自2009年6月1日起,FDA不再接受纸质的工厂注册和产品登记(除非企业获得了允许)。电子申请工厂注册和产品登记的基本流程如下: 获取ESG账号---申请DUNS号码--- SPL文件的准备和提交 ESG:Electronic Submissions Gateway;SPL:Structured Product Labeling OC:Office of the Commissioner FDA链接:http://www./Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/DrugRegistrationandListing/ucm078801.htm 工厂注册和产品登记指南:http://www./downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm072339.pdf 第一部分:获取ESG账号 官方文件 FDA链接:http://www./ForIndustry/ElectronicSubmissionsGateway/ucm177328.htm http://www./ForIndustry/ElectronicSubmissionsGateway/ucm114831.htm(ESG webtrader 账户) ESG用户手册:http://www./downloads/ForIndustry/ElectronicSubmissionsGateway/ucm114648.pdf 详细步骤: ①提交纸质版的Non-Repudiation Agreement letter(目的:同意FDA接受电子签名的申请)。此信需用公司抬头,手写签名,寄至 Office of Regional Operations, Room 3007 同时复印件寄至Michael B. Fauntleroy 模板及官方介绍见http://www./ForIndustry/ElectronicSubmissionsGateway/ucm113964.htm ②得到数字证书(Digital Certificate) 数字证书保证了电子文件递交的隐私和安全,它和持有者姓名、电子钥匙(包括私钥和公钥,可以用来加密和签署文件)相绑定。必须符合X.509 version 3标准, 可以从CA(Certificate Authority)处申请,有效期要求为3年,Issuer and Subject部分必须有内容。公钥和私钥要下载下来,操作详见ESG的用户指南的附件C。个人理解这里的数字证书就相当于U盾什么的,主要为了FDA能识别我们的身份,FDA每天接受那么多的文件,只要有了数字证书,他就知道是谁提交的了。 ③申请ESG测试账户:用公司邮箱发邮件至esgprep@fda.hhs.gov ,表明想注册FDA ESG,提供以下信息: Company name, your name, phone number and submission method (WebTrader/AS2,两种提交申请的方式,比较见ESG用户手册11页,一般是Webtrader即网页端,以下均按照Webtrader方式介绍). ④注册FDA ESG测试账户 用FDA提供的登陆网站,进入FDA ESG网络入口,输入账号及密码登陆,填写公司信息、联系人、上传数字证书等。详见ESG用户手册第四部分。 ⑤FDA ESG测试账户的建立和批准(Test Account Setup and Approval) 一般注册后的第二个工作日后收到激活的邮件,通知账户已被批准。按照邮件指示安装JRE(Java Runtime Edition),JCE(JCE全称Java Cryptography Extension,是由多个文件组成的文件包,在Windows环境中是一个以ZIP为后缀的文件。它们提供用于加密、密钥生成和协商以及 Message Authentication Code(MAC)算法的框架和实现),设置防火墙。 ⑥发送测试文件(FDA ESG Web界面登陆) a. Connectivity Test--制作一名为”testSubmisson.txt”的空白文件,发至GWTEST,文件类型:Connectivity Test b. Load tests---发Load test至GWTEST,文件类型:Size Test(如果要发送大于100M的文件,建议Load test,实际上Load test文件不会被FDA审阅,只是包括即将提交的典型申请的文件类型,发给OC中心的SPL文件不需要load tests,所以此项非必须项) c. Guidance-compliant submission tests—发送'NDC Labeler Code Request' SPL 文件至OC中心,文件类型:SPL(这个文件如何编制见第三部分,FDA审阅这份文件可能会花费2周时间) 在这里发送前需要输入解开signing certificate的密码,我不确定是数字证书的公钥还是私钥,还是其他什么密码呢? 每份文件发出后都会收到一个Receipt(也就是Message Delivery Notifications,简称MDNs,包含一个message ID)和一个Acknowledgement(包含Core ID),前者表明FDA ESG系统收到了文件,后者表示文件最终接收中心如OC,GWTEST等收到了文件,messageID和CoreID都可以用来追踪文件。 ⑦获得Production system账户 一旦上述的测试文件满足了FDA的要求,就会收到FDA指导如何注册production账户的邮件(推测应该记有Production system账号和密码吧) ⑧注册Production Webtrader账户 应该同④吧,具体界面未找到 ⑨Production Webtrader账户的建立和批准 一般注册后的第二个工作日后收到激活的邮件,通知账户已被批准。按照邮件指示确保JRE和JCE已安装,防火墙已设置好,必须使用和测试时同样的电脑(为什么呢?这对以后更换代理有什么影响呢?) Ok,现在终于可以通过ESG系统发送电子申请啦! 第二部分:申请DUNS号码 邓氏编码是一个独一无二的9位数字,介绍详见华夏邓白氏官网http://www./dnbrs/dabc.html, 在国内申请如果声名是注册用貌似也可以是免费,请见http://spl-work-group./file/view/DUNS+Number+Application+Process_China.pdf FDA网站链接的免费申请DUNS的网址:http://www./federal_compliance/fda/DUNSrequest/requestGuide.html 第三部分:SPL文件的准备和提交 A.准备工作--必须下载的文件: ①SPL Starter Packagehttp://www./ForIndustry/DataStandards/StructuredProductLabeling/ucm189651.htm ②浏览器支持软件 进入http://67.199.45.243/XPortal/login.aspx 界面,按中间部分的说明根据浏览器情况下载相应的软件:IE6或7下载MozzIE 1.8 Add-on,Firefox 2.0.0.13 下载Mozilla XForms 0.8.5 Add-on,下载后安装然后重新启动电脑,软件才可以使用。 B.总的指导文件请见http://spl-work-group./SPL+eBooks+-+Graphic+Guides 的ebook 11downloading_and_opening_spl_xforms.pdf,和准备工作①中下载的spl_starter_package_notes_v1_3.pdf 具体步骤可见http://www./downloads/ForIndustry/DataStandards/StructuredProductLabeling/UCM162027.pdf <工厂注册和产品登记的SPL文件编写的分步教程> C.必须提交的文件的准备 说明: ①用GUIDGen.exe或在线生成’id root’或’Set ID root’,这两个都是GUID(Globally Unique Identifier),前者表示一个SPL文件的不同版本,后者则表示一个SPL文件不同版本的集合; ②DUNS号:输入时不要用连字符,前后不要有空格 ③NDC:全称是National Drug Code,FDA用以区分厂家,产品名称和包装规格。共10位数字,分三个部分,每部分用“-”连接,第一部分是labeler code,由FDA分配,labeler包括所有的生产商和分销商;第二部分是product code,用以区分某一公司不同含量,剂量,剂型;第三部分是package code,表明包装大小和类型。后两部分是由公司自己指定的。10位NDC一般采用4位-4位-2位, 5-3-2或 5-4-1的格式。详见http://www./Drugs/InformationOnDrugs/ucm142438.htm (National Drug Code Directory) 1. NDC labeler code文件 详见http://spl-work-group./SPL+eBooks+-+Graphic+Guides中的文件spl_r4_training_ebook_ndc_lcr_v1_0.pdf 内容:①文件类型:NDC Labeler Code request ②文件信息:Id Root,Set ID Root,版本号,生效时间(yyyymmdd) ③Labeler:名称,DUNS号,NDC labeler code ④Labeler联系人:姓名,街道号码,city,state(美国以外的省略),state,邮编,电话(+打头,连字符),邮箱 在请求Labeler Code时,不要选择“ADD NDC Labeler Code“,另存为“.xml”格式,文件名为id root后发送至OC,这也就是第一部分⑥发送测试文件中的compliant submission tests。 FDA审阅后会分配一个NDC Labeler Code给我,这时再“ADD NDC Labeler Code“(三节共10位数字的NDC中第一部分的4-5个数字),然后重新发送。(文件类型还是NDC Labeler Code request?两个ID也不用变吗?)
2. Establishment Registration文件 内容:①文件类型:Establishment registration
③Registrant:名称,DUNS号,NDC labeler code ④Registrant联系人:姓名,街道号码,city,state(美国以外的省略),state,邮编,电话(+打头,连字符),邮箱 ⑤Establishment:名称,DUNS号(site specific),FEI(7-10位,如果没有,可以不填),街道号码,city,state(美国以外的省略),state,邮编,商业活动类型(生产商,分装商等) ⑥Establishment联系人:姓名,街道号码,city,state(美国以外的省略),state,邮编,电话(+打头,连字符),邮箱 ⑦US agent(US外企业):名称,DUNS号,联系人电话,联系人邮箱(一定要DUNS吗?那美国代理只能是公司不能是个人喽?) ⑧Importer(美国进口商,US外企业):名称,DUNS号,电话,邮箱。
3. Drug listing文件 以原料药企业为例,详见http://spl-work-group./SPL+eBooks+-+Graphic+Guides中的文件 Creating_Bulk_Ingredient_Listing_SPL_Documents.pdf 内容: ①文件信息:类型(Bulk_Ingredient),Id Root,Set ID Root,版本号,生效时间(yyyymmdd) ②Drug listing: Ø Ø Ø Ø GUID; 生效时间; 产品信息: (1)剂型dosage form---powder/liquid (2)专有名Proprietary Name---没有的话可以填通用名,可以有空格; (3)专有名备注Proprietary Name suffix---附加的qualifiers,没有的话,可以不填,不可以填USP啥的; (4)通用名Non-Proprietary Name; (5)NDC product code---NDC的前两部分,如12345-345; (6)DEA schedule---如果是受限制的品种,需增加此项,在美国受限制的药物由FDA和DEA(即Drug Enforcement Administration)共同管理,说明可见http://www./Drugs/DevelopmentApprovalProcess/FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/DataStandardsManualmonographs/ucm071816.htm,查询一个药物是否受限见21CFR 1308;这里的Schedules五个分类下面有详细的列表http://www.accessdata./scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=1308) (7)给药途径Route of administration---not applicable不适用; (8)活性成分active ingredient---API必须增加该项,包括Name(不要加USP,NF啥的),UNII(Unique ingredient identifier-必填项,可以去http://www./ForIndustry/DataStandards/StructuredProductLabeling/ucm162523.htm 点击下载连接下载所有产品的UNII,也可以去http://fdasis.nlm./srs/srs.jsp 搜索要登记的产品)还有strength(一般是比例的形式,每g或每kg含多少活性成分) (9)活性部份active moiety---具有治疗活性的物质,比如盐酸盐的API做成制剂服用后真正的药效部分可能是游离碱,那么这里填的应该为游离碱,附上FDA方法验证指南中对active moiety的定义Active moiety: The molecule or ion, excluding those appended portions of the molecule that cause the drug to be an ester, salt (including a salt with hydrogen or coordination bonds), or other noncovalent derivative (such as a complex, chelate, or clathrate) of the molecule, responsible for the physiological or pharmacological action of the drug substance (21 CFR 314.108(a)). The active moiety is the entire molecule or ion, not the active site. 原料药中那些能起生理作用或药理作用的分子或离子,不包括那些使该药物分子成为酯,盐(包括带氢或配位键的盐),或其它非共价键衍生物(比如络合物,螯合物,或包合物).活性成分指的是整个分子或离子,而不是活性位置;包括Name,UNII和Basis of Strength---确认该活性成分/部分是否作为其药效的基础,有三个选项Active Ingredient,active moiety and reference drug. (inactive ingredient,flavor,imprint information这些项都不用管) (10)市场信息Marketing data---包括产品状态(active和completed,no longer on the market就选completed,译为不再销售吗?这也需要登记?那一般都是选active),最初上市时间(如果是completed的话还有停止销售日期)以及市场分类Marketing category---选项有ANDA,NDA,IND,Export only等,API是选bulk ingredient。 (剩下的application or citation number,application or citation number code system,product image都不用管) (11)包装---包装代码NDC package code(10位数字,不要加星号),数量quantity(kg等,要与前面8的strength一致,如果是按客户要求包装,则输入每个商业包装容器所装最大数量),包装类型package type(drum,tube,vial,tank等) (products部分不用管) Ø Title---SPL文件的题目,可以不选 Section---选择“Package Label.Principal Display Panel” Hyperlink ID超级链接--不管 ID---GUID生成 二级title,section没有的话可不选 生效时间Effective time---yyyymmdd,不要有空格 Hightlight---不管 Observation media---增加,每张图片ID(如MM1)、descriptive Text(内容)、file name(文件名)(需小于1M) 进入Section text,编辑文本插入图片,保存。 D. SPL文件的保存、检查和提交 保存---另存为,文件名中不要有符号,document ID作为document file name,”.xml”为扩展名。 检查---将文件上传至http://validator./validator-lite检查,但这不是FDA官网,有可能会导致文件的泄密。 提交---FDA ESG网上提交,OC center,文件类型SPL,SPL文件要放在文件夹里上传。 OK,终于上传了所需文件,现在只等FDA审核啦,相信大功告成不远了。不过这只是FDA药政注册的起步,后续DMF文件编写提交以及FDA的检查才是重头戏,任重而道远啊。 说明:以上红色为本人不确定部分,另外本人尚未实战经验,误导之处以及本人不确定之处,诚心期待经验丰富的老师们指正。 |
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