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容易被忽视的抗生素不良反应：药物热 在感染患者尤其是严重感染患者的救治过程中，医生时常会面临病情反复及高热不退的情况，其原因可能为感染控制不力，亦有可能存在着其他原因，而医师能否对其做出正确的判断和及时的处理，不但影响着患者的住院天数和医疗费用，甚至直接决定了疾病的预后。以下是笔者在工作中遇到的一个病例。 典型病例 患者女性，84岁，因“高热3天”入院。 入院当天，患者出现血压下降（70/40 mmHg）和无尿，查体发现其神志不清、两下肺均可闻及湿音；急查血常规示：白细胞（WBC）18×109/L，中性粒细胞82%，血肌酐（Scr）286 μmol/L，血氧饱和度（SpO2）84%；床旁胸片示两下肺炎症。拟诊“重症肺炎、感染性休克”，予亚胺培南/西司他丁钠联合利奈唑胺抗感染、呼吸机辅助通气及积极抗休克治疗。 5天后，患者病情逐渐好转，体温降至正常，休克、呼吸衰竭及肾功能不全等症状也基本纠正。 入院第7天，患者再次出现高热，体温达40℃，痰培养发现白色假丝酵母菌生长，先后加用卡泊芬净和伏立康唑等药物治疗1周，效果不佳，仍有高热，胸片提示右下肺实变影较前加重。 在会诊时，笔者发现患者体温呈驰张热，虽然高热超过1周，但其食欲及精神状况均较前明显恢复，没有明确的中毒症状；且血象、血气分析和肾功能均已恢复正常，体格检查也无特殊发现；仔细复读患者的胸片，发现其右下肺实变影其实是胸腔积液及少许肺不张，而肺实质的渗出影已基本被吸收。因此，高度怀疑患者的病情反复并非原发病加重，而很可能是抗生素的不良反应——药物热。 因患者一般情况稳定，我们停用了全部抗感染药物。48小时后，患者的体温逐渐恢复正常，证实了药物热的诊断。 药物热常见吗？ 由于种种原因，抗菌药物在我国使用非常广泛，在国家食品药品监督管理局（SFDA）发布的2010年药品不良反应报告中，有一半以上的药物不良反应事件由抗菌药物所致。但多数上报的抗生素不良反应集中于皮肤损害、脏器功能损害及胃肠道损害上，以发热作为唯一或主要表现上报的不良事件还很少。可以想见，大量的药物热病例并未被及时发现或引起重视。 其实，药物热在抗菌药治疗期间并不罕见，许多抗菌药都有较高的药物热发生率。一项纳入390例肺部感染患者的研究显示，在应用抗菌药物治疗7天后，有51例患者（13%）发生了药物热，其中，青霉素类引起药物热的频率最高，达17%，其次为头孢噻肟15%，头孢唑肟14%，头孢匹林10%，头孢呋辛8%，非β-内酰胺类抗菌药引起的药物热较少见。此外，患者年龄越大，发生药物热的频率越低，49岁及以下患者药物热发生率为18.7%，而70岁患者的发生率为8.8%。 药物热常发生于何时及有何特点？ 在初次使用抗感染药物的患者中，开始出现药物热的时间平均为6.1天，应用抗结核药患者则多在用药10天甚至2个月后开始发热。但再次使用同一类药物时，患者可在数小时内即出现明显的发热反应。 药物热的热型多样，最常见的为稽留热和驰张热。此外，患者体温的范围也不同，从较低的37.2℃到42.8℃均有报道，其中，以38.9～40.0℃较为普遍。 药物热可以表现为单纯的发热，也可以有一系列的伴发症状。在马科维亚克（Mackowiak）等报告的148例药物热中，有11%的患者出现相对脉缓，而白细胞增多、嗜酸性粒细胞比例增高及皮疹的发生率分别为22%、22%和18%；另有53%患者伴有寒战，使之很难与细菌感染相鉴别。 药物热可能的发生机制有哪些？ 药物热的发生可能与下列因素有关。 ⑴ 变态反应：药物作为全抗原或半抗原进入人体，与体内的蛋白结合后可产生相应抗体，而所形成的抗原-抗体复合物被吞噬细胞吞噬后即可释放出内源性致热源； ⑵ 有特异性体质的患者在应用某些药物时，可发生溶血性贫血或恶性高热，从而导致药物热发生； ⑶ 在患者服用的药物中混有致热原； ⑷ 病原体被药物大量杀死后释放出异性蛋白或毒素； ⑸ 药物的毒性反应：药物直接刺激机体的体温调节中枢或增加机体代谢，引起周围血管收缩，并使出汗减少。 药物热如何诊断？ 应用抗感染药物是感染性疾病最主要的治疗方法，而发热又是感染性疾病最常见的表现之一，因此，在临床抗感染治疗过程中，明确药物热的诊断具有一定难度。有学者尝试用嗜酸性粒细胞数量、C反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、皮疹和相对缓脉的出现与否等指标辅助诊断药物热，但均未获得理想结果。迄今，药物热的诊断仍是一个排他性诊断，我们必须在除外其他诊断尤其是感染性疾病的诊断后，方可作出明确诊断。 有学者对药物热的诊断提出了如下依据以供参考：① 在应用抗菌药物后，患者体温一度下降，而继续用药，体温再次上升，且找不到其他病因；② 原有感染性发热者，在应用抗菌药物后体温反较用药前更高，有的患者可追溯到有同样用药后发热史；③ 发热或体温较前增高不能用原有的感染来解释，且无继发感染证据，或患者虽有高热，但一般状况良好；④ 对于非感染性疾病患者，原有疾病的症状正在改善或原无发热而用药后出现发热。有上述任一项者伴或不伴皮疹、关节痛、嗜酸粒细胞增多等其他过敏反应症状，且在停用可疑药物后体温迅速下降或消退，即可作出药物热诊断。 在临床实际工作中，作出药物热的诊断是十分困难的，它要求临床医师对抗感染药物有全面的了解，并具备严谨缜密的临床思维，在综合分析患者的临床表现、用药史及实验室检查结果的基础上，方可做出判断。在临床上，药物热被误诊为新发感染或原有感染加重较为常见，并进而采取进一步检查、积极查找病原体、增加用药量、更换抗菌药物及延长疗程等措施，从而导致抗菌药物过度使用。这不仅造成医疗资源的巨大浪费，还会造成患者病情的延误甚至危及生命。 药物热如何治疗？ 药物热一般无须特殊治疗，最好的治疗方法是停用一切可疑药物。一般而言，患者的发热多在停药后的48～72小时消退，对于肝、肾功能不全或体内有明显药物蓄积者，停药至体温正常时间可能长达1周。补液有利于药物的排泄，重症患者可应用肾上腺皮质激素，对高热或超高热患者可同时进行物理降温。但对酒精过敏者，禁用酒精擦浴及以酒精作溶剂的药物。值得注意的是，钙剂、抗组胺药及解热镇痛药亦可引起药物热。对于感染尚未控制，治疗不能中断的患者，可行替代药物治疗。若所用药物无法被取代而必须继续使用，则可考虑从小剂量开始逐步进行脱敏治疗，并酌情加用解热镇痛药、抗组织胺药或激素。对于严重高热患者，应果断停用所有药物，改用其他药物或不用药，观察1~2天，若患者体温继续升高，则可排除药物热；若体温呈下降趋势并逐渐恢复正常，一般不须特殊处理。 ■小结 抗感染药物的不良反应是每位临床医师都要面临的一个严峻挑战。在抗感染药物引起的众多的不良反应中，药物热常被原发疾病的表现所掩盖，导致诊断困难。医师在使用抗感染药物时，应提高对药物热的警惕，但是更重要的是，应尽量减少不必要的抗生素使用，这或许是最好的预防药物热方法。 |
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