心衰治疗"新四联"——醛固酮受体拮抗剂（ MRA )

醛固酮的病理和生理作用

◆ 醛固酮的合成

• 醛固酮（ Aldosterone Antagonists ）是肾素﹣血管紧张素﹣醛固酮系统（ RAAS ）的重要组成部分。

• 醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径：

◆ 醛固酮的生理功能

◆ 醛固酮的病理机制

• 心肌细胞摄取儿茶酚胺可很快将其代谢，使儿茶酚胺失活，醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，从而使细胞外儿茶酚胺增多，有致心律失常、促心肌缺血作用。

• 总之，RAAS 激活，醛固酮合成和释放增加，短时间内可增加心排量，起到代偿作用；长期增高，可引起水钠潴留、电解质紊乱、心肌及血管间质发生胶原沉积、纤维化，导致心血管疾病进行性加重。

MRA的药理作用及药代动力学

◆ 醛固酮受体拮抗剂

• 醛固酮受体拮抗剂又称盐皮质受体激素拮抗剂（mineralcorticoid recept antagonist , MRA ），目前临床上主要的两种 MRA 为螺内酯和依普利酮。
• MRA 与细胞内的受体结合后，影响醛固酮受体复合物的形成，进而影响醛固酮发挥其作用，发挥心血管保护作用。

★ 螺内酯

◇ 药理作用

1．排钠、保钾利尿作用

• 具有保钾、排钠的利尿作用，能够减轻心脏负担，改善心功能。

2．防止心肌、血管纤维化与重塑

• 醛固酮可引起心肌和血管重塑，导致心功能的下降、血管的顺应性降低。

• 螺内酯可阻断醛固酮这种作用，防止心肌、血管的重塑。

3．参与抗心律失常作用

• 螺内酯通过抗心肌纤维化、逆转心脏重塑而使室壁张力减轻、减少血浆儿茶酚胺的浓度等作用发挥抗心律失常作用。

4．纠正低钾低镁血症

• 螺内酯醛固酮具有排钾、排镁作用，导致血钾、血镁的降低。

• 低钾、低镁血症可导致致命性心律失常、甚至猝死。螺内酯通过拮抗醛固酮的这种作用，减少猝死的发生。

◇ 药代动力学

• 螺内酯口服吸收较好，生物利用度＞90%，口服1日左右起效，经2-3d药效达到高峰，停药后药效仍可持续2-3d。

• 半衰期13.8-16.5h，螺内酯及其代谢产物有90％以上与血浆蛋白结合，其代谢产物主要经肾脏和胆道排泄。

★ 依普利酮

◇ 药理作用

• 作用机制与螺内酯基本一致，与盐皮质激素受体结合，阻止醛固酮与盐皮质激素受体结合，从而抑制醛固酮受体复合物形成，及由此所诱导的一系列生理生化反应。

• 依普利酮为选择性醛固酮受体拮抗剂，其选择性较强，针对雄激素及黄体酮受体的作用弱于螺内酯，减轻抗雌激素和雄激素副作用，但依普利酮对醛固酮受体方面的亲和力也要比螺内酯作用弱。

• 选择醛固酮拮抗剂治疗心血管疾病时，多以螺内酯为首选，依普利酮为替代药物。

◇ 药代动力学

• 依普利酮口服达峰时间为1.5-2h，且食物的摄入不影响药物吸收。半衰期4-6h，2d可达稳态。

• 血浆蛋白结合率为50％代谢主要通过CYP3A4 口服吸收后32％从粪便排泄，67％从尿液排泄。

MRA 在心血管疾病中的应用

◆ 心力衰竭

★ 心力衰竭（心衰）为各种心脏疾病的终末阶段，是一组包含血流动力学异常和神经内分泌系统过度激活的、复杂的临床综合征，具有较高病死率。

★ 临床研究表明心衰进行性恶化的一个重要原因是激素和神经系统功能过度亢进，最主要的是 RAAS 系统，造成病理性心肌肥厚和纤维化。

★ 因此，治疗心衰的关键点之一就是阻断各阶段的神经内分泌系统过度激活，抑制心肌重构的发生、发展。

★ 醛固酮逃逸现象

• 在常规慢性心力衰竭治疗过程中存在醛固酮逃逸现象。该现象指：

• 该现象的存在，使得部分慢性心衰患者的治疗达不到满意效果，因此，醛固酮受体拮抗剂在心衰治疗中越来越得到重视。

★ MRA 在心衰治疗中的重要地位

★ 心衰治疗时， MRA 的适应症

• 螺内酯的治疗受益主要是射血分数较低的患者，左心室射血分数（ LVEF )≤35%，使用 ACEI / ARB / ARNI 和β受体阻滞剂治疗后仍有症状的 HFrEF 患者；急性心肌梗死后且 LVEF ≤40%，有心衰症状或合并糖尿病患者。

◆ 高血压

★ 高血压是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征。

★ 螺内酯降压机制：

• 竞争性抑制醛固酮与肾脏远曲小管上的盐皮质激素受体结合，抑制醛固酮上调钠通道和 N a +- K +- ATP 酶，导致尿排钠增加、钾重吸收增加并减少循环血量，降低血压。

• 醛固酮肾外调节血压机制主要与中枢交感神经活性及外周血管张力作用有关。抑制交感神经活性、减少交感神经张力，有独立于利尿作用之外的降压效果。

◆ 难治性高血压

★ 难治性高血压指患者在改善生活方式的基础上，使用合适剂量的三种降压药物（其中包括一种利尿剂）血压仍不达标，或使用四种降压药才能有效控制血压。

★ 螺内酯治疗难治性高血压的主要机制是：

(1）抑制高血压患者体内的醛固酮逃逸及胰岛素抵抗现象；

(2）改变血管平滑肌的张力、对收缩血管信号的反应和动脉壁结构，减弱血管对去甲肾上腺素的加压反应，防止血管重构。

高血压﹣ MRA

★ 在治疗高血压时，尤其是难治性高血压，可以考虑加用 MRA 。

★ 使用时机为：在通常的 RASI ＋钙拮抗剂＋噻嗪类利尿剂治疗后，血压仍不能达标时考虑加用醛固酮受体拮抗剂。前提是评估肾功能及血钾水平。

★ 美国 AHA 指南也指出，对已经应用三种降压药物的 RH 患者，加用小剂量醛固酮受体拮抗剂，可使难治性高血压患者从中获益。

冠心病、心肌梗死

★ 冠心病是由于心肌缺血、缺氧导致心排量下降，从而激活神经内分泌机制，包括交感神经系统和 RAAS ;

★ 肾血管收缩，刺激肾素分泌， RAAS 被激活；

★ 血管、心脏局部组织也存在 RAAS 的激活，急性冠脉综合征的不同临床类型，均存在 RAAS 的激活。

★ 急性心肌梗死时心功能下降，心肌缺血、缺血再灌注也触发心脏 RAAS 的激活和释放。

★ Angll 及醛固酮分泌增加使血管和心肌重构，这些病理改变又进一步激活 RAAS ，如此恶性循环使冠心病不断进展恶化。

★ 血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂在冠心病（稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死），尤其是急性心肌梗死的治疗中起到重要作用。

★ MRA ﹣在冠心病、心肌梗死中的功能

MRA 不良反应及药物相互作用

◆ 不良反应

(1）高钾血症：较常见，尤其单用时，进食高钾饮食，与钾剂及含钾药物合用时发生率高达8.6%~26%，以心律失常为首发表现。

因此，临床上应加强血钾监测与处理。

(2）胃肠道反应：较常见，如恶心、呕吐、胃痉挛、腹泻，严重者可致消化性溃疡。

3）抗雄激素作用或对其他内分泌系统的影响：少见，长期服用可致男性乳房发育、勃起障碍、性功能低下；女性乳房胀痛、声音变粗、毛发增多、月经失调、性功能低下。

(4）中枢神经系统表现：长期大量服用可发生头痛、嗜睡、精神紊乱、运动失调等。

依普利酮为选择性醛固酮受体拮抗剂，与螺内酯相比，虽提高了对盐皮质激素受体的选择性但却出现相对低的亲和力。由于它对雄激素以及黄体酮受体的亲和力也较低，所以，具有减轻抗雌激素和雄激素副作用的优点。

◆ MRA 与其它药物联合应用

总结

醛固酮对人体的影响是全面和深远的，它是导致心血管疾病加重的一个重要因素，参与心肌细胞纤维化，血管硬化，细胞凋亡，以及心电活动异常等一系列心血管事件，其受体拮抗剂可有效阻止这些不利影响，应用前景十分广泛。

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