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急性ST段抬高心肌梗死溶栓治疗的中国专家共识 一、前言 一个世纪以前冠状动脉阻塞的临床表现即被发现，但直到1980年才证实梗死动脉血栓性栓塞是ST段抬高心肌梗死（STEMI）的主要原因[1]。溶栓治疗是通过溶解动脉或静脉血管中的新鲜血栓使血管再通，从而部分或完全恢复组织和器官的血流灌注。自从1959年，链球菌培养液提取物链激酶首次用于治疗血栓栓塞性疾病以来，溶栓广泛用于心肌梗死、缺血性脑卒中和静脉血栓栓塞性疾病的急性期治疗。溶栓治疗不但能开通闭塞的冠状动脉血管，而且使心肌梗死的病死率明显下降。[2]虽然，近年来介入治疗技术的快速发展使溶栓在心肌梗死急性期治疗中的应用有所减少，但是溶栓治疗具有快速、简便、经济、易操作的特点，仍然是再灌注治疗的重要方法。即使在欧美国家，急性心肌梗死的再灌注治疗中溶栓与直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的比例相当。国际上多项注册研究显示，虽然PCI治疗近年来增长迅速，但仍有接近40%的患者接受溶栓治疗[3,4,5,6,7]。而且，新型溶栓药物的研发大大提高了溶栓的开通率和安全性。中南大学湘雅医院心血管内科余再新 在中国进行的COMMIT（1999-2005年）研究显示，未计划行PCI、发病24小时以内的STEMI患者，仅有约半数（54%）患者接受了溶栓治疗[8]。GRACE（2002-2003年）研究中大学附属医院登记的STEMI患者中，溶栓治疗仅占10%，PCI接近50%，但仍有超过30%患者没有再灌注治疗[5]。CREATE 研究（2001-2004年）中11.5%患者接受PCI治疗,溶栓治疗52.5%，未行再灌注治疗占37.6%。溶栓治疗的患者中绝大多数（90%）应用非选择性溶栓药物, 应用组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）者仅占2.7%[9]。 在目前国内经济和医疗资源分布不均衡的条件下，溶栓治疗具有重要地位，尤其是经济不发达地区。即使在北京，进行直接PCI的STEMI患者门-球囊扩张时间达到指南要求的比例仅有19％[10]，由于各种原因导致的时间延迟大大降低了直接PCI的获益，此时对于不能通过直接PCI达到理想再灌注治疗（有经验的团队以及门-球囊扩张时间90分钟）的患者，溶栓治疗具有仍然是较好的选择。国内STEMI救治的现状是，再灌注治疗比例仍然有很大的改善空间，大医院PCI治疗比例可达到半数，基层医院更多进行溶栓治疗，但以非纤维蛋白特异性溶栓药物为主，很大比例的患者没有在有效的时间窗内得到有效再灌注治疗。应该积极推进规范的溶栓治疗，以提高我国急性STEMI的再灌注治疗的比例和成功率。 二、溶栓药物及分类 血栓的主要成分之一是纤维蛋白原，溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原，变成纤维蛋白溶解酶（纤溶酶）并降解纤维蛋白。纤溶酶能够降解不同类型的纤维蛋白(原)，包括纤维蛋白原、单链纤维蛋白，但对交链纤维蛋白多聚体作用弱。在此过程中，纤溶酶原激活剂抑制物也参与调节，活化的纤溶酶受α-抗纤溶酶的抑制以防止纤溶酶原过度激活。溶栓药物多为纤溶酶原激活物或类似物，其发展经历从非特异性纤溶酶原激活剂到特异性纤溶酶原激活剂，从静脉持续滴注药物到静脉注射药物。 1.非特异性纤溶酶原激活剂：常用的有链激酶和尿激酶。链激酶进入机体后与纤溶酶原按1∶1的比率结合成链激酶-纤溶酶原复合物而发挥纤溶活性，链激酶-纤溶酶原复合物对纤维蛋白的降解无选择性，常导致全身性纤溶活性增高。链激酶为异种蛋白，可引起过敏反应和毒性反应，避免再次应用链激酶。尿激酶是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种双链丝氨酸蛋白酶，可以直接将循环血液中的纤溶酶原转变为活性的纤溶酶，非纤维蛋白特异性。无抗原性和过敏反应，与链激酶一样对纤维蛋白无选择性，价格便宜[11]。 2.特异性纤溶酶原激活剂：临床最常用的为人重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA，阿替普酶），系通过基因工程技术制备，具有快速、简便、易操作、半衰期4～5分钟、20分钟体内残留少于10％，安全性高。可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，主要降解血栓中的纤维蛋白，对全身性纤溶活性影响较小，安全性高。其半衰期短，需要同时使用肝素，但无抗原性。GUSTO-I研究资料提示，rt-PA开通冠状动脉优于链激酶[12]。目前，其他特异性纤溶酶原激活剂还包括采用基因工程改良天然溶栓药物及t-PA的衍生物。其溶栓治疗的选择性更强，血浆半衰期延长，适合弹丸式静脉推注，药物剂量和不良反应均减少，使用方便。已用于临床的t-PA 的突变体有瑞替普酶(r-PA)，兰替普酶(n-PA)和替奈普酶 (TNK-tPA)等。不同溶栓药物特征的比较见表1。GUSTO 研究显示，t-PA加速给药组与链激酶比较，死亡率降低%。而t-PA的衍生物，如r-PA、TNK-tPA与t-PA比较疗效相似，但是给药方便，更适合院前溶栓。 表1 不同溶栓药物主要特点的比较
*体重<60kg，剂量为30mg；每增加10kg，剂量增加5mg；直至体重>90kg，最大剂量为50mg。 #不同临床试验种不同剂量方案的冠状动脉开通率略有不同。 三、溶栓治疗 溶栓治疗的获益取决于开始溶栓的时间。心肌梗死发生后，血管开通时间越早，能挽救的心肌就越多。溶栓治疗越早越好，院内溶栓治疗的应该在到达医院的30分钟内尽早进行。如有条件可进行院前溶栓，但院前溶栓需要具备以下条件：（1）急救车上有内科医生；（2）良好的医疗急救系统，配备有传送心电图的设备，能够解读心电图的全天候一线医务人员；(3)有能负责远程的医疗指挥负责医生[13]。目前国内还均为医院内溶栓治疗。 1．适应证：（1）STEMI症状出现12小时内，心电图两个胸前相邻导联ST段抬高≥0.2mV或肢体导联ST段抬高≥0.1mV或新出现的或可能新出现的左束支传导阻滞的患者。（2）STEMI症状出现12～24小时内，而且仍然有缺血症状以及心电图仍然有ST段抬高。非ST段抬高心肌梗死及不稳定心绞痛，溶栓治疗不但无益，可能有害。 心原性休克患者应该紧急进行血运重建治疗，如PCI或CABG，如无条件或明显延迟，则可给予溶栓治疗。右室心肌梗死的患者常常合并低血压，尽管溶栓的疗效不确切，如不能行PCI，仍可考虑溶栓治疗。 2.再灌注策略的选择 无论采取何种再灌注策略，关键是尽量缩短心肌缺血时间，即从症状发作到开始再灌注治疗的时间。根据患者到达的首诊医院采取最佳的再灌注方法，符合溶栓的适应证及无禁忌证的STEMI患者，下列情况首选溶栓： （1）不具备24h急诊PCI治疗条件的医院，如二级以下医院。 （2）不具备24h急诊PCI治疗条件也不具备迅速转运条件的医院。 （3）具备24h急诊PCI治疗条件，患者就诊早（症状持续≤3h）（而且直接PCI延迟）； （4）具备24h急诊PCI治疗条件，患者就诊时症状持续大于3小时，但就诊-球囊扩张与就诊-溶栓时间相差（PCI相关的延误）超过60min或就诊-球囊扩张时间超过90min（新指南的建议为：FMC（首次医疗接触）到球囊扩张的时间）； （5）对于再梗死的患者应该及时进行血管造影并根据情况进行血运重建治疗，包括PCI或冠状动脉旁路移植术（CABG）。如果不能立即（症状发作后60min内）进行血管造影和PCI，仍可考虑溶栓治疗。 3.溶栓与PCI： 3.1溶栓治疗前后的PCI 与溶栓比较，直接PCI能更有效开通梗死相关血管，避免溶栓导致的严重出血并发症，鼓励有条件、有经验并且能进行24小时PCI的三级医院进行直接PCI，包括介入医生和支持团队。但是直接PCI的疗效受时间延迟影响，如果PCI相关延误超过60分钟-110分钟（与患者年龄、梗死部位及症状发作的时间有关），PCI获益消失。根据症状发作的时间和危险性、出血并发症的危险和转运至导管室所需时间，综合考虑选择恰当的血管开通策略STEMI患者应该在首次医疗接触90分钟内进行球囊扩张。如不能在90min内进行直接PCI，若没有禁忌证应在30min内进行溶栓治疗。 3.2易化PCI 以ASSENT 4研究[14]和FINESSE研究[15]为代表的一系列关于易化PCI的临床研究均发现与直接PCI比较，易化PCI没有减少梗死面积或改善预后，但出血风险增加。但是在某些情况下可以选择性应用半量溶栓药物易化的PCI，如高危而出血风险低的患者（大面积心肌梗死或血流动力学和电不稳定），到达医院不能进行直接PCI，且不能及时转运。 3.3补救性PCI 溶栓治疗后是否进行PCI，需要判断溶栓疗效和临床情况。溶栓治疗失败者，应积极进行补救性PCI。（表2）补救性PCI对高危患者有益，但仍有风险，低危患者（如症状缓解且ST段有所改善，局限于3个心电图导联的下壁梗死）不建议常规造影。 3.4择期PCI 如果患者溶栓成功，如果没有禁忌证，建议进行血管造影。近期一些研究（CARESS/GRACIA/CAPITAL/SIAM-3）[15,16,17,18]结果显示，溶栓治疗后24h内进行常规进行PCI获益大于仅在溶栓失败后行PCI的患者，同时风险并未增加。因此，对于PCI明显延迟的患者，可以考虑在尽早溶栓治疗后，3-24小时内进行血管造影，根据血管造影的结果结合患者的临床情况进一步决定后续的治疗。 4．再次溶栓治疗 如果患者有证据显示血管持续闭塞、开通后再闭塞或下降ST段再次抬高等提示发生再梗死。患者应该立即进行PCI或转运至可行PCI的医院。如不能迅速进行PCI，可考虑进行再次溶栓治疗，并选择无免疫原性的溶栓药物。。 表2 溶栓后PCI的适应证
4．禁忌证和注意事项：在考虑进行溶栓之前，了解患者是否存在溶栓禁忌证。STEMI患者如伴有颅内出血（ICH）高风险的患者应当采用PCI而非溶栓治疗。心肺复苏过程中进行溶栓可能无效[tjs1] 。[]年龄大于75岁以上的患者，建议首选PCI，选择溶栓治疗时注意出血并发症和慎重选择剂量[tjs2] 。 溶栓治疗的禁忌证
四、常用溶栓药物的剂量和用法 患者明确诊断后应该尽早用药，理想的就诊至静脉用药时间是30分钟内，但是很难达到，应该越早越好，同时规范用药方法和剂量是获得最佳疗效的保证。 1. 阿替普酶：（1）90分钟加速给药法：首先静脉推注15mg，随后30分钟持续静脉滴注50mg，剩余的35mg于60分钟持续静脉滴注，最大剂量100mg。(2) 3小时给药法：首先静脉推注10mg，随后1小时持续静脉滴注50mg，剩余剂量按10mg／30分钟静脉滴注，至3小时末滴完，最大剂量100mg。辅助抗凝治疗参见下述的“抗凝治疗”。[19] 2. 链激酶：链激酶150万单位，30～60分钟静脉滴注。辅助抗凝治疗参见下述的“抗凝治疗”。 3. 尿激酶：150万单位（2.2万单位/kg）溶于100ml注射用水，30～60分钟内静脉滴入。溶栓结束12小时皮下注射普通肝素7500U或低分子肝素，共3～5d[20]。 4. 瑞替普酶：10MU瑞替普酶溶于5～10ml注射用水，静脉推注大于2分钟，30分钟后重复上述剂量。辅助抗凝治疗参见下述的“抗凝治疗”。 TUCC研究比较了阿替普酶90分钟 50mg给药方法（8mg静脉推注，随后42mg静脉滴注）与尿激酶（150万单位）30分钟给药直接对照的小样本研究，结果显示阿替普酶组的再通率明显较高，但其心肌梗死试验性溶栓疗法（TIMI）血流达到Ⅲ级的比例仅有48%，逊于100mg研究中TIMI血流Ⅲ级的比例[21]。但目前没有阿替普酶50mg与100mg直接比较的前瞻性随机对照研究。 五、疗效评估 溶栓开始后60～180分钟应当监测临床症状、心电图ST抬高程度及演变和心律的变化。冠状动脉造影TIMI 2或3级血流是评估冠状动脉血流灌注的“金标准”，但临床中并非常规用于评价是否溶栓成功，临床主要的间接判定指标包括：症状、心电图、心肌酶学峰值、再灌注心律失常，其中心电图和心肌损伤标志物峰值前移最重要。 1.溶栓治疗开始后60～90分钟 内ST段抬高至少降低50%。 （新指南推荐90分钟进行临床评价） 2. 患者在溶栓治疗后2小时内胸痛症状明显缓解，但是症状不典型的患者很难判断。 3. 心肌损伤标志物的峰值前移，血清心肌型肌酸激酶同工酶酶峰提前到发病12～18小时内，肌钙蛋白峰值提前到12小时内。 4.溶栓治疗后的2～3小时内出现再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室阻滞或束支阻滞突然改善或消失或者下壁梗死患者出现一过性窦性心动过缓、窦房阻滞伴有或不伴有低血压。 冠状动脉造影显示梗死相关血管的血流达到TIMI 2或3级血流是评估冠状动脉血流再灌注的“金标准”，但临床中并非常规用于评价是否溶栓成功，而临床判断溶栓治疗失败，应首选进行补救性PCI。 六、溶栓的辅助治疗 1.抗血小板治疗： （1）阿司匹林：所有STEMI患者，只要没有阿司匹林过敏，立即嚼服阿司匹林300mg，此后应当长期服用阿司匹林，75～160mg/天。阿司匹林过敏者，氯吡格雷替代。因胃肠道损伤不能耐受者，建议给予PPI联合阿司匹林。 （2）ADP受体拮抗剂：目前常用的ADP受体拮抗剂有氯吡格雷和噻氯匹定，但噻氯匹定粒细胞减少症和血小板减少症的发生率高于氯吡格雷，。COMMIT-CCS2[8]和CLARITY-TIMI28[22]研究证实药物溶栓治疗的患者联合应用氯吡格雷和阿司匹林，优于单用阿司匹林。溶栓治疗的患者如没有明显出血危险，给予氯吡格雷75mg/d，至少14天，并考虑长期治疗1年。75岁以下的患者首剂300mg负荷，但75岁以上的患者没有证据。正在使用噻氯匹定或氯吡格雷并准备CABG的患者，应当暂停氯吡格雷至少5天，最好7天，除非紧急血管再通的益处超过出血风险。 （3）糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂：糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂与溶栓联合可提高疗效，但出血并发症增加。阿昔单抗和半量瑞替普酶或替奈普酶联合使用进行再灌注治疗对下列患者可能预防再梗死以及STEMI的其他并发症：前壁心肌梗死、年龄<75岁，没有出血危险因素。但是两项联合再灌注治疗的溶栓研究中，没有降低病死率[23，24]。对75岁以上的患者，因为ICH风险明显增加，不建议药物溶栓与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂联合。 2．抗凝治疗：溶栓治疗的患者需要抗凝血酶治疗作为辅助治疗，可以选择下列药物。 （1）普通肝素：应用纤维蛋白特异性溶栓药物（如阿替普酶、瑞替普酶或替奈普酶）治疗时，普通肝素剂量：溶栓前给予冲击量60 U/kg（最大量 4000 U），溶栓后给予每小时12 U/kg（最大量1000 U/小时），将活化部分凝血活酶时间（APTT）调整至50～70s，持续48小时[25]。应用非选择性溶栓药物（链激酶、尿激酶）治疗的高危患者（大面积或前壁心肌梗死、心房颤动、既往栓塞史或左室血栓）也可给予普通肝素皮下注射（溶栓12小时后）。国内尿激酶溶栓试验 使用肝素期间应当每天监测血小板计数,避免肝素诱导的血小板减少症。一般持续用药48小时或住院期间，最长8天，但延长使用UFH会增加HIT的风险。 （2）低分子肝素：与普通肝素比较，低分子肝素用药方便，无需监测。EXTRAC-TIMI25研究为低分子肝素与多种溶栓药物(链激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶)联合应用提供了证据[26]。可以选择那屈肝素、达肝素和依诺肝素，用药方法见药物说明书，例如：依诺肝素首先给予符合剂量30mg静脉注射，随后1mg/kg皮下注射，每天2次；年龄 >75岁或肾功能不全的患者，不给负荷剂量依诺肝素减少剂量至0.75mg/kg，每天2次。严重肾功能不全，肌酐清除率小于30ml/min,减量至1.0mg/kg，每天1次，或改用静脉普通肝素，监测APTT。 (3)Ⅹa抑制剂——磺达肝癸钠：磺达肝癸钠是人工合成的戊糖，为间接Ⅹa因子抑制剂。无严重肾功不全的患者（血肌酐水平<3mg/dl，肌酐清除率>30ml/min），初始剂量2.5mg静脉注射，随后2.5mg,每天1次皮下注射，共8天或出院。OASIS-6研究[27]显示，与普通肝素比较，磺达肝癸钠组患者死亡和再梗死的危险明显减少，同时严重出血发生率明显低于普通肝素。该研究中共6436例患者接受了溶栓治疗，其中73%的患者采用链激酶溶栓。结果显示30天主要终点磺达肝癸钠组低于对照（UFH或安慰剂），严重出血危险明显下降。但是，对于纤维蛋白特异性溶栓患者磺达肝癸钠没有明显优势。因此，对于非纤维蛋白特异性溶栓治疗、出血危险相对较高或以往有过HIT病史或怀疑HIT的患者首选磺达肝癸钠。 （4）直接凝血酶抑制剂：对发生或怀疑肝素诱导的血小板减少患者，应当考虑直接凝血酶抑制剂替代肝素，HERO-2研究中使用比伐卢定（bivalirudin）代替肝素与链激酶合用。两段给药（0.25 mg/kg冲击量后，12小时每小时静脉注射 0.5 mg/kg ，随后36小时每小时0.25 mg/kg），如果12小时内APTT >75s应当减量[28]。国内目前有阿加曲班，剂量：30～100μg/kg静脉推注，然后每分钟2～4μg/kg滴注72小时，根据APTT调整剂量。 七、出血并发症及其处理 溶栓治疗的危险主要是出血，尤其是颅内出血(ICH)，发生率为0.9%-1.0%,致死率很高。预测危险因素包括：高龄、女性、低体重、脑血管疾病史，以及入院时血压升高。降低出血并发症的关键是除外有严重出血危险的患者。一旦患者在开始治疗后24小时内出现神经系统状态变化，应怀疑ICH，并应（1）停止溶栓、抗血小板和抗凝治疗；（2）立即进行影像学检查排除ICH；（3）请神经科和（或）神经外科和血液学专家会诊；根据临床情况，ICH患者应当输注冻干血浆、鱼精蛋白、血小板或冷沉淀物，一旦明确脑实质出血或脑室内出血或蛛网膜下出血或硬膜下血肿或硬膜外血肿，给予10单位冷凝蛋白质，新鲜冰冻血浆可以提供Ⅴ因子和Ⅷ因子，并能增加血容量。使用普通肝素的患者，用药4小时内可给予鱼精蛋白（1mg鱼精蛋白对抗100U普通肝素）；如果出血时间异常，可输入6～8U的血小板。同时控制血压和血糖；使用甘露醇、气管内插管和高通气降低颅内压力；考虑外科抽吸血肿治疗。 虽然PCI在冠心病治疗中应用越来越广泛，但是基于溶栓治疗具有快速、简便、经济、易操作的特点，对STEMI患者仍然是减少心肌梗死患者病死率和改善预后的重要方法，选择恰当的适应证，减少出血并发症，在最短的时间内溶解血栓开通血管治疗仍然具有不可替代的价值。溶栓药物种类较多，不同药物在不同适应证的用药方法也存在较大差异。溶栓辅助抗栓治疗同时需要规范的进行辅助治疗，同时最大程度的减少出血并发症。在临床实践中应该严格掌握适应证，科学的进行溶栓治疗。 |
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