尼美舒利与甲氨蝶呤联合治疗 成人斯蒂尔病

尼美舒利与甲氨蝶呤联合治疗

成人斯蒂尔病的随机临床试验

中山大学附属第一医院风湿免疫内科(510080)

杨岫岩 　梁柳琴 　许韩师 　詹钟平 　叶玉津

　　【摘 　要】　目的 　探讨尼美舒利与甲氨蝶呤(MTX)组成的联合方案治疗成人斯蒂尔病(AOSD)是否优于传统

依靠激素的治疗方法。方法 1996—2000年诊治的AOSD 68例连续性病人 ,随机分为:试验组35例 ,用尼美舒利与

MTX联合治疗:对照组33例 ,采用传统的大剂量激素治疗。结果 　用药 24 h 内体温恢复正常者 ,试验组有 24 例

(7413 %) ,而对照组仅9例(2713 %) ,差异有非常显著性(χ2

= 31887 , P = 01000 1) ;用药 1 周内体温恢复正常者 ,试

验组有28例(8010 %) ,而对照组仅19例(5716 %) ,差异有显著性(χ2

= 21000 , P = 01045 5) 。两组病人体温恢复正常

的时间经Log2rank检验 ,差异有显著性(χ2

= 6110 , P = 010135) 。试验组近20 %的病人在随访中再次发热 ,而对照组

超过50 % ,经Log2rank检验 ,两组差异有显著性(χ2

= 4136 , P = 010368) 。治疗后3个月和6 个月比较 ,试验组血沉、

C反应蛋白、血白细胞和血清铁蛋白下降比对照组明显 ,两组间差异具有非常显著性 , P值均 < 01001。副反应 ,试

验组35例全部出现多汗 ,对照组仅18例;试验组2例肝功能损害 ,对照组1例;对照组2例带状疱疹 ,而试验组无。

结论 　尼美舒利与MTX组成的联合方案 ,治疗AOSD优于传统依靠激素的疗法 ,值得临床试用和继续探讨。

　　【关键词】　斯蒂尔病 ,成人型; 尼美舒利; 甲氨蝶呤; 糖皮质激素类

　　传统治疗成人斯蒂尔病(adult2onset Still′s dis2

ease ,AOSD)主要采用大剂量激素[1 ]

,其中许多病人

在激素减量的过程中复发 ,长期使用较大剂量激素

的副作用甚大。国内外至今未见比大剂量激素更有

效 ,或更少副作用的治疗方案的临床试验。根据甲

氨蝶呤 (MTX) 治疗类风湿关节炎的经验 ,我们从

1993年开始 ,探索非甾体抗炎药(NSAIDs)与MTX联

合治疗 AOSD。先后试用双氯芬酸钠加 MTX ,吲哚

2 

　传统治疗成人斯蒂尔病(adult2onset Still′s dis2

ease ,AOSD)主要采用大剂量激素[1 ]

,其中许多病人

在激素减量的过程中复发 ,长期使用较大剂量激素

的副作用甚大。国内外至今未见比大剂量激素更有

效 ,或更少副作用的治疗方案的临床试验。根据甲

氨蝶呤 (MTX) 治疗类风湿关节炎的经验 ,我们从

1993年开始 ,探索非甾体抗炎药(NSAIDs)与MTX联

合治疗 AOSD。先后试用双氯芬酸钠加 MTX ,吲哚

中国药物与临床2002年8月第2卷第4期Chinese Remedies &Clinics ,August 2002 ,Vol 2 ,No. 4 · 312 ·美辛加 MTX ,扑热息痛加MTX等 ,均因近期疗效不

及大剂量激素而放弃。1996 年我们试用尼美舒利

加MTX治疗AOSD ,获得满意的效果。因而设计了

随机对照试验 ,以证实尼美舒利加 MTX 联合治疗

AOSD的疗效。报告如下。

1 　资料与方法

111 　病例来源:1996—2000 年在本院风湿免疫内科

住院 ,以及由本院风湿免疫科医师会诊 ,并治疗和随

访的 AOSD 连续性病人。研究病例纳入标准: ①

AOSD的诊断按照 Yamaguchi 等[2 ]的标准; ②首次被

诊断为AOSD ; ③年龄16～65岁; ④除外严重肝损害

(ALT≥120 kU/ L 或黄疸) 、肾功能损害、合并糖尿

病、已知感染的患者; ⑤除外NSAIDs过敏史。

112　研究设计:采用随机对照临床试验的研究策

略。样本量按α= 0105的意义水平和1 -β= 0190的

功效推算。对于符合上述研究病例纳入标准的病

人 ,根据收治先后顺序入组 ,按随机数字表 ,随机分

为试验组和对照组。疗效观察时间为 6 个月 ,然后

延续原来的治疗继续随访 ,6 个月仍未达到能控制

病情者 ,按病情需要 ,更改治疗方案。

113 　治疗方法:试验组:尼美舒利与 MTX 联合治

疗。口服尼美舒利100 mg ,每12 h 1次;生理盐水40

ml +MTX 10 mg ,静脉注射 ,每周 1 次 ,4 次后改为口

服MTX 10 mg ,每周 1 次。对于体温超过39 ℃的高

热者 ,为防止体温骤降过低 ,尼美舒利首剂为50 mg。

尼美舒利和 MTX联合治疗 2 周 ,体温仍不下降者 ,

加口服泼尼松 ,每日10 mg。本组联合治疗持续至症

状好转(包括体温正常、多汗现象消失、关节疼痛消

失) 2周后先停用尼美舒利。血沉( ESR) 、C 反应蛋

白(CRP) 、血白细胞、血清铁蛋白均恢复正常后 8

周 ,且症状和实验室指标均无反复 ,则 MTX剂量减

半 ,4周后病情仍稳定 ,症状和实验室指标无反复则

停用MTX。

对照组:口服泼尼松 ,015 mg/ kg体重 ,每日上午

口服1 次。如果 3 d 内体温不能恢复正常 ,则泼尼

松剂量增加至 1 mg/ kg 体重 ,每日上午口服 1 次。

再过3 d ,如果体温仍不下降 ,则给予甲基泼尼松龙

冲击治疗 ,每日500 mg ,静脉滴注 ,连续 3 d ,然后加

用硫唑嘌呤50 mg ,每日2次。口服激素在症状好转

(包括体温正常、多汗现象消失、关节疼痛消失) 2 周

后 ,或激素总疗程 8 周后 ,开始以每 2 周减 5 mg 的

速度缓慢减药 ,若出现发热 ,则在当时的剂量基础

上 ,增加泼尼松剂量 10 mg ,4 周后再尝试着缓慢减

药。或泼尼松剂量不能减至 015 mg/ kg 体重以下

者 ,加用硫唑嘌呤 50 mg ,每日 2 次。治疗 12 周 ,

ESR、CRP、血白细胞、血清铁蛋白未恢复正常者 ,也

加用硫唑嘌呤50 mg ,每日2次。

114 　观察指标:体温检测:每日测量体温 4 次 ,体温

恢复正常(37 ℃以下)后 1 周改为每日 2 次 ,至随访

结束。体温恢复正常时间:从试验日开始至体温恢

复正常日 ,并且体温维持正常 2 周以上。在体温正

常2周后再次出现发热 ,除外感染因素 ,则为“体温

复发”。

实验室指标检测:每 2 周检测 1 次血白细胞、

ESR、CRP、血清铁蛋白 ,于治疗后 3 个月和 6 个月

时 ,分别比较两组间血白细胞、ESR、CRP、血清铁蛋

白的检验数据。

副反应观察指标:多汗、胃肠道反应、肝肾功能、

血白细胞过低( < 410 ×10

9

/ L) 、皮肤过敏、感染等。

115　统计学方法:运用 Kaplan2Meier曲线 ,比较试验

组与对照组之间的发热控制时间和复发时间 ,并作

Log2rank 检验。疗效观察以入院日为随访起点;体

温复发以体温恢复正常后2周为随访起点。两组间

ESR、CRP、血白细胞和血清铁蛋白的比较运用 t 检

验 ,各发生率的比较采用χ2 检验。

2 　结 　　　果

211 　研究病例的基本情况:本研究入组病例 74 例 ,

其中6例在治疗随访中确诊为其他疾病(感染 2 例 ,

淋巴瘤2例 ,恶性组织细胞病 1 例 ,多发性骨髓瘤 1

例)而被淘汰。

68例研究病例中 ,试验组 35 例 ,对照组 33 例。

两组病例的一般情况和临床特征经均衡性分析 ,差

异无显著性 ,见表1。

212　体温恢复正常时间:用药 24 h 内体温恢复正

常者 ,试验组有 24 例 (7413 %) ,而对照组仅 9 例

(2713 %) ,差异有非常显著性(χ2

= 31887 , P = 01000

1) ;用药 1 周内体温恢复正常者 ,试验组有 28 例

(8010 %) ,而对照组仅19例(5716 %) ,用药3例使用

了甲泼尼龙冲击治疗才退热 ,差异有显著性(χ2

=

21000 , P = 01045 5) 。试验组3例和对照组7例在治

疗6个月后体温仍不能恢复正常。图 1 的 Kaplan2

Meier曲线 ,显示两组病人体温正常的时间 ,经Log2

rank检验 ,两条曲线差异有显著性(χ2

= 6110 , P =

01013 5) 。

· 412 · 中国药物与临床2002年8月第2卷第4期Chinese Remedies &Clinics ,August 2002 ,Vol 2 ,No. 4表1 研究病例的基本特征

组别 例数 女性例数

年龄

岁

发热

例数 %

关节痛

例数 %

皮疹

例数 %

ESR

mm/ 1h

CRP

mg/ L

WBC

×10

9

/ L

血清铁蛋白

mg/ L

试验组 35 26 33 ±11 35 100 31 8816 29 8216 72±26 163±72 13±4 315±115

对照组 35 23 31 ±12 33 100 30 9019 29 8719 68±25 154±78 14±4 314±116

图1　试验组与对照组之间发热

控制时间的 Kaplan2Meier曲线

213 　体温复发情况:试验组 3 例和对照组 7 例随访

6个月以上体温仍未恢复正常 ,改用其他治疗 ,不归

入体温复发的观察队列。因此体温复发的观察队列

以试验组 32 例和对照组 26 例为起点。图 2 显示 ,

两组病人再次出现发热 ,经Log2rank 检验 ,两条曲线

差异有显著性(χ2

= 4136 , P = 01036 8) 。从图中的

Kaplan 2Meier曲线可见 ,试验组近20 %的病人再

次出现发热 ,而对照组超过 50 %的病人在随访中再

次出现发热。

图2　试验组和对照组体温复发

(再发热)的 Kaplan2Meier曲线

214　两组病人主要实验室指标的变化:试验前 ,两

组病人的主要实验室指标差异无显著性(见表 1) ,

治疗后3个月和6个月时 ,两组间 ESR、CRP、血白细

胞和血清铁蛋白比较 ,差异具有非常显著性 , P <

01001 ,见表2。

表2 治疗后3个月和6个月 ,两组间 ESR CRP 血白细胞和血清铁蛋白比较( x?±s)

项目

治疗后3个月

对照组 试验组 P值

治疗后6个月

对照组 试验组 P值

ESR (mm/ 1h) 4217±1311 2616±1114 < 01001 3815±1618 1316±412 < 01001

CRP (mg/ L) 5912±2415 1612±719 < 01001 2819±1714 413±311 < 01001

血白细胞( ×10

9

/ L) 1217±417 611±212 < 01001 1018±312 512±316 < 01001

血清铁蛋白(mg/ L) 1910±018 015±014 < 01001 111±016 012±013 < 01001

215　用药情况:试验组中 ,7例(2010 %)需要在尼美

舒利和MTX联合治疗的基础上 ,每日加用泼尼松10

mg ;对照组中 ,24 例(7217 %)的泼尼松剂量需加大

至每日1 mg/ kg体重 ,其中4例(1211 %)需要甲泼尼

龙冲击治疗 ,18例(5415 %)加用硫唑嘌呤。

治疗6个月后 ,试验组有 19 例(5413 %)可以停

药 ,而对照组仅7例(2112 %)停药 ,差异有非常显著

性(χ2

= 21805 , P = 01005) 。试验组有3 例不能完全

退热者中 ,2例加用大剂量激素 ,1 例加用环孢素 A

治疗;对照组7例仍然发热者 ,将硫唑嘌呤改为MTX

后 ,2例有效 ,另 5 例再加用尼美舒利后控制病情。

这样 ,本研究共有 7 例最后是以MTX +尼美舒利 +

大剂量激素才控制病情 ,有 1 例是 MTX +尼美舒利

+环孢素A才控制病情。

216　副反应: ①多汗:试验组 35 例全部出现多汗 ,

多汗持续时间中位数 9 d (3～34) ,出汗后病人多感

觉舒适 ,有3例血压低于9 kPa (舒张压)需要临时静

脉补液 ,其他仅口头嘱病人多饮水 ,以免出现低血容

量;对照组18例出现多汗 ,持续时间中位数8 d (2～

26) ,未见血压下降者。②肝功能损害:试验组 2 例 ,

对照组1例丙氨酸转氨酶较治疗前增高。原试验组

有1例用尼美舒利和MTX治疗后 ,体温由高热降至

低热 ,但4周后进行性肝损害、黄疸和肝脾肿大 ,10

周后死亡 ,尸体解剖证实为恶性组织细胞病 ,未证实

中国药物与临床2002年8月第2卷第4期Chinese Remedies &Clinics ,August 2002 ,Vol 2 ,No. 4 · 512 ·肝损害是否与药物有关。③带状疱疹:对照组 2 例 ,

而试验组未见带状疱疹。本试验未见肾功能损害、

过敏性皮疹、上消化道出血、骨髓抑制、严重感染等

副反应。

3 　讨 　　　论

本研究显示 ,尼美舒利与MTX联合治疗AOSD ,

起效比传统大剂量激素的疗法快 ,而且总体疗效高 ,

病情控制后复发机率低 ,未见明显的副作用。约 3/

4的病人在运用尼美舒利与MTX的联合治疗后24 h

内AOSD的主要症状 ,发热可以得到控制 ,各项实验

室的炎症指标也随之逐渐恢复正常。仅少数病人需

要加用微小剂量激素(泼尼松 10 mg ,每日 1 次) ,35

例中仅3例(816 %)对此联合治疗无效 ,需要加用大

剂量激素或环孢素 A 治疗。对照组 33 例中仅 9 例

(2713 %)对中等剂量激素(每日泼尼松015 mg/ kg体

重)有效 ,大部分病人需要大剂量激素(每日泼尼松

1 mg/ kg体重)或更强的免疫抑制治疗才能起效。运

用大剂量激素治疗无效者 ,改用尼美舒利与MTX联

合治疗仍然有效。运用尼美舒利与 MTX的联合治

疗方案治疗AOSD ,除在治疗初期出现多汗 ,少数因

此而出现血压偏低 ,需要注意水电解质平衡外 ,未见

其他明显的副作用。

AOSD是一种自身免疫性风湿病。临床上以发

热、关节痛和皮疹为主要症状;实验室检查主要显示

非特异性的炎症反应:血白细胞增高 ,以及血沉、C

反应蛋白、血清铁蛋白升高;病人还常出现咽喉疼

痛、肝功能损害、肝脾淋巴结肿大等;而类风湿因子

和抗核抗体往往阴性[2 ]。从理论上来说 ,NSAIDs 是

AOSD的基础药 ,但是传统的 NSAIDs 对 AOSD 的疗

效多不满意[3 ]。阿司匹林一般无效 ,吲哚美辛也只

对很少数的病人有效 ,88 %的 AOSD 需要靠激素治

疗[1 ]。柳氮磺吡啶对 AOSD 人不但无效 ,而且副反

应大[4 ]。环孢素A治疗AOSD有效[5 ]

,但价格昂贵 ,

副作用较多 ,且停药容易出现病情反跳 ,因此未被临

床普遍采用。有报道 ,静脉输注大剂量免疫球蛋白

有效[3 ]

,但价格昂贵 ,且疗效难以持久。1992 年Ay2

dintug等[6 ]报道 MTX治疗 AOSD 有效 ,以后陆续有

研究认为 MTX 治疗 AOSD 具有激素助减剂的效

果[7 ]。

MTX是一种慢性作用抗风湿药 ,不但用于治疗

类风湿关节炎 ,对各种非感染性炎症也有效[8 ]。

AOSD是以炎症反应为主要特征的风湿性疾病 ,已

有多个研究提示 MTX对其有效。但是这些报道仅

显示MTX具有激素助减剂的作用 ,结合 MTX起效

相对较慢的药理特点 ,用于治疗AOSD病 ,需要与一

个快速起效的抗炎药联合使用 ,激素或NSAIDs。

尼美舒利是一种 NSAID ,退热是其最具特征的

药理作用之一。研究显示 ,尼美舒利的退热作用优

于扑热息痛和布洛芬[9 ]。

运用尼美舒利与MTX组成的联合治疗方案 ,治

疗AOSD 的临床研究初步显示 ,其疗效优于传统大

剂量激素的疗法 ,是一种安全有效的联合治疗方法。

与其他NSAIDs相比 ,尼美舒利在退热方面 ,作用强 ,

持续时间长 ,但作为NSAID ,它对 AOSD 的疗效难以

持久和稳定。MTX 起效慢 ,疗效稳定 ,副作用少。

二者联合用药 ,起到治疗互补 ,而未见严重副作用。

值得临床使用和展开进一步的研究探讨。