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4 检索证据的分级 对临床研究证据的分级我们采用牛津大学循证医学中心2001 年证据分级标准，选用1a-1c 级证据，对于循证指南建议的证据级别高低我们采用2004 年GRADE 证据等级标准来进行评价，并用以下原则选择合适的指南：临床指南是否为循证指南；指南的患者纳入标准与本例患者的基线情况如年龄、性别、疾病分期等相似，并在同等条件下首选本国指南和最新版本的指南。 5 证据检索的结果 共纳入10 篇随机对照试验（RCT），13 个系统评价/Meta分析和3 篇临床指南。 5.1 广泛期小细胞肺癌患者是否能从化疗或放疗中受益？化疗是否减低了患者的生活质量？ ACCP（American College of Chest Physicians）2007 年循证临床实践指南指出：对于广泛期小细胞肺癌患者，强烈推荐给予预防性头颅照射（PCI）和化疗。Agra 等2003 年的1篇Cochrane 系统评价（共纳入2篇RCT ，65例患者）表明：与最佳支持治疗相比，化疗延长了晚期小细胞肺癌患者的生存率，但化疗对于患者生活质量的影响尚不清楚（1a，A）；Bozcuk 等2005 年的1篇 Meta 分析（共纳入14 篇RCT，2550 例患者）表明：维持化疗和巩固化疗都提高了小细胞肺癌患者的生存率（1a，A）；Prophylactic CranialIrradiationOverviewCollaborative Group 2000 年的1 篇Cochrane 系统评价（共纳入7 篇RCT， 987 例患者）表明：预防性头颅照射显著提高了完全缓解的小细胞肺癌患者的生存率和无疾病生存率（1a，A）。Meert 等的1 篇Meta 分析（共纳入12篇RCT，1547 例患者）也表明：预防性头颅照射（PCI）减少了脑转移的发生率并提高了生存率，但这种获益只针对没有全身神经心理障碍或颅脑影像学检查正常者，PCI 的远期毒性尚无法提前评估（1a，A）。2007 年Slotman 等在《新英格兰杂志》上发表的1 篇RCT（286 例患者）也表明：对于广泛期小细胞肺癌患者，接受放疗者( 试验组) 发生脑转移的几率是不接受放疗者（对照组）的0.27 倍，试验组和对照组在1 年内发生脑转移的累计危险度分别是14.6%、40.4%，放疗使中位无病生存时间从12.0 周增加到14.7 周，中位生存时间从5.4 月增加到6.7 月，试验组和对照组1 年生存率分别为27.1% 和13.3%（1a，A）。 5.2 由于化疗毒副反应致使部分患者治疗无法延续，艾迪注射液是否具有减毒增效的作用？是否可以提高患者的生活质量？ 艾迪注射液是从人参、黄芪、刺五加、斑蝥中提取的一种新型多靶点抗癌药物。艾迪注射液对于小细胞肺癌的疗效尚无可靠的大型研究。检索到的指南均未提及艾迪注射液，王屏等所做的RCT（68 例患者，2004 ～ 2006 完成）提示：艾迪注射液可作为一种有效的化疗增效减毒剂，配合化疗治疗中晚期肺癌（1b，C）；赵新华等所做的1 项RCT（72 例患者，2001 ～ 2003 年完成）提示：艾迪配合联合化疗治疗中晚期恶性肿瘤有助于临床症状的改善和生存质量的提高（1b，C）；莫海鹰等所做的一项RCT（86 例患者，2002 ～ 2004 年完成）提示：化疗联合艾迪注射液治疗晚期肺癌，可提高患者生活质量（1b，C）。由于上述研究方法学质量不高，证据论证强度不高，有待高质量大样本的随机对照研究进一步证实。 5.3 单纯化疗或放疗与化疗加放疗相比较，疗效有无差别？以何种化疗或放疗方案为优？不良反应如何？ 目前尚无单纯化疗或放疗与化疗加放疗相比治疗广泛期小细胞肺癌的大型研究。ACCP 2007 年循证临床实践指南指出：广泛期小细胞肺癌应接受4～ 6 个周期的以顺铂或卡铂为基础的联合化疗，顺铂可以与足叶乙甙或喜树碱-11联合化疗（A 级证据）。2000 年欧洲肺癌工作组（EuropeanLung Cancer Working Party，ELCWP) 撰写的一篇系统评价（纳入1980 ～ 1998 年间的36 篇RCT，共7 173 例患者，纳入RCT 质量较高）提示：EP 方案（顺铂+ 足叶乙甙）是小细胞肺癌化疗最标准的化疗方案（1a，A）；但在日本IP 方案( 依立替康+ 顺铂) 已作为广泛期小细胞肺癌治疗的一线标准方案，2001 年日本临床肿瘤研究组（J9511）的一项关于IP方案与EP 方案治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期RCT 研究结果显示：IP 方案的有效率与中位生存期均优于EP 方案；完全缓解率和部分缓解率IP 方案组分别为2.6% 和81.8%，EP 方案组分别为9.1% 和58.4%; 中位生存期IP 方案组为12.8 个月，EP 方案组为9.4 个月；1 年生存率IP 方案组为58.4%，EP 方案组为37.7% ；两年生存率IP 方案组为19.5%，EP 方案组为5.2% ；中位疾病进展时间IP 方案组为6.9 个月，EP 方案组为4.8 个月；血液学毒性EP 方案组多于IP 方案组；而腹泻在IP方案组多于EP 方案组；在恶心和呕吐方面两组无显著性差异（1b，B）。随后Hanna 等于2006 年进行的另一项IP方案与EP 方案对比治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期RCT 研究结果显示：两组在总有效率、中位生存期、1 年生存率、中位疾病进展时间方面差异均无统计学意义（1b，B）。国内潘登等的RCT 结果也表明：IP 和 EP 方案是治疗广泛期小细胞肺癌的有效方案，IP 方案与 EP 方案疗效相似而血液学毒性较轻，IP 方案的腹泻毒性较明显，可以通过对症治疗控制（1b，B）。美国设计的另一项RCT（S0124）重复了J9511 试验以证实上述研究结果的差异与基因多态性之间的关系，2008年研究结果表明：IP 方案与EP 方案相比治疗广泛期小细胞肺癌在总应答率、生存率方面相似，IP 方案血液学毒性较少但胃肠道毒性较多，作者指出种群相关的基因组学的差异或许能解释J9511 和S0124 研究结果的分歧（1b，B）。Jiang 等发表的1 篇Meta 分析（纳入3 篇RCT 共545 例患者）比较了IP 方案与EP 方案治疗广泛期小细胞肺癌的安全性，结果表明：当前研究证实接受IP 方案化疗的病人发生3/4 级白细胞减少症、3 级贫血、3/4 级血小板减少症 、3/4 级中性粒细胞减少症比EP 方案少，但前者发生3/4 级腹泻、3 级恶性/ 呕吐要比后者多，二组方案在感染发生方面无差异（1a，B）。1 篇Meta 分析（纳入19 篇RCT，4 054 例患者）结果表明：小细胞肺癌患者用含顺铂的方案与含其他烷化剂的方案相比应答率和存活率更高，且未观察到因化疗引起死亡增加（1a，A）。 5.4 目前患者已经发生肝脏多发性转移，患者能否从经皮肝动脉化疗栓塞术中受益？最佳治疗手段是什么？ 我们没有检索到经皮肝动脉化疗栓塞术治疗肺癌肝转移的大型研究，只检索到无法手术切除的肝癌的治疗证据，美国放射学会（American College of Radiology，ACR）2007 年临床实践指南指出：具有多病灶神经内分泌特征的转移性肝癌最适宜的治疗手段是长效奥曲肽（善得定），其次为动脉化疗性栓塞和动脉栓塞。1994 年Malaguarnera 等的1 篇Meta 分析（85 篇RCT 共计6746 例患者）结果表明：手术不能切除的肝癌最有效的非手术治疗方法是经导管动脉栓塞术和经导管动脉化学栓塞，全身化疗和肝动脉内化疗并非非常有效（1a，B）。2003 年Llovet 等的Meta 分析（14 篇RCT，1 443 例患者）结果表明：化疗栓塞提高不能手术切除肝细胞癌的生存率可能会成为标准的治疗措施（1，B）。2002 年Cammà 等的Meta 分析（18 篇RCT）结果表明: 化疗栓塞显著提高不能手术切除肝细胞癌的两年生存率，但其疗效相对较小（1a，B）。 5.5 恶性胸水的最佳治疗手段是什么？胸膜固定术中最佳的化学制剂是什么？ 胸腔闭式引流术加胸腔内注入硬化剂（如滑石粉）或抗肿瘤药（如博来霉素）被普遍认为是恶性胸腔积液的标准治疗，苏格兰校际间临床实践指南网络（Scottish IntercollegiateGuidelines Network，SIGN）肺癌治疗指南指出：对于有恶性胸水的病人滑石粉是经胸腔镜胸膜剥脱术最好的组织硬化剂，但只适合于能完全耐受全麻和镇静的病人，对不能耐受胸腔镜操作的病人，应该用滑石粉膏剂做管状胸廓造口术胸膜剥脱术。1 篇胸膜剥脱术治疗恶性肿瘤性胸腔积液的Cochrane 系统评价（纳入36 篇RCT 共计1499 例患者）结果表明：当前的证据支持胸膜剥脱术中需要化学硬化剂，滑石粉作为组织硬化剂是最佳选择，胸腔镜胸膜固定术是胸膜剥脱术首选的技术，没有证据表明滑石粉在胸膜剥脱术的应用会增加患者的病死率（1a，A）。Walker-Renard 等的一篇关于化学胸膜固定术治疗恶性胸膜腔积液的系统评价（共计1 168 例患者）结果表明：多西环素和米诺环素完全应答率（complete response）分别是72% 和86%，是有效的四环素替代剂，滑石粉是最有效且最廉价的试剂（1a，B）。2007 年Yoshida 等的1 篇RCT（160 例患者）比较了用滑石粉膏剂和博莱霉素在床边膜剥脱术治疗癌性胸水中的有效性、安全性及经济性，结果显示二者在完全有效率方面无差异，由于滑石粉廉价应该作为首选（1b，B）。Sartori 等的一篇RCT（33 例患者）比较了博莱霉素和干扰素α-2b 治疗癌性胸水的疗效，结果显示：博莱霉素比干扰素α-2b 更能有效缓解大量的快速复发的恶性胸水（1b，B）。Kuzdza 等的1 篇RCT比较了滑石粉和多西环素控制恶性胸水的疗效，结果表明前者疗效要优于后者（1b，B）。1 篇Cochrane 系统评价（共计1 168 例患者）的研究结果表明滑石粉治疗恶性胸腔积液在提高有效率、减低复发率方面均优于博来霉素，而在病死率、引起发热和疼痛等不良反应方面二者无差异（1a，B）。综上所述，当前证据显示：滑石粉不但最有效且经济、廉价，应作为治疗恶性胸腔积液的首选，其次为博来霉素。 6 评价证据 在我们检索的证据中，1a、1b 级证据均为系统评价、Meta分析或RCT，经过严格的评价和筛选，混杂因素少，产生偏倚小，论证强度高。本文所用证据均为1 类证据。 7 结合具体病人应用证据 根据以上证据结合患者意愿及病人实际情况，我们制定了相应的循证治疗方案：入院即给予抗炎、吸氧、化痰、保肝等对症治疗及营养支持治疗；向家属详细告知患者病情，患者及家属拒绝经胸腔镜胸膜腔内注入滑石粉和放射治疗（预防性头颅照射），故采用胸腔闭式引流术加经胸膜腔内注入博来霉素，待患者病情好转后，采用EP 方案化疗：足叶乙甙（120 mg，NS 250 ml，ivgtt，d1-d3）联合顺铂（80 mg，GS250 ml，ivgtt，d1-3）化疗，化疗前后静注格拉司琼3 mg，每三周重复一次。化疗至第4 个疗程时由于患者卡氏评分低于50 分，一般情况差，未行第4 周期化疗，给予对症、支持治疗。入院后4 月患者医治无效死亡，患者生存期要比广泛期小细胞肺癌的平均存活期长，患者生活质量得以提高，家属对治疗满意。 --------转载
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