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五、醛固酮受体拮抗剂（Ⅰ类，B级） 醛固酮有独立于AngⅡ和相加于AngⅡ的对心肌重构的不良作用，特别是对心肌细胞外基质。人体衰竭心脏中心室醛固酮生成及活化增加，且与心衰严重程度成正比。虽然短期使用ACEI或ARB均可以降低循环中醛固酮水平，但长期应用时，循环醛固酮水平却不能保持稳定、持续的降低，即出现“醛固酮逃逸现象”。因此，如能在ACEI基础上加用醛固酮受体拮抗剂，进一步抑制醛固酮的有害作用，可望有更大的益处。 （一）循证医学证据 RALES试验中入选NYHA Ⅳ或 Ⅲ级的近期住院患者1663例，在使用ACEI的基础上加用小剂量螺内酯（起始剂量12.5mg/d，最大剂量25mg/d），随访2年，死亡相对危险下降30%（P＜0.001），因心衰住院率下降35%（P＜0.0002）。 EPHESUS研究对LVEF≤40%、有临床心衰或糖尿病证据，以及MI 14天以内的患者共6600例，应用新一代选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（起始剂量25mg/d，最大剂量50mg/d）治疗。结果显示1年时全因死亡率相对危险降低15%（P=0.008），心源性猝死降低21%（P=0.03），心血管死亡率和因心衰住院率降低13%（P=0.002）。亚组分析结果表明，MI后3～7天内起始应用依普利酮组（n=1793）与安慰剂组（n=1804）相比，全因死亡率相对危险下降23%（P=0.003），心源性猝死降低37%（P=0.002），心血管死亡率或住院率下降15%（P=0.01），心血管死亡率下降22%（P=0.009）。而于8～14天内起始应用依普利酮组，上述终点与安慰剂组均无显著差别，提示于MI后3～7天内早期应用依普利酮为宜。 （二）临床应用 1．病例选择：适用于中、重度心衰，NYHA Ⅲ、Ⅳ级患者；AMI后并发心衰，且LVEF＜40%的患者亦可应用。 2．禁忌证和慎用的情况：本药应用的主要危险是高钾血症和肾功能异常，伴有这两种状况的应列为禁忌，有发生这两种状况潜在危险的应慎用。国外一组报告：继发性高钾血症发生率高达24%，其中50%患者的血钾＞6mmol/L。另外，本药由于具有较弱的利尿作用，可致血容量降低，进一步增加肾功能异常和高钾血症的发生率。因此，应用醛固酮受体拮抗剂应权衡其降低心衰死亡与住院的益处和致命性高钾血症的危险。 为减少心衰病人发生致命性高钾血症的危险，入选患者的血肌酐浓度应在176.8（女性）～221.0（男性）μmol/L（2.0～2.5mg/dl）以下，且近期无恶化；血钾低于5.0mmol/L且近期无严重高血钾症。在老年或肌肉量较少的患者，血肌酐水平并不能准确反映肾小球滤过率，后者或肌酐清除率应大于0.5ml/s。 3．应用方法： 螺内酯起始剂量10mg/d，最大剂量20mg/d，有时也可隔日给与。依普利酮（我国目前暂缺）国外推荐起始剂量为25mg/d，逐渐加量至50mg/d。 4．注意事项：①开始治疗后一般停止使用补钾制剂，除非有明确的低钾血症，并让患者避免食用高钾食物。②必需同时应用襻利尿剂。③同时使用大剂量的ACEI，可增加高钾血症的危险。因此，卡托普利应≤75mg/d，依那普利或赖诺普利≤10mg/d。④避免使用非甾体类抗炎药物和COX-2抑制剂，尤其是老年人，因为可以引起肾功能恶化和高血钾。⑤使用醛固酮受体拮抗剂治疗后3天和1周要监测血钾和肾功能，前3个月每月监测1次，以后每3个月1次。如血钾＞5.5mmol/L , 即应停用或减量。⑥及时处理腹泻及其他可引起脱水的原因。⑦螺内酯可出现男性乳房增生症，为可逆性，停药后消失。 醛固酮受体拮抗剂在心衰应用的要点： ¨ 适用于中、重度心衰，NYHA Ⅲ或Ⅳ级患者，AMI后并发心衰，且LVEF＜40%的患者亦可应用。 ¨ 应用方法为螺内酯起始量10mg/d，最大剂量为20mg/d，酌情亦可隔日给予。 ¨ 本药应用的主要危险是高钾血症和肾功能异常。入选患者的血肌酐浓度应在176.8（女性）～221.0（男性）μmol/L（2.0～2.5mg/dl）以下，血钾低于5.0mmol/L。 ¨ 一旦开始应用醛固酮受体拮抗剂，应立即加用襻利尿剂，停用钾盐，ACEI减量。 六、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB） ARB在理论上可阻断所有经ACE途径或非ACE（如糜酶）途径生成的AngⅡ与AT1（血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体）结合，从而阻断或改善因AT1过度兴奋导致的诸多不良作用，如血管收缩、水钠潴留、组织增生、胶原沉积、促进细胞坏死和凋亡等，而这些都是在心衰发生发展中起作用的因素。ARB还可能通过加强AngⅡ与AT2（血管紧张素Ⅱ的Ⅱ型受体）结合来发挥有益的效应。ARB对缓激肽的代谢无影响，故一般不引起咳嗽，但也不能通过提高血清缓激肽浓度发挥可能的有利作用。 （一）循证医学证据 治疗慢性心衰的ELITEⅡ试验和针对MI后心衰的OPTIMAL试验均未能证明氯沙坦与卡托普利作用相当。晚近的CHARM-替代试验中，对不能耐受ACEI的2028例心衰患者换用坎地沙坦治疗，使主要终点心血管病死亡或心衰恶化住院率降低23%（P=0.0004），证明坎地沙坦有效。Val-HeFT试验（5010例）显示在ACEI基础上加用缬沙坦与安慰剂组相比，死亡和病残联合终点事件发生率降低13%（P=0.009），并改善心功能分级、LVEF和提高生活质量，且未用ACEI的亚组（336例）死亡率亦下降。在AMI后心衰患者中进行的VALIANT试验也显示缬沙坦与卡托普利有相等的降低死亡率的效益。ACEI一直是治疗心衰的首选药物，而近年来随着ARB临床观察资料的积累，尤其是CHARM等试验的结果，提高了ARB类药物在心衰治疗中的地位。 （二）临床应用 1．适应证 （1）对心衰高发危险的人群(阶段A)ARB有助于预防心衰的发生（Ⅱa类，C级）。 （2）已有心脏结构异常但从无心衰临床表现者（阶段B） ①MI后LVEF低、但无心衰症状患者，如不能耐受ACEI可用ARB（Ⅰ类，B级）。②对有高血压伴有心肌肥厚者ARB有益（Ⅱa类，B级）。③对LVEF下降无心衰症状的患者如不能耐受ACEI可用ARB（Ⅱa类，C级）。 （3）已有心衰症状的患者（阶段C） ①ARB可用于不能耐受ACEI的LVEF低下的患者，以减低死亡率和并发症（Ⅰ类，A级）。②对轻、中度心衰且LVEF低下者，特别因其他指征已用ARB者，ARB可代替ACEI作为一线治疗（Ⅱa类，A级）。③常规治疗后心衰症状持续存在，且LVEF低下者，可考虑加用ARB（Ⅱa或Ⅱb类推荐，B级）。 2．应用方法 （1）小剂量起用，在患者耐受的基础上逐步将剂量增至推荐剂量或可耐受的最大剂量（表2）。 表2 治疗慢性心衰的ARB及其剂量 药物 起始剂量 推荐剂量 坎地沙坦 4～8mg/d 32mg/d 缬沙坦 20～40mg/d 160mg，bid 氯沙坦 25～50mg/d 50～100mg/d 厄贝沙坦 150mg/d 300mg/d 替米沙坦 40mg/d 80mg/d 奥美沙坦 10～20mg/d 20～40mg/d *所列药物中坎地沙坦和缬沙坦已有一些临床试验证实，对降低CHF患者死亡率、病残率有益 （2）ARB应用的注意事项与ACEI相似，如可能引起低血压、肾功能不全和高血钾等；在开始应用ARB及改变剂量的1～2周内，应监测血压（包括体位性血压）、肾功能和血钾。 ARB在HF临床应用的要点 ¨ ARB可用于A阶段患者，以预防心衰的发生；亦可用于B、C和D阶段患者，对于不能耐受ACEI者，可替代ACEI作为一线治疗，以降低死亡率和并发症发生率；对于常规治疗（包括ACEI）后心衰症状持续存在，且LVEF低下者，可考虑加用ARB。 ¨ ARB的各种药物均可考虑使用,其中坎地沙坦和缬沙坦证实可降低死亡率和病残率的有关证据较为明确。 ¨ ARB应用中需注意的事项同ACEI，如要监测低血压、肾功能不全和高血钾等。 |
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