如何正确选择老年痴呆症治疗药物？

近几年来，随着老年人口的不断增多，我国老年痴呆症发病率不断上升。老年痴呆症病因各异，治疗方法和药物选择也各不相同。据保守估计，我国的老年痴呆病人有600万左右。老年性痴呆是一种进行性发展的疾病，目前尚无特效药物和治愈方法。但仍然需要对病人进行治疗，适当的药物治疗，可延缓痴呆的发展，改善患者的生活质量，减少并发症的发生和延长寿命。如何正确选择老年痴呆症治疗药物显得极其主要。
目前，治疗老年痴呆症的热门药品主要有：康恼灵、康脑灵、健朗星、三乐喜、欣坦、培磊能、喜得镇片、都可喜、金纳多、思尔明、哈伯因、石杉碱甲、安理申、多奈哌齐、盖菲、思博海、艾斯能、易倍申、施普善、脑活素、复方脑安泰片、维特、健脑灵、通软胶囊、苏肽生、重塑杰、施捷因注射液、脑力健等。

如何正确选择老年痴呆症治疗药物？

一、脑细胞代谢促进剂：是一类能促进学习记忆能力的中枢神经系统药物，选择性地作用于大脑皮层和海马，激活、保护或促进神经细胞的功能的恢复，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。

（一）γ-氨基丁酸（GABA）类促智药：有多种γ-氨基丁酸（GABA）的衍生物能促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢用于增强代谢与学习能力，如：吡拉西坦（piracetam脑复康）、奥拉西坦（oxiracetam）、康恼灵、阿尼西坦（aniracetam三乐喜），新近研制的奈非西坦（nefiracetam）被认为更有效、安全，现该药正进入Ⅱ期临床随机、对照、双盲、多中心试用期。

1．吡拉西坦（Piracetan），别名吡乙酰胺，乙酰胺吡咯烷酮（AcetamidePyrrolidone），脑复康：吡拉西坦(脑复康)是这类药中研究最多的药物，可直接作用于大脑皮质，具有激活和保护、修复脑细胞的作用，可提高大脑中ATP／ADP比值，促进氨基酸和磷脂的吸收、蛋白质合成以及葡萄糖的利用。无镇静、抗胆碱、抗组胺作用，用于老年精神衰退综合征、老年性痴呆，脑动脉硬化症、脑血管意外所致记忆及思维功能减退，一氧化碳中毒所致思维障碍，儿童智力下降等，具有加速大脑发育、健脑益智、促进记忆、改善思维障碍等作用，同时亦能有效增强学习记忆力，增强机体应激能力及对损伤的修复。

对脑细胞有修复和再生作用，能促进受损脑神经细胞功能恢复，有利于人的思维、行为、智能的发挥，有利于记忆库容量的增长。不良反应：偶有口干、食欲减退、呕吐、失眠和荨麻疹等。长期用药没有发现任何毒性。现治疗老年痴呆药吡拉西坦多为动物脑蛋白水解物、多肽、氨基酸、脑复康、硫酸软骨素、维生素E、维生素B1、B2、B6等的复方合剂。

2．奥拉西坦（Oxiracetam，Neuromet，Neupan）别名奥拉酰胺，羟氧吡醋胺，脑复智；奥拉西坦化学结构和作用与吡拉西坦相似，是在吡拉西坦的羰基β位引入一个羟基，形成手性中心。由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，20多年来，伴随着对学习记忆过程的进一步探索和认识，对奥拉西坦为代表的促智药的作用机制进行了广泛、深入和多方面的探讨，包括1)对胆碱能系统的作用2)对可兴奋膜上的蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)的作用3)对中枢谷氨酸系统影响；4)外周皮质固类激素的作用；5)作用于脑组织能量代谢、单胺系统及烟碱等。

3．茴拉西坦（Aniracetam阿尼西坦，三乐喜）：茴拉西坦是一种新的健脑促智药物，对于改善和增强记忆，治疗脑备管病后遗症和老年痴呆症等有显著疗效。它对因化学品、药品和脑缺氧等引起的学习记忆保持和再现有显著作用。本品有改善记忆障碍的作用，能对抗缺氧引起的记忆减退。口服消除半衰期平均22分钟。起效快，作用强，毒性低。偶见口干、嗜睡。本品有较强的促进记忆力功能。动物实验证实本品对胆碱拮抗剂，脑缺血，电惊厥休克等模似的记忆和学习功能的损害有一定的逆转效应；对人健康志愿者进行的研究结果表明，缺氧性低氧症引起的脑电图改变在服用本药后减轻；在平均年龄67.6岁的脑血栓患者的临床实验中，服用茄拉西坦后，行为和精神都有明显改善，其中痴呆症改善者47.5%，行为障碍改善者占71.7%，情绪改善者占56.2%，智力和日常生活能力普遍提高了；另外，有报道本品对东莨菪碱造成的识别能力损伤也有效。

4．奈非西坦（nefiracetam）：奈非西坦可通过对大脑皮层的作用增强认知能力和防止学习、记忆的损伤，它不具有毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂的特性，也不抑制乙酰胆碱酯酶的活性，因此它的抗遗忘和增强记忆的作用是通过提高大脑皮层乙酰胆碱释放而发生的。胆碱能神经的正常功能依赖于谷氨酸能神经的支配，可能是依赖cAMP的蛋白激酶增强Ca2+通道活性而增强乙酰胆碱的释放。临床试验数据提示，奈非西坦可能有识别功能改善和神经保护潜能，同时，它也显示有抗癫痫作用。
（二）双氢麦角碱，甲磺酸双氢麦角毒碱：改变脑神经传递，对多巴胺和5-HT受体有兴奋效应和对α受体有阻断效应。改善受损的脑代谢功能，并缩短脑循环时间，引起脑电活动的改变。主要用于与老年有关的精神退化的症状和体症，急慢性脑血管病后的功能智力减退的症状。Tmax为0.5～1.5h，由于首过效应，生物利用度为5～12%，经胆汁及粪便排泄，肾功能障碍的患者几乎无须减少剂量。偶可发生鼻塞，短暂的恶心和胃不适，通常与食物同服可防止。副作用一般不需要特殊处理，必要时可调整剂量。有严重心动过缓时应慎用。

二、脑循环改善剂：这类药物的作用是改善脑血流和扩张脑血管，增加脑细胞的供血供氧。常用的有阿米三嗪、银杏叶制剂、尼麦角林等。

1．阿米三嗪（Almitrine，都可喜）阿米三嗪—萝巴新：主要通过阿米三嗪发挥其药理作用。阿米三嗪作用于颈动脉体化学感受器，兴奋呼吸，从而加强肺泡-毛细血管的气体交换，增加动脉氧分压和血氧饱和度。萝巴新可提高脑血管机能不全者的脑神经元线粒体呼吸控制率，增强阿米三嗪的作用强度和作用维持时间。两者合用，可使脑皮质氧分压增高，增加脑组织氧含量，改善脑组织对葡萄糖的提取和利用，恢复有氧代谢，增加细胞的能量供应，从而使脑功能得到改善和加强。

2．银杏叶制剂：银杏叶是有重要的药用价值，它含有多种药用成分，如：银杏黄酮类、萜类内酯类、生物碱、亚油酸、酚类、奎宁酸、抗坏血酸、白果酸、白果酮等，这些物质对于由动脉硬化、血脂过高引起的各种疾病有很好的疗效；可清除自由基，拮抗血小板活化因于，抑制缺血再灌注损伤，增加心脏细胞对缺氧的耐受能力，改善血液流变学，增加全血的可塑性。

主要用于脑部、周边和冠状血流循环障碍。急慢性脑机能不全及其后遗症如中风、注意力不集中、记忆力衰退、老年性痴呆。耳部血流及神经障碍如耳呜、眩晕、听力减退、耳迷路症候群。眼部血流及神经障碍如糖尿病引起的视网膜病变及神经障碍、老年性黄斑变性、视力模糊、慢性青光眼。末梢循环障碍：各种动脉闭塞症，间歇性跛行症、手脚麻痹冰冷。缺血性心脏疾病：冠状动脉供血不足、心绞痛、心肌梗塞。

3．尼麦角林（Nicergoline，思尔明）是一种麦角酸衍生物，具有α-受体阻滞的扩血管作用并能加强脑细胞的新陈代谢，增加血氧及葡萄糖的利用，改善智能障碍，促进神经传递物质多巴胺的替换，刺激神经传导，以改善精神和情绪上的异常。此外，还能增进蛋白质的生物合成，改善记忆与学习能力的障碍，并有恢复神经元的功能，迅速改善脑功能不足所引起的临床症状。

三、胆碱酯酶抑制剂（ChEI）：胆碱酯酶抑制剂可延迟乙酰胆碱的代谢分解，从而延长突触后受体的兴奋。

1．四氢氨基吖啶（velnacrine，他克林Tacrine）是第一个获美国FDA核准治疗阿尔茨海默氏病的药物。它是一种口服可逆性胆碱酯酶抑制剂，可通过延缓胆碱能神经元分泌的乙酰胆碱降解，提高脑皮质内乙酰胆碱的水平。临床试验表明，对于轻中度阿尔茨海默氏病，大剂量服用该药可以明显改善认知能力。有相似作用的药品还有石杉碱甲、美曲膦脂、正庚斯的明（PTYLSTIGMINE）、苯羟基丙氨酸（PHENSERINE）

2．氢溴酸加兰他敏（GalanthaminHydrobrmide）别名：雪花莲胺碱，Lycoremine。加兰他敏是从石蒜科植物石蒜Lycorisradiate(L’Her)Herb.的鳞茎中提取得到的胆碱酯酶抑制剂，是一种口服、可逆性的胆碱酯酶抑制剂。

3．石杉碱甲（HuperzineA，哈伯因，石杉碱甲）是从石杉科石杉属蛇足石杉中分离得到的新结构生物碱，是一种强效、可逆的胆碱酯酶抑制剂，通过加强脑内胆碱能神经元功能而改善AD病人的记忆。有片剂与胶囊两种剂型。临床试验证实，它能防止脑组织中乙酚胆碱的分解，提高脑力活动效率，直接改善记忆力。国外研究人员认为，石杉碱甲是迄今发现的最好的健脑药物，其作用明显优于另外两只上市植物健脑药——加兰他敏和他克林。相对于其他抗老年痴呆症产品，石杉碱甲是惟一一个中国自己开发的药品。

4．美曲磷脂（Metrifonate，敌百虫）：本身无抗胆碱酯酶活性，但其在体内的代谢产物是极具活性的胆碱酯酶抑制剂。在以鼠、兔为实验动物的避祸、水逃避、物体识别等系列实验中，美曲磷脂对老龄动物和由东莨菪碱等诱导的动物记忆力损害有逆转作用，可提高实验动物的认知能力。在大鼠动物模型实验中，美曲磷脂显示了很好的胆碱酯酶抑制作用，与他克林等可逆性胆碱酯酶抑制剂比较，美曲磷脂具有副作用少、药效持续时间长、在脑内能维持稳定的乙酰胆碱水平、乙酰胆碱释放不被抑制等优点。

因此，美曲磷脂被认为是一种治疗AD较有希望的新药，但其治疗AD的安全性和有效性尚在进行临床研究。早期采用以周为准的投药方式对AD病人进行试验治疗结果显示，病人的ADAS（Alzheimer’DiseaseAssess-mentScale）评分改善明显，而药物副作用主要为胃肠道症状，且持续时间短，发生率与用药剂量有关。

5．盐酸多奈哌齐（donepezil，安理申Aricept）是第二代胆碱酯酶(ChE)抑制剂，其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。多奈哌齐可能还有其他机制，包括对肽的处置、神经递质受体或Ca2+通道的直接作用。
盐酸多奈哌齐对AchE的选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶(BchE)强1250倍，它能明显抑制脑组织中的ChE，但对心脏(心肌)或小肠(平滑肌)无作用，可能对胸部组织(横纹肌)有作用；对中枢神经毒性比他克林小。与第一代胆碱酯酶抑制剂相比，该品有多项优点：①作用时间长，每日只须口服一次②药效强、疗效高③安全性高、选择性高，药物不良反应小。目前该品已进入中国销售，国内也有厂家生产。

6．重酒石酸卡巴拉汀（rivastigmine，艾斯能Exelon）：重酒石酸卡巴拉汀，是一种氨基甲酸类脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过延缓功能完整的胆碱能神经元对释放乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导。动物实验结果表明，重酒石酸卡巴拉汀能选择性增强脑皮质和海马等部位乙酰胆碱的效应，可以改善阿尔茨海默病患者胆碱能介导的认知功能障碍。另外，胆碱酯酶抑制剂可以减慢淀粉样蛋白b-淀粉样前体蛋白(APP)片段的形成。淀粉样斑块是阿尔茨海默病的重酒石酸卡巴拉汀通过与靶酶结合成共价复合物而使后者暂时丧失活性。

四、中枢胆碱能受体激动剂：　胆碱能受体激动剂中，以往所有制剂大多令人失望。新药ENS163、LY246078、Dup996能选择性作用于M1受体，更少毒副反应，正处在临床试用中。

五、谷氨酸受体（NMDA）调控剂：N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体阻滞剂盐酸美金刚是FDA批准的第1个用于治疗中、重度阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)的药物,主要通过调节脑内谷氨酸水平发挥作用。临床研究表明,盐酸美金刚是一种安全、有效,且较有市场前景的药物,单用或与多奈哌齐联用都有明显的治疗作用，对中、重度AD患者的认知、行为能力等方面都有明显改善。

1、盐酸美金刚胺（memantinehydrochloride，易倍申）：盐酸美金刚胺作用于大脑中的谷酰胺系统，为具有中等亲和力的非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的拮抗剂。在老年性痴呆患者的大脑中，皮质皮层和离皮层途径的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化，据报道，这些锥体细胞以谷氨酸为兴奋递质。这些神经元受损，功能丧失时会导致老年痴呆症；但若功能过强，则会产生兴奋性毒性，引起神经元死亡，造成多种神经退化性疾病，因此调控退化的谷氨酸神经元的突触活性可以治疗老年痴呆症。

研究表明直接活化突触后受体将有利于谷氨酸的传递，其部分激动剂具有这样的优点，即当内源性谷氨酸低于正常水平时起激动作用，而当谷氨酸释放过量时起拮抗剂作用，因此部分激动剂会对兴奋毒性情况产生神经保护作用；NMDA拮抗剂具有防止由于条件变化而神经元损伤和死亡的可能性，包括神经性疼痛、阿尔茨海默氏病、舞蹈病和爱滋病导致的痴呆。美金刚胺是第一个在阿尔茨海默氏病和血管性痴呆方面有显著疗效的NMDA拮抗剂，当谷氨酸以病理量释放时，美金刚胺可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，美金刚胺可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递，临床研究表明美金刚胺用于老年痴呆症患者具有较好的耐受性，在精神病理学和行为测定中产生温和的有统计学意义的显著改善。

六、多肽类促智药（施普善，脑复活，复方脑安泰片，维特健脑灵通软胶囊）；施普善（原名：脑活素）—脑蛋白水解物注射液；脑复活—复方脑蛋白水解物；复方脑安泰片—复方脑蛋白水解物片；维特—健脑灵通软胶囊。

七、神经营养性因子（Neurotrophicfactors）：

1．神经生长因子（NGF）是神经营养因子中最早被发现，具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。神经生长因子（NGF）与受体结合，通过受体介导的内吞机制产生内在化，形成由轴膜包绕、含有NGF、并保持其生物活性的小泡，经轴突沿微管逆行转运至胞体，经酪氨酸蛋白激酶、脂酰肌醇钙、内源性环腺苷酸等第二信使体系的转导，启动一系列级联反应，对靶细胞的某些结构或功能蛋白基因表达进行调控而发挥其生物效应。

2．神经节苷脂（Ganglioside，简称GM）是一种复合糖脂，是神经细胞膜的天然组成部分。神经节苷脂在大脑中约占总重量的1‰，其含量随着年龄的增加、长期用脑、脑中风或意外损伤而减少。内源性的神经节苷脂参与细胞膜与胞浆的生理过程，对保持细胞膜的正常结构及生理功能起重要作用，而外源性的神经节苷脂能从各方面影响神经膜的功能。

大量神经生物学研究发现，神经节苷脂进入细胞膜伴随着细胞膜Nα＋－K＋－ATP酶和Cα2＋－Mg2＋－ATP酶的活化，并维持其有效活性，维持细胞膜离子泵功能。其临床功效主要是促进中枢神经系统的重塑，加速中枢神经系统病变修复。这种促进神经恢复的作用是通过保护及营养神经来完成的，神经的保护主要是指中枢神经系统在脑中风或意外损伤时免受因兴奋性氨基酸受体，特别是谷氨酸受体过度兴奋引发的神经毒素和自由基的损伤；营养作用主要是指神经节苷脂能促进神经组织损害后突触的生长，形成新的侧枝，建立新的突触联系，改善神经传导，促进神经脑电活动的恢复。