温、血压、脉率、呼吸等。

（4）实验室和仪器检查，肝肾功，ECG。

（5）疾病情况分析表，病种、病型、病期、病程、病情等。

1、依从性分析。按时按量服药。未用他药。依从例数及依从率。

2、有效性分析（PP，ITT）

（1）综合疗效分析表（全局性指标），四级评定，痊愈（临控）、显交、进步、无效。

（2）主要检测指标分析表。定量指标的血糖或血压的下降率或下降值。

（3）病原体阴转率的分析。

（4）次要指标分析表。

3、疗效影响因素分析。年龄、性别、病情、病程、合并用药、处理情况、并发疾病，跨年度研究。

4、安全性分析（SS分析）

（1）不良反应发生情况表，不良事件ADE不同于ADR。

（2）不良反应发生率分析表。分析两组的ADR发生率（ADR人数/观测人数）不能累加，统计总发生率，各项发生率，各度发生率。

（3）主要不良反应分析表，对例数较多的ADR，列表比较两组发生率。对重度及严重不良反应作文字说明。

 

新药临床研究的结论

 

（一）统计结论与专业结论

1、统计结论。可算均数，标准差，又可算有效率，注意有时两组差异显著，但均在正常范围内。

2、专业结论。数据实际大小，差别，与正常的差距。

（二）临床医师作专业结论的注意事项。

1、统计结论有显著意义时。

数据较集中或波动很小时，易致P＜0.05，应分析：数据是否在正常范围内，均数差异有无临床价值，均数绝对值的临床意义及数据波动是否珲小。

2、统计结论无显著意义时。

数据波动大或例数少时，易致P＞0.05，应分析：两组超出正常范围的异常值发生率。异常程度及其临床后果，是否变异系数（标准差/均数）大。样本过小。不可将差异无显著意义地，误解为两组作用基本相同。

 

≥≥≥

Ⅰ期临床试验的定义和目的

 

Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。

Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。

 

Ⅰ期临床试验的内容

根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括：

人体耐受性试验

        单剂量递增耐受性试验

        多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定)

人体药物代谢动力学试验

3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究

 

推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序 　　　　　　

单剂量递增耐受性试验

↓

3个不同剂量单次给药的药代动力学研究

↓

多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究

 

单剂量递增耐受性试验设计要点

一、前言

1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等)

2、研究责任：申办者、承担者

3、研究目的

4、研究时间表

二、试验

1、伦理：伦理委员会，知情同意书

2、临床数据记录：病例报告表

3、研究志愿者：例数和性别

4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数

5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。

6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。

(1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。

(2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。

7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析

三、数据分析

四、临床报告草案

五、遵循GCP：详细程序，存档，质量保证，归档的文件，资料，设计书修改规定。

六、参考文献

 

单剂量递增耐受性试验设计的考虑

1、对象筛选标准

2、Ⅰ期临床试验中健康成人志愿者治疗的最大推荐起始剂量的估算

3、起始剂量、最高剂量和剂量递增方法

4、剂量递增的中止标准

5、观察指标

6、异常结果的界定(包括临床症状和实验室测定值)

7、数据质量保证与数据管理

8、安全性数据的分析方法

 

Ⅰ期临床试验的对象

1、一般选择健康成人志愿者(年龄18-45岁)为受试对象，男女各半。

2、毒性较大的药物，或耐受性在健康人与患者之间差异较大的药物，选择符合药物治疗指征的患者作为对象。

3、考虑受试对象利益的某些特殊要求。

 

健康成人志愿者临床起始剂量的选择

1、改良的Blach Well法：两种动物急性毒性试验LD50的1/600及两种动物长期毒性中出现毒性剂量的1/60。

2、Dollery法：最敏感动物的最效有效剂量的1/50-1/100，或同类药物临床治疗剂量的1/10。

3、改良的Fibonacci法：以小鼠急性毒性LD50的1/100，或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30。

4、2002年12月FDA发布的指导原则中提出选择毒理学相关种属和或最敏感动物的NOAEL的一个分数作为最大推荐起始剂量MRSD。

以前两种多见，NOAEL：没有观测到不良作用的水平。

 

健康成人志愿者临床起始剂量的选择步骤

1、回顾和评价所有动物研究数据，确定未观察到不良作用的水平(NOACL)，即不会产生不良反应明显增加的最高剂量水平。

2、一般根据体表面积从NOAEL换算人类相当剂量(HED)。其假设和依据是体表面积标准化剂量(mg/m2)不同种属之间成比例。

3、最合适的动物种属选择(不一定是最敏感动物)：指与评价人类危险度最相关的。

4、安全系数：一般采用10。根据情况增加或降低。实际上是10－1000。

5、药理学作用剂量的考虑。

 

不同动物之间不采用mg/m2定标的情况

其他给药途径剂量受局部毒性限制。这些治疗应当被标准化到浓度(如mg/使用面积)或在应用部位的药量(mg)。Mr>100000道尔顿的生物制品静脉给药，这类药物应当标准化为mg/Kg。某些反义药物，Cmax与非临床种属之间以mg/Kg剂量相关，有理由用mg/Kg定标。相关或合适的啮齿类和非啮齿类种属，证明预测已知药理学分类的种属。体外代谢与人相似。与人相似的生物化学和药理学。

 

安全系数考虑

安全系数提供一个安全界限，以保护接受起始临床剂量的人类对象。安全系数在10-1000之间，设安全系数的考虑是：与动物相比，人类对药物敏感性增加不确定，某些毒性在动物种难以检测，如头痛，肌痛，精神障碍等。受体密度和亲和力的差异，非预期毒性，药物ADME的种属间差异。ADME是吸收分布代谢。

 

需要大的安全系数的情况

1、陡峭的剂量-毒性曲线 2、对一个器官系统有严重毒性  3、不能通过实验室测试监测的毒性

4、没有前驱症状的毒性  5、生物利用度/药代动力学（在不同的动物中）高度易变

6、不可逆毒性          7、不能解释的死亡率

8、可疑的研究设计和研究实施(如：剂量水平数目很少，剂量间隔很大，给药组内动物反应差异很大)                    9、新的治疗靶细胞          10、没有相关/合适的动物模型

 

安全系数可以降低的情况

1、毒理学试验的谁和实施都具有最高水平2、候选药物属于已经被充分表征的类别

3、该类药物以同样途径、方案给药，给药间隔相同

4、相似的代谢特征和 生物利用度        5、包括人类在内的不同种属具有相似的毒性特征

6、毒性容易检测、可逆、可预期；所有试验动物一致显示毒性有中等到微弱的剂量反应关系

7、所治疗病人的疾病尚没有标准治疗方法

 

药理学作用剂量的考虑

1、最大推荐起始剂量确定后，应当将它与从动物体内研究的药理学有效剂量换算的人相当剂量进行比较

2、如果药理学HED小于MRSD，应当降低临床起始剂量

3、对血管扩张剂，抗凝血剂，单克隆抗体或生长因子等药物或生物制品，毒性可能出自过大的药理作用，也需要根据药理学作用HED来降低起始剂量

 

抗肿瘤药物用于癌症病人的起始剂量

1、啮齿类动物LD10剂量的1/10

2、非啮齿类动物MTD的1/10

 

单剂量递增试验的最高剂量

1、动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化量的1/10

2、动物长期毒性试验最大耐受剂量的1/5~1/2

3、同类药物或结构相近药物的单次给药最大剂量

4、药物呈现饱和药代动力学特征时AUC出现坪值的剂量

5、抗癌药物：一般以达到MTD为最高剂量

 

剂量递增方法

1、在健康志愿者中的计量递增

2、在病人中的计量递增

3、在癌症病人中的剂量递增

        修改的Fibonacci法

        药代动力学指导的递增方法

             平方根方法

             以系数2增加

        加速滴定设计

           决定健康志愿者剂量递增步骤的因素

1、起始剂量

2、剂量－毒性曲线的陡峭程度

3、起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离

4、药代动力学变异性和/或非线性特征

5、起始剂量后的暴露与毒代动力学的最高限度

 

病人中的剂量递增步骤

1、与健康志愿者中的剂量递增方案相似，如细胞因子首次应用于人体研究时，在哮喘病人中的剂量是：0.07,0.7,2,7和10mg

2、没有其他治疗办法的病人，可以接受更快的剂量递增

3、出现疾病进展（PD）可减缓剂量递增

4、出现剂量限制性耐受减缓或完全停止剂量递增

 

癌症病人中的剂量递增步骤

1、修改的Fibonacci方法（最常用）

2、药代动力学指导的剂量递增

3、加速递增设计

      癌症病人：修改的Fibonacci剂量递增

1、一般用于细胞毒制剂

2、剂量按下列方法增加

        100％，67％，50％，40％和33％…

        如果起始剂量为50mg,则后续剂量为100mg，167mg,251mg,351mg和466mg

1、可以推荐用于临床前剂量－毒性曲线陡峭的新分子实体（NME）

2、癌症必须作最大耐受剂量，治疗剂量最靠近耐受剂量

 

健康志愿者单剂量耐受性试验

一个剂量水平需10天左右

1、我国新药临床研究指导原则规定，每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。

2、从起始剂量开始试验。剂量采用递增方式。

3、一般每一剂量水平6－8例，双盲随机分配其中1－2例使用安慰剂。使用盲法及安慰剂对照有利于判断不良事件是否与药物有关，避免受知情同意书所列不良反应或风险的影响。

4、一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，方继续下一个较高剂量的试验。一个剂量需十天左右。

5、试验在达到设计的最大剂量后结束；或因1/3-1/2对象发生2级或2级以上不良事件而终止。

癌症：药代动力学指导的剂量递增。

平方根法：

（1）、动物最大耐受量的AUC对人首剂量后AUC率的平方根。

（2）、修改的Fibonacci法

以因子2增加：评价给药后的AUC，以倍数2增加而达到动物最大耐受剂量。

 

健康志愿者：继续下一个较高剂量的标准

1、前一个剂量水平中没有危重不良事件（与研究药物无关的不良事件除外）

2、生命指征没有临床上的明显改变，或在前一个治疗的志愿者中出现毒性指征和症状者不多于1/3（WHO或NCL建议的急性或亚急性毒性分级中的2级）。

3、在治疗后24小时，临床分析数据未显示有与治疗可能相关的毒性（WHO急性或亚急性毒性分级高于2）。

4、如果根据上述标准不能进行下一个较高剂量研究，应由临床研究者与申办者磋商决定。

临床数据收集：病例记录表

1、试验前：病史，体检结果和实验室分析结果，纳入或排除标准检查表，对志愿者参加研究的认可。

2、试验中：真正服药时间，取样时间和样品采集时间，生命和ECGｓ，临床症状，对中枢神经系统的检查和实验室分析结果。

3、不良反应

4、伴随用药

5、试验结束后：体检和试验室检查结果。包括：体格检查、生命体征、ECG12对联、血液学、血液生化、尿分析、病毒学、除上述指标外，对免疫系统有影响，要进行免疫学检查不同的药物加不同的指标。

6、观察时间：

①     试验前和服药24、72小时做上述全部指标。必要时，7－10天对某些指标进行复查。

②     生命指征和临床症状（不良事件）：按指导原则规定需观察24小时。（处于监护状态下）

③     ECG

7、试验中最好固定人，固定仪器，因为这样误差小。

8、原始数据：原始实验室报告，ECG等。

 

Ⅰ期临床：应该获得高精度的数据

1、Ⅰ期临床试验是评价药物安全性的重要研究，所收集到的AE数据和实验室测定结果的精确度和准确度直接关系到数据如何被分析和报告；关系到药物安全性的评价。

2、在Ⅰ期临床的环境中，研究伴随高精确的、连续的医学监测。在这种环境中，记录可以准确到钟点时间，因此可以收集AE开始和消失的精确数据，可以计算自开始治疗过去的时间和AE的持续时间。

3、Ⅰ期临床：应该获得高精度的数据。实验室测定是安全性评价的一个重要依据。试验正常范围是否可靠、以及测定都是影响评价的因素。Ⅰ期临床试验是评价药物安全性的重要指标。CRF设计是能否收集试验中的设计。

4、实验室测定是安全性评价的另一个重要依据。实验室正常范围是否可靠，测定的准确性都是影响评价的因素。

5、CRF的设计要能够收集试验方案中所规定的数据，以及对数据进行评价的要求。

 

安全性数据

一、最低标准

1、保证遵守管理规定；

2、保证数据质量标准支持数据的应用；

3、保证能从数据库可靠地获得一个化合物的安全性特征；

4、确保准确地识别和报告安全性风险；

5、确保正常范围适当地与实验室数据相关联。如果正常范围不可获得，保证所用的参考范围同样被记录在案。这在频繁更新正常范围时特别重要。

二、最佳实践

1、由研究者、监查员、数据管理、统计、管理官员等各方人员组成的团队一起发展CRFs，保证充分注意收集安全性数据；

2、考虑研究中能达到的精密度水平并选择CFR中收集AE的可是适合于这种水平，还要考虑分析中的精密度水分；

3、定义严重程度，了解其用法与局限性；

4、检查试验室数据的类别改变、治疗组的量值改变，个人有意义的值或变化；，并列表；

5、考虑实验室标准化技术；

6、考虑获取和报告安全性数据的精密度水平，减少过度届时或者错误届时的可能性；

7、只有可靠的了解事件发生的时间，分析到事件发生时间才有意义；

8、实验室数据的分析和报告要考虑类别改变（从正常到异常）和量的变化两方面。检查有意义的值和检查有意义的变化可能给出不同的信息；

9、如果依靠该资料作出重要决定，确信数据的质量水平和适当性。

 

不良事件的随访要求

1、所有不良事件都应进行随访以获得反应结果。研究者的责任是保证不良反应的志愿者在必要时接受权威性的治疗。并应提供随访的详细情况。

2、对不良反应提供充分随访的责任还包括在研究评价结束时，对产生异常结果的实验室测定项目的定时重复测定。对不良反应的这种随访应记录在CFR中。

耐受性分析和报告

1、志愿者的人口特征

2、生命指征作描述性统计

3、画出生命指征对时间曲线，并作适当摘要。采用与实验室异常结果相似的方法进行分析

4、实验室测定数据的病理改变根据研究者提供的正常值范围判断。

       每个测定时间点的参数：组的平均值/中值；范围，异常病例数，有特定异常病例数。

       个体病例的变化。

       临床上重要的个体异常情况（如考虑为危重不良事件或其他重要不良事件的实验室异常）。评价变化的重要性和治疗相关性。

              安全性评价中的身体系统划分

心血管、胃肠道、血液和淋巴、代谢和内分泌、肌肉骨骼、神经、呼吸、皮肤、特殊感觉、泌尿生殖器、其他。

多次给药耐受性研究

1、一般选择临床推荐剂量和给药方案进行。

 如：盐酸氧氟沙星：200mg  bid × 7天耐受性研究

2、分次给药和多疗程给药。

JM216单剂量给药的Ⅰ期临床试验剂量从60递增至700mg/m2时，但是，由于饱和药代动力学，研究在达到MTD前停止。当剂量>200mg/ m2时,总铂和超滤铂峰值血浆浓度和AUC是易变的并达到一个坪值。

3、在体内研究中，JM216显示与时间安排有关的抗肿瘤流行性，提示5天是临床使用最佳安排，计划的赛特铂Ⅰ期临床试验给予病人每天一次口服给药，连续5天；剂量递增为每天50、75、                                                                                       100和120 mg/ m2。根据试验结果推荐Ⅱ期临床剂量是100 mg/ m2/天，连续5天，间隔3-4周。

4、观察指标同单剂量递增耐受性研究，各项指标观察时间有所调整。

 

新药临床药代动力学研究内容

1、Ⅰ期临床试验中健康志愿者的药代动力学研究

①     单次给药的药代动力学研究

②     多次给药的药代动力学研究(新药将连续多次应用或t1/2较长)

③     口服制剂进行进食对药物吸收影响的研究

2、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验期间的药代动力学研究

①     在相应病人体内的单次给药和多次给药药代动力学研究

②     在人体内主要以代谢方式进行消除的药物，需进行新药代谢途径、代谢物结构及其药代动力学的研究。

③     选择性地进行新药与其他药物相互作用、特殊代谢和特殊人群药代动力学和血药浓度与药理效应相关性等研究。

④     影响一级药代动力学的生理因素：吸收速率常数；生物利用度；肝清除率；肾清除率；分布容积。

3种剂量单次给药的药代动力学研究

1、药代动力学研究中，临床研究应当遵循GCP，生物样品测定应当遵循GLP。

2、与其他临床试验一样，应当有CRF记录对象筛选、体检、临床实验室检查、不良事件、取血(尿)样的实际时间和血(尿)药浓度数据。同时，药代研究还必须提供生物样品分析方法的验证数据。

3、3个剂量水平依据单剂量递增耐受性试验结果确定，包括推荐Ⅱ期临床的剂量，高剂量必须小于最大耐受剂量。

4、3种剂量水平单次给药的药代动力学设计宜采用交叉研究设计，每个对象以自己为对照，允许不同制剂间的对象内比较，制剂间比较时排除了对象间变异，对象随机分配到不同给药序列，提供了制剂间差异的最佳无偏差估算。

5、测定方法要足够灵敏，否则得出的参数不准确。

 

生物样品分析方法：研究前的方法验证

1、参考标准：包括母体药物和代谢物

2、特异性

3、标准曲线：每个分析物应当有一个标准曲线，一般包括一个空白样品、一个零样品（有内标的处理过的基质）和5－8个包括定量限（LOQ）在内的、覆盖预期浓度范围的非零样品。

定量限：在分析物的保留时间该浓度的典型响应为任何干扰的5倍以上；分析物的峰可以鉴别、分立，可以在20％精密度和80－120％的准确度内重现。要求能测出Cmax的1/10~1/20

线性：采用最简单、能工作、最小或无权重的回归方程，应符合以下因素：LOQ偏离给定浓度应≤20％；其他样品偏离≤15％；6个非零样品中至少有4个必须符合上述标准；相关系数（r）大于0.95

4、精密度，准确性和回收率

  精密度：精密度包括日内/批内和日间/批间精密度。

在预期浓度范围内建议最少有低、中、高3个浓度，每个浓度应当最少有5个测定，每个浓度所测得的精密度变异系数（CV）应当不大于15％，低浓度（接近）LOQ的变异系数应不超过20％。

  准确度：（相对回收率）与真值的偏离作为准确度的测定。

  回收率：（绝对回收率）低、中、高三个浓度的提取回收率应一致，一般应高于50％（药典规定70％）

5、质控样品

  LOQ样品

  低QC样品：≤3×LOQ；低QC样品：大致在低、高QC浓度之间；高QC样品：标准曲线最高点的75%－90%。

6、稳定性：生物体液中药物稳定性是储存条件、药物的化学特性、生物基质和容器的函数。

稳定性测试包括：冻融稳定性；室温下短期稳定性；长期稳定性；储存液的稳定性；自动取样器稳定性。

7、当符合下列标准时，可认为一个分析方法已得到充分验证：

（1）精密度：三种浓度最少3批的批间CVS≤15%，　　　　　LOQ　QC≤20%。

（2）准确度：三种浓度QC的批间均值在标定值的15%以内，LOQ　QC偏离不超过20%。

（3）灵敏度：最低标准视为方法的LOQ，如果LOQ　QC批间CV≤20%。

（4）特异性：在分析物保留时间干扰峰与LOQ的响应比较≤20%

在内标保留时间干扰峰的响应与内标浓度响应相比≤5%。

（5）稳定性：长期、短期、冻融、储存液和自动　取样器的稳定性符合SOP中说明的标准。

 

生物样品分析方法：研究中的验证

在生物样品测定过程中：

1、每一个分析批中分析样品的每一个分析物都应有一条标准曲线，用于计算该批未知样品中分析物的浓度。

2、一个分析批由作为一批处理的待分析样品组成，通常包括一个对象的全部未知样品，QC样品和标准曲线。

3、每一批分析中应当有3个浓度的双份QC样品（一个≤3×LOQ；一个中等范围，一具接近高端范围）。这6个QC样品中至少有4个应在其标定值的±20%以内；两个QC样品可能超出该范围，但不能是同一个浓度水平。

试验设计：对象

1、一般为男性和女性兼有。

2、年龄19－45周岁；同一试验中对象年龄相差不宜超过10岁。

3、体重在标准体重±10%范围内；或体重指数20－27Kg/m2。

4、不吸烟，不嗜酒。

5、身体健康，无主要脏器及代谢异常等病史；体检显示血压、心率、心电图、呼吸、心肝、肾功能无异常，血液学、血液生化、尿检无异常；妇女不在妊娠期或经期。

6、试验前2周未服用任何其它药物。

7、最近3个月内未献过血也未参加过取血量较多的临床试验。

8、同意签署知情同意书。

 

试验设计：样本及取样时间选择

1、一般情况下，血样优于尿样，取血浆、血清或全血视实际需要而定。

2、血样采集时间的选择应能描述药物的吸收、分布和消除相：

（1）整个取样期应达到活性药物3－5个半衰期

（2）吸收相与分布相应至少各有3－4个取样点

（3）消除相应有6－8个取样点

3、正式试验前应先做3－4例预试验，确定取样时间点。取样点的选择应能精确估算药物的Cmax 、Kel和至少80%的AUC。

试验设计：研究管理

1、药品3个不同剂量包括临床用药剂量。

2、两次给药之间的洗脱期要足够长。

3、试验前48小时至试验结束禁止茶、咖啡、含酒精或黄嘌呤的饮料食品。

4、禁食研究在试验服药前需禁食过夜10小时。

5、药品用150－200ml温开水送服；服药后1小时方可适量饮水；服药后2－4小时进统一餐。

6、对象服药后避免剧烈运动，亦不得长期卧床。

7、试验工作在Ⅰ期试验观察室进行。受试者应得到医护人员的监护。

8、试验期间发生的不良事件均应及时处理和准确记录。

要报告的药代动力学数据

1、采用公认的药代动力学计算软件计算参数。

2、不同取样时间点的血药浓度实测值，并计算均值和SD。

3、各受试对象的血药浓度－时间曲线图。

4、根据血药浓度时间数据计算药物及其代谢物的药代参数Ka、Cmax、Tmax、AUC0-T、AUC0－∞、T1/2、Vd/F、CL/F。

5、从尿药浓度估算的药物经肾排泄的速率和总量。

6、各受试对象药代动力学参数，以及参数的平均值和SD。

7、对新药3个不同剂量水平单剂量给药的药代动力学规律和特点进行描述和讨论，包括各个参数与剂量的关系。

多次给药的药代动力学

1、多次给药的药代动力学主要考虑多次给药可能引起药物在体内的蓄积，或药代动力学规律改变。

2、主要考察新药多次给药后的稳态浓度Css；达到稳态的速率和程度；药物的谷、峰浓度和波动系数DF；药代动力学参数是否发生改变；是否存在药物蓄积作用；以及Css和临床药理效应的关系。

3、受试对象选择和要求，及例数：同单次给药。

4、药物剂量：Ⅱ期临床试验拟用剂量。

5、给药方案：根据单次药代参数和Ⅱ期临床试验给药方案确定给药天数和总剂量。

6、研究步骤：在Ⅰ期临床实验室监护条件下进行服药、生物样本采集和活动。

7、试验管理要求同单次给药，早、中晚餐均进统一饮食。

8、连续取3次谷浓度，证明已经达到稳态。

9、在第1次给药后（取样至下次给药前）和末次给药（已达到稳态）后参照单次给药时间点取血（尿）样，测定并计算药代参数。用的软件要可靠，取样时间0.25－2h达峰值。

 

多次给药药代要报告的药代动力学数据

一、根据指导原则要求，需提供的数据包括：

1、每位受试者的3次谷浓度数据；

2、每位受试者最后一次用药后的稳态血药浓度－时间数据、均值±SD，以及曲线图；

3、每位受试者末次用药后有关吸收、分布及消除的主要药代动力学参数，及平均值±SD；

4、将多次给药的药代动力学规律和特点与单次给药进行比较，并作扼要讨论和小结。

二、          第1次给药后取样可能有利于单次与多次给药某些参数的比较。

 

进食对口服药物制剂药代动力学的影响

食物可能通过下列途径改变药的生物利用度：

1、延迟胃排空时间；

2、刺激胆汁流量；

3、改变胃肠道PH；

4、增加内脏血流量；

5、改变药物的细胞腔代谢；

6、与剂型或药物的物理或化学相互作用。

 

进食对口服药物制剂药代动力学影响研究

1、采用随机，平衡，单剂量，两种处理（进食和禁食），两周期，两序列交叉设计；

2、受试者为男性，例数6－8例；

3、药物剂量及给药途径：同Ⅱ期临床单次口服剂量；

4、试验步骤：对象随机分组；一组在试验前禁食10小时，次日早晨空腹用150－200ml温水送服药物；服药后4小时后进统一饮食并控制进食量。另一组对象进食10小时，进统一饮食后5分钟内用150－200ml温水送服药物；服药后4小时进统一餐。其他与前面相同。

5、分析进食对药物吸收和药代动力学规律的影响。

 

FDA关于食物影响药物吸收研究的指导原则

1、归入生物等效性研究

2、健康者愿者，对象例数应该有足够把握对食物影响进行统计评价，最少12例；

3、剂量规格选择拟上市的最大剂量；

4、为了提供食物对胃肠道物理学的最大影响，从而对系统的药物利用度达到最大影响，建议高脂肪、高卡路里试验餐（800－1000卡路里），其中蛋白150，碳水化合物250，脂肪500－600。如食物与上述配比不同，申办者需说明理由；

5、食物组对象必须在30分钟内用完食物，开始进食后30分钟给药；

6、一个NDA在进行食物对吸收影响时可以采用蛋白、碳水化合物和脂肪不同上述配比的食物；但必须包括上述食物的影响研究。

7、食物影响研究需提供药物暴露和以下药代动力学参数：

⑴总暴露，或AUC0－t’AUC0－∝

⑵峰值暴露Cmax

⑶达到峰值暴露的时间ｔmax

⑷缓释产品的滞后时间tlag

⑸末端相消除半衰期

⑹其他有关的药代动力学参数

 

 

药品研究的规范化管理

许嘉齐

真正的保证药品的质量最重要的环节还是放在药品的研究上，所以药品的临床研究是极其重要的，SFDA非常重视这一块的工作。按照国务院授予的职责，从药品的研究、生产、流通和使用全过程进行监督管理，在研究管理方面做出了一系列举措。出台了许多规章，在药物临床研究监督方面主要介绍了以下三方面：一是介绍中国药物临床研究监督管理的组织体系和相关的职能。希望大家能够了解到在研究监督管理过程中真正负有管理职责和相关职能的都有哪些单位，第二方面介绍研究监督管理的法律法规有哪些？在现行法规体系下即使有不尽人意的地方。但必须还得遵循它，第三方面是研究监督管理的一些问题。按以下顺序介绍：从整个政府功能来看，SFDA负责市场监督、公共秩序的维护以及公共事物的服务、社会事物的管理的一部分工作。

SFDA在管理药品临床研究方面，它的组织系统大概如下：国务院作为国家整个的行政管理机关。把药品的监督管理职能放在了SFDA。SFDA属于国务院的直属机构，在药品监督管理当中，除了SFDA外。还有国务院的一些部委。也涉及到一些管理的内容 。如卫生部、国家发展委、科技部、社保部等。到了地方人民政府。省级人民政府所设的省的药品监督局。在省级政府领导下，在业务上SFDA指导。SFDA对省局有业务上的指导。现在是相对垂直的管理。相对垂直的管理是指省以下的药品监督局是垂直，即省级领导班子直接对地、市、县一级的直接负责、管理、任命。省药监局一把手的任命需经SFDA同意，省政府才能任命。SFDA有它的内设机构和直属单位。隶属于支持的一些部门。在SFDA领导下，在业务上跟一些省局联系。概括起来，SFDA对药品的管理主要就是研究、生产、流通、使用、行政监督、技术监督。

谈一下网站上有关国务院批改委按章程批准的国务院关于SFDA颁布的方案的内容。在SFDA内设的职能部门有以下几个：市场监督司、注册司、安全监管司、注册法规医疗器械司及一些直属机构。直属机构最关键的是以下几个单位：中检所、药典委员会、药品审评中心、认证中心、评价中心、中保办、药品注册司分了几个处，一个处理办。注册司的职能主要是修订和制定国家药品标准，负责新药、仿制药、进口药品和药包材的注册和再注册。安全监管司下设四个处，最主要的是研究监督处。安全监管司的职能主要是药品的分类管理(OTC和处方药)。制定药品的目录，药品的再评价，淘汰药品的审核，药品不良反应的监测，特别是GMP、GCP的制定和监督实施。以及整个药物临床试验的机构的资格认定。中检所直接负责组织口岸药检所和其他各省的药检所对进口药、新药质量标准进行复核。药典委员会负责新药的一些转正、认证中心负责对GRP、GCP的监督检查和资格认证。药品注册司在管理中最重要的是对品种的技术审评和品种上市的审批。临床试验的统计。中药处主要是中成药、天然药物新药以及天然药物进口药的审批工作。化学药品处是对化学药品的管理。还有生物制品处、安全监管司、药品研究监督处，是对临床研究行为和临床研究管理体系的监督管理，即如何实施GCP认定药物临床研究机构的资格。

省所和检定所负责整个的技术方面的工作。在由药品注册司进行业务指导。在技术上负责相关的工作。

中国的法律体系构成由四层来组成。由全国人大颁布的法律。国务院及省人民政府颁布的法规及国务院下设各部委颁布的部门规章和制定的规范性文件。药品研究监督管理中，最高的法是《药品管理法》。规章是国务院颁布的《药品管理法的实施条例》，相关的行政管理还涉及《执业医师法》、《医疗机构管理条例》。

《药品管理法》对药品研究确定了几个基本原则和精神。一是新药必须经国务院药品监督管理部门批准后才可进行临床试验。二是药物临床试验机构必须执行《药物临床试验质量管理规范》。临床研究机构必须在他的整个行为和操作上按GCP来做。三是药物临床试验的机构资格认定的具体标准和要求要由药监部门和卫生部来确定。

国外法规发布日期和执行日期一年两年的过渡。中国往往有地区差异，经济上的差异，管理上的差异。法律颁布之后，执行过程中，真正执行时，还有一些文件给他缓合到可以推后。法律规定GMP必须执行。但是到明年6月30日才真确定未达标者停产。药物临床试验资格认定也是如此，97年已有《药物临床试验基地管理办法》，100多家医院符合(165家)、化学药品的125家、中药40家通过了药物临床试验机构资格的医院。

《药品管理法实施条例》细化了药品法的一些要求。临床试验批准后，药物申请人需要在这些依法认定的具有药物临床试验资格的机构中选择临床医院。以及对进行临床试验要进行告知。取得中检同意。药品法对于药物临床试验中不能遵循这些法规进行临床试验的和不执行GCP的确定了最高的罚款原则。给予警告的、责令限期改正的等。最严重的取消临床研究机构的资格。

药品管理和法实施条例下SFDA在有关药物临床研究管理上还有许多部门的规章和规范性文件。一个是《药品注册管理办法》。一个是《品种的审批和处理的具体规定》。还有GCP。正在卫生部制定的药品临床试验机构资格认定办法。在今年年底或明年年初出台。明年3、4月份执行《药物研究监督管理办法》也在评审中。

除了部门规章、规范性文件外，在药物临床研究管理上还有一些技术性的指导原则。无论是化学药，中药还是生物制品，都有相关的技术性指导原则。技术性指导原则与规范性文件的区别是技术指导原则要随着时间的推移有新的技术要被采用。除了我们自己的规范性文件外，与国际上一些通行的规范以及技术评价标准和指南。我们在管理上往往也是在审评管理中研究监督管理中通常认可，WHO的GCP跟我们的基本原则是一致的。在审批行政管理上有几处不同。很多研究过程中需要参照他们。考虑我们很多涉及到的一些工作。

研究监督管理的内容、工作中注意的问题。药品研究监督管理主要包括行为和品种。品种是通过人的行为的最后的结果产生得到的。我们在研究管理上，机构和人员具备一定的资质才可以运用到临床研究过程中。资质叫资格的认定。一方面是对机构的，一方面是对人的，机构的要对机构加强管理，人的要通过我们的申办者和我们的监查员去选择有资格的人，一个机构是否符合研究条件。规定一些管理。通过机构能管理使得药物研究科学真实、规范、保护受试者的权益。在临床试验操作具体行为中体现出来，还有整个体系的制度系统。

安全监管司和药品认证中心所从事的管理最主要的是GCP执行的情况。数据取得的可信度怎么样？是否遵从GCP？开始数据形成有没有科学性？是这两个部门主要的职能。

安全监管司对一个药物临床试验机构资格认定以后，在一个医疗机构中进行临床试验，进行系统性的检查，这些检查有违规的，他会进行惩罚，如果检查中认可的话，他会对审评部门出具一个报告，对于他的试验过程，数据的可信程度给予一个基本的评价。审评部门还可以进行技术的审评。药品注册司、药品审评中心在技术检查的过程中发现技术性问题，或有任何数据疑问，它可反馈到安全监管司、认证中心，再反过来对于数据的真实性作出核查，这两部门在管理上对行为和职能、行为和品种的管理上是这么来分工的。

把GCP简化一点来讲，在这六方如产生相互的关系上如何保证符合国家的法律法规，遵从科学和我们的道德规范。

当前药物研究监督存在的问题：从目前来看临床研究存在的一些问题，特别是一些行政基本上的要求，许多单位没有遵从。新药临床研究被批准后，药物研究的开发单位，即申请人选择了承担了药物临床试验的机构不具有药物临床试验的资格。二是不具有药物临床试验资格的医疗机构，未经资格认可，就开始了新药临床试验。

第一个问题出现问题的申请人，现在基本上符合三甲的医院，到药监局要办一个手续，就能满足基本上的法律要求。第二个情况可能是获得新药临床批件之后出现的问题，责任即申请人又有临床机构的。

第三个问题是新药临床试验单位双向收费。医院作临床试验，一方面收申请人所有的临床试验费用。本来药物提供给临床试验是免费的，但临床研究机构又向病人收取相应的费用。还有申请人将临床研究当中支付给医院各种检查的费用。但医疗机构又向受试者收取检验费用。这无论是道德还是行政管理都不允许的。

第四个问题是申请人未按要求向SFDA和从事临床试验所在地的生药贫贱度管理局报送临床试验方案，主要研究者的姓名，参加研究的单位以及研究者名单，伦理委员会的审核同意书、知情同意书、样本和备案资料。没有备案就开始临床试验，这样的问题很多，从去年12月1日新的注册管理办法出台时，作出规定先备案，然后开始临床试验。

从收到的临床试验备案资料来看，不完整、简单和提供的试验方案无法操作。监查员如何去选择合格的研究者，不仅对主要研究者，对于其他研究人员都要有一个基本了解，从所报来的看，几乎没有申办者在这方面做的比较深入的工作，研究者的学术背景、医学上的专长兴趣，以往的临床试验的经验。相关的著作，这些方面的了解情况不光是从备案材料的上反映出来的，还应真正去了解监查员来作一些工作。

申办者没有派出监查员，监查员不能履行职责都是存在的问题。

申请人完成每期临床试验后，不能及时提高临床研究和统计分析的报告，按照行政管理的基本要求，都很难做到。

按照监督来讲，我们又日常的监督，随机的抽查，有因的检查专项的检查等。暂时，我们只作有因的检查。

例子：今年接到一些投述，组织了几个检查小组到医院检查。医院的临床总结报告的一个分中心做了48例临床试验到了临床医院里只能提供8份的原始病例，如按国际通行的做法，不能认可那40个病例，意味着造假，医院要上黑名单，从事试验的医生上黑名单，不仅是不能从事临床试验，而且职业医师的执照要受影响。

临床试验用药物的管理。例：今年一个临床试验的护士把药拿回自己家，未经任何人同意，给自己母亲使用，出现严重不良反应，最后把自己的母亲送到医院，抢救几天抢救过来。

研究者和申办者在权利上是平等的。

在国外也有一些例子。临床机构仅此女冠研究发现药物的不良反应，造成其他用药者的损害。合同和试验方案中的条款都应受到管理上的监督。

研究药物，规范的手段，需要有一个考虑全部临床试验的药物，这个药物要满足临床试验整体研究，还需要有一个整体担保，目前管它叫需要担保。需要担保涉及到符合GMP条件下，制备这些药物的一些过程，他要整个来考虑这些。完成从制备到制备出来管理。

西药临床试验方案形成，当你开始临床试验，一定要形成申办者和研究者发药时间形成的所有关系。你发出的药应取得一个别人给你签署的收到药物的凭据。如果按照GMP来做的话，从这一个环节，GMP环节，他做一个临床研究用药，从筹料到出品，一共是投了多少料，出了多少产品，其中产品总量是多少，这整个过程，当你计划整个临床试验需要多少，这个整个过程，当你发给所有的部门，所有的医疗机构，有相应的关系，保证所有的药物，从出厂到收回来，下面还会有，那就是申办者要有所有药物的清单，大的清单。要比研究者送给受试者药品配送单要清楚。

那么对于研究者呢？我看到配送单比较可取的做法。他在每一个药物使用上，如果说ABC比较，这样排下去的话，每一个病人排序，这一盒药物上会有一个标签，这个标签是对应每一个受试者，每一个受试者有一个标签代号，当研究者把药发给受试者的时候，需要从标签上这个小槽把不干胶揭下来，贴到你这个单子上，贴到你发药的单子上，那么这个过程，除了有监查员看到你有实际操作过程外，留下的你真正给受试者用药的剂量是在这个单子上，还有没有用完的你的药物要返回。也有记录。相互还要有记录，如果是一个好的试验者的话，他应该注意到每一个环节，把这个试验环节都写到你的试验方案之中，每个环节都要清楚，当然监督检查的时候，从你的总部，研究管理的总部，这些地方，对你一一查对，对每一个试验点的查对，对你的研究药品的监查做到每一例药物的去向清清楚楚。这才是一个比较规范的管理。

我们希望监查员充分利用法律给予你的现职，真正的去实施它，让那些研究者能够把全部精力用到你的研究上来。那么还有两个问题，是我们监查员去医院看的比较忽略的问题。临床实验室考查，和研究者如何招募受骗试者的整个想法的考察。临床实验室的考察是非常重要的。尤其是多中心临床试验。

GCP也不是一成不变的。他也是不断的在变化，当一个试验出现高风险度的时候，监查员的作用是比较弱的时候，出现了这种国际上新的形式，叫独立资料监测委员会，也叫数据安全性监测委员会，由申办者建立的，经常评定临床试验的进度，安全性的数据，以及观察效果的结果，并向申办者提出是不是继续进行临床试验。是不是修改临床试验方案或者停止临床试验。通常在什么情况下使用这个方法，适用于国际上通用的多中心临床试验和高风险度临床试验，如果这个临床试验在试验前评定安全性可能比较窄的，可能用于病人容易出现问题的临床试验，组成这个委员会，除了负责人，非常有名的专家之外，一定要有统计学人员，还要有涉及到这个药物研究相关领域的专家。这个委员会的特点是研究者、受试者、申办者都是盲的，不知道试验组整个用的是什么药物。但是委员会知道每一个受试者分到哪一个组，吃的是阴性对照药，还是阳性对照药，申办者可派代表到委员会，但委员会要制定一个相当严的规则，这个代表不能把委员会所有的数据、方法、程序泄露出去，你只能作为观察员来观察整个过程。所有的工作由委员会来进行，这里需要对安全性数据进行监查，监查分为正式监查和非正式监查。正式监查是定一个时间或两个月或三个月，测试一定数量受试者，入组后，一旦出现严重不良反应，他能追认到是哪一个组，特别是非孕期，能及时制定停止、终止或修改方案。非正式监查就是委员像监查员一样，在过程中进行监督，所有这些都是为了充分保护受试者安全。

 

 

国际多中心临床试验

    

一、21世纪新药临床评价面临的挑战。

1、新技术。2、新药的安全性。3、论理学问题。4、创新药物的途径。

5、药品管理标准的协调。6、全球的竞争与合作。

基因治疗有许多安全性问题需考虑，中药高效、低毒，也要注意有效性与安全性评价，还有安慰剂能用不能用、需不需用。评价控制条例、流通、检查系统。

二、药品监督质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监督、稽查、记录、分析总结和报告。

多中心随机临床试验：

新药发展计划→试验方案→试验的监查与监督→收集与复合数据 →研究报告→申请上市

三、多中心临床试验的特点与组织管理：

   多中心临床试验是指有多名研究者在不同的研究机构内参加并按同一试验方案要求用相同的方法同步进行的临床试验。我国Ⅱ—Ⅲ期新药临床试验均为多中心临床试验。

多中心临床试验的优点：

1、在较短的时间内收集较多的受试者。

2、多中心试验可以避免单一研究机构可能存在的局限性，因此所得的结论可有较广泛地意义，可信度较大。

3、多中心试验可提高临床试验设计、执行和解释结果的水平，众多的差别都能影响临床试验的均一性，增加了试验的复杂性。

四、多中心临床试验是一项需要多个专业工作人员一起完成的工作，实施多中心研究的负责单位需要有一个配合默契的团队：

1、临床研究人员;2、统计专业人员；3、计算机程序分析人员（编程人员）；

4、数据输入录码人员；5、数据管理助理。

五、临床试验中各类人员职责：

（一）课题负责人/主要临床研究者的职责：

1、准备研究方案；

2、确定CRF和需要记录问题的设计；

3、提出统计分析要求；

4、定期访问各参加试验的分中心、监督研究进展；

5、对研究中遇到的问题作出决断；

6、对治疗过程中出现的严重的不良反应作出评价和处理；

7、负责撰写研究总结。

（二）统计专业人员的职责：

1、完成研究方案中的统计设计：试验的类型；对象例数计算；随机化方法。

2、参与准确研究方案。

3、负责/参与设计CRF和问题表、准备填表说明，参与讨论判断数据有效性的说明和定义。

4、撰写统计分析计划。

5、写出统计分析报告。

6、参与撰写临床总结和论文。

（三）程序分析人员的职责：

1、参与CRF的设计。

2、设计数据管理计算机系统。

3、编制e-CRF以及数据管理、数据检查有关的计算机程序。

4、根据统计人员要求编制数据分析的计算机程序。

5、试验结束后将上述管理系统整理归档。

（四）数据管理助理的职责：

1、负责与各分中心的联系。

2、参与CRF设计。

3、数据的收集和目视检查。

4、设计并填写对象登记表。

5、准备数据批供录入员输入计算机。

6、准备研究进展报告。

7、数据检查和清理。

8、为研究人员会议准备材料。

（五）数据录码员的职责：

1、将CFR上的数据输入计算机。

2、核对数据输入无误：第二次输入。

3、及时将输入过程中发现的问题通报数据管理助理和程序分析员。

六、临床试验中的质量管理环节：

1、中央实验室/外质控系统。2、临床数据管理。

七、中国药品临床研究基地的建设与认定：由卫生部主管。

八、病例记录表（CFR）的组成：

封页，主要研究人员对数据认可签字表、筛选表、接纳表、随访表、伴随用药记录表、不良事件记录表、终止表、研究后表（安全性评价）。CRF作为原始资料资料，不得更改。如更改，将错误的记录用单线划掉，写上更正的数据，并签上自己的姓名及日期。

九、跨国公司在中国进行国际多中心临床试验的主要动力：

1、中国由充裕的受试者或患者人群，使得人们能够很快完成患者的招募，同时可供挑选的候选人的数目也比较多。

2、研究者非常希望参加国际多中心临床试验，并为保证高质量完成试验付出必要地时间和努力。

3、总的来讲，患者脱落比例较低。

4、在那些合格的试验中心，根据药品临床试验管理规范以及标准操作规程（SOP）进行稽查时记录良好。

十、在中国进行国际多中心试验的不足之处：

1、从国家药品监督管理局获得GTP（临床试验许可）时间长。可能使计划失败。

2、在申请新化学物质的国际多中心试验时，需进行长时间申报。

3、合格研究单位数目不够。

十一、中国进行临床试验的伦理原则：

1、保证受试者的权利、安全以及福利等受到保护。

2、遵循进行临床试验的国际间普遍接受的原则－伦理以及科学原则。

3、各种药品的临床试验，包括生物制品以及传统医药等，开展任何一期临床试验，都必须遵守中国的药品临床试验管理规范。

4、伦理委员会以及知情同意书是保证受试者受到保护的主要措施。

十二、中国GCP的现状：

有很大进展，不可同日而言，SOP不够完全，医院大部分建立伦理委员会，研究人员水平提高得到外国认可。

十三、基因治疗产品的主要安全性考虑：

1、  病毒载体插入突变、瘤苗灭活不全带来的致瘤性问题。

2、  缺陷性病毒发生重组导致病毒性疾病问题。

3、  免疫反应性问题。

4、基因整合入细胞后是否可能导致新的遗传疾病的问题。

4、  基因的靶向安全性。

6、外源性基因在体内表达的可控性。

十四、研究者手册：

由申办者提供包括产品成分及分子结构、动物及人体毒理学药代动力学及药效学综述。

十五、安全性评价：

1、  在各期临床试验中均必须对安全性进行监查。

2、  临床化验、图像分析及辅助诊断。

3、  免疫原性。

4、  停止试验的规定。

5、独立的观察员。

十六、预防性疫苗的安全性与有效性评价：

（一）减毒活疫苗：

1、源自野毒株或型；

2、必须复制才会有效；

3、模仿自然感染；

4、循环抗体可能干扰反应；

5、可能回复为烈性毒株。

（二）灭活疫苗：

1、不能复制；

2、极少受循环抗体干扰；

3、需要佐制；

4、主要引发体液免疫（抗体）；

5、可能需要定期加强免疫。

十七、疫苗安全性评价的特殊考虑：

1、排毒体外；2、灭活水平；3、回复毒力；4、神经毒性。

十八、疫苗的有效性的评价－早期资料：

1、在开始有效性试验前得自拟用人群得流行病学数据；

2、在不同群体之间可能存在免疫原性得差异－遗传、营养状况、感染的背景资料。

十九、有效性资料：

1、  临床Ⅱ期试验的免疫原性数据；

2、所订有效性观察终点的早期评价；

3、与预防作用相关的免疫学指标。

二十、评价有效性的条件：

（一）试验产品已经获得确认：

（二）已完成产品的最终剂型：

（三）所用各种检验方法已经确认可靠：

（四）试验设计的合理性：

1、随机化、良好对照；

2、  定义明确的病人选择标准；

3、试验周期；

4、试验评价终点的选择；

5、对照组的选择。

（五）必须已从拟进行有效性试验的特定人群获得所试疫苗的安全性与免疫原性数据。

二十一、疫苗临床试验的特殊性：

1、疫苗采用于健康个体，大部分用于儿童；

2、疫苗用于预防疾病，因此限制了对于不良反应的承受力；

3、疫苗是来源于活的生命体的高度复杂的物质，有时会包括活的生物体，因此要求建立特殊的检测和试验以保证其批间质量和安全性。

二十二、预防性疫苗的Ⅲ期多中心临床试验：

药物在不同种族人群可能表现不同的PK/PD特征。

当今人类的主要种族：白种人、黑种人、黄种人、布希曼人（南非土著）、澳大利亚土著人。

种族差异原因：

1、内在性（遗传、性别、年龄等）；2、外源性（环境、气候等）。

二十三、疫苗进行桥接临床试验的不同情况：

1、  用于生产工艺改变的桥接研究；

2、用于新免疫程序的桥接研究；

2、  新人群的桥接研究；

4、安全性桥接研究（对目标群体有特别的安全性考虑）。

二十四、在2003年12月1日生效的《药品注册管理办法》中与国际多中心临床试验有关的条款：第四十七条。

二十五、WHO  GCP与ICH  GCP的应用与发展比较：

1、WHO  GCP主要是帮助没有确立GCP的国家。

2、ICH  GCP可在制药业和新药临床试验广泛应用多国的多中心临床试验。

3、许多非ICH国家已采纳或正采纳ICH。

 WHO可与ICH协调统一，WHO应承担全责，发展中国家应采纳WHO。

总结：只有良好的monitor才能做好一个多中心临床试验，monitor应是一个全才。