2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类 （第五版）分子诊断指标解读

·2016年世界卫 生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版（以下简称第四版修订版）首次在组织学形态的基础上引入分子表型，提出整合诊断的理念，旨在提高病理诊断的客观性和可重复性，完善个体化管理流程，促进临床试验、基础实验和流行病学研究的开展，并为优化资源配置、制定政策提供支持。

·然而，第四版修订版是组织病理学和分子病理学整合后的首次尝试，许多暂定的肿瘤实体仍待进一步 研究。经过 5 年的实践和完善，2021年 WHO中 枢神经系统肿瘤分类（第五版，以下简称新版肿瘤分类）在整合最新研究进展与中枢神经系统肿瘤分子信息与分类实践联 盟⁃非WHO官方组织（cIMPACT⁃NOW）7次更新的基础上，制定新的肿瘤分类体系和分级标准，重点推进分子诊断在中枢神 经系统肿瘤分类中的应用。

·1）MYB 或 MYBL1 变异型：MYB是含 MYB/SANT结构域转录因子家族的基因之一，在控制造血及其他祖细胞增殖和分化中发挥重要作用，在白血病和实体肿瘤中扮演原癌基因的角色。MYBL1基因的作用与之类似。MYB 或 MYBL1变异形式包括基因拷贝数变异和基因融合。

·新版肿瘤分类结合组织 学形态和分子特征将 MYB 或 MYBL1 变异型肿瘤分为弥漫性星形细胞瘤，MYB或 MYBL1 变异型和血 管中心型胶质瘤（MYB⁃QKI融合常见）两种类型。

·（2）MAPK 通路变异型：MAPK 信号转导通路是真核细胞重要的信号转导系统，通过三级激酶级联反应转导细胞外信号，参与细胞生长、分化、凋亡等多种生理过程，与肿瘤发生发展密切相关。胶质瘤MAPK 通路相关基因变异包括 NF1、BRAF、FGFR1、CRAF、NTRK、PTPN11、ROS1 等。·青年人多形性低级别神经上皮肿瘤（PLNTY）的分子变异包括BRAF V600E、FGFR3⁃TACC3 融合、FGFR2⁃CTNNA3融合、FGFR2⁃KIAA1598 融合。·弥漫性低级别胶质瘤，MAPK 通路变异型的常见分子变异包括FGFR1 酪 氨 酸 激 酶 结 构 域（TKD）重 复 、FGFR1 突变、FGFR1 融合 ，以及 BRAF V600E 突变、BRAF 融 合、BRAF 插入突变。

3.儿童型弥漫性高级别胶质瘤

·（1）组蛋白H3变异型：H3 是参与真核细胞染色质结构的 5 个主要组蛋白之一，其序列变异和修饰状态在基因的动态和长期调控中发挥重要作用。新版肿瘤分类新增·弥漫性中线胶质瘤，H3 K27 变异型，进一步拓展弥漫性中线胶质瘤的定义。

根据分子变异分为 3 种亚型，即 H3 K27 突变型（包括H3K27M 和H3K27I）、EGFR 突变型（多累及丘脑）、H3野生伴EZHIP 过表达型。TP53 突变 、ACVR1突 变 、PPM1D 突 变 和 PDGFRA 扩增等分子变异是 H3 K27 突变型弥漫性 中线胶质瘤的常见分子遗传学特征。

·另一携带组蛋白 H3 变异的肿瘤是弥漫性半球胶质瘤，H3G34突变型，主要发生于大脑半球，表现为组蛋白H3.3 第 34 位甘氨酸（Gly）被精氨酸（Arg）或缬氨酸（Val）取代的错义突变（H3.3G34R/V）。胶质瘤 H3.3 G34 突变主要发生于H3F3A 基因，常伴 ATRX 突变、TP53 突变。

·（2）H3野生和 IDH 野生型：弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3 野生和 IDH 野生型好发于儿童和青年，具备高级别肿瘤组织学特征，但分子病理学特征表现为 IDH 野生型、组蛋白 H3 野生型。根据 DNA 甲基化特征可以分为儿童型高级别胶质瘤RTK1型、儿童型高级别胶质瘤RTK2型和儿童型高级别胶质瘤MYCN型，其中，RTK2 型伴高频率的EGFR 扩 增 和 CDKN2A/B 纯合性缺失，预后较 好 ；MYCN 型伴高频率的 MYCN 扩增和 ID2 扩增，预后最差；RTK1 型伴高频率 PDGFRA 扩增。

·（3）婴儿型半球胶质瘤：主要发生于婴幼儿，位于大脑半球，分子遗传学特征为受体酪氨酸激酶（RTK）家族变异 ，主要包括 NTRK家族基因（NTRK1/2/3）融 合 、ROS1 融合、MET 融合、ALK 融合。

4.局限性星形细胞胶质瘤

·毛细胞型星形细胞瘤最常见的分子变异是 KIAA1549⁃BRAF融合（>70%），其他变异包括其他形式的 BRAF 融合（伴侣基因为 FAM131B、RNF130 等）、BRAF V600E 突变、NF1 突变、FGFR1 变异（包括突变、融合或内部串联重复）等。

·多形性黄色瘤型星形细胞瘤最常见的是 BRAFV600E 突变，其他变异包括 CDKN2A/B 纯合性缺失、第 3 和 7 号染色体获得等；由于多形性黄色瘤型星形细胞瘤亦可部分携带 TERT 启动子突变，因此诊断 IDH 野生型且仅 TERT 启动子突变肿瘤时，须注意组织学诊断的准确性。

·室管膜下巨细胞型星形细胞瘤发病与多发性硬化密切相关，故常伴 TSC1 和 TSC2 突变。

·脊索样胶质瘤最常见的分子变异为 PRKCA D463H 突变，部分肿瘤还可携带 BRAF V600E 突变。

·有毛细胞样特征的高级别星形细胞瘤是新版肿瘤分类新定义的肿瘤，具有特征性 DNA 甲基化谱，但是组织学特征无特异性。部分肿瘤表现出间变性和毛细胞样组织学特征，同时伴高频率MAPK 通路基因变异（包括 BRAF 突变和融合、NF1 突变、FGFR1 突变和融合、KRAS 突变），CDKN2A/B 纯合性缺失和 ATRX 突变。·具有典型星形母细胞瘤组织学形态的肿瘤，若携带 MN1 变 异（MN1⁃BEND2 融合和 MN1⁃CXXC5 融合，常伴染色体 22q 和 X 染色体大量杂合性缺失），则可诊断为星形母细胞瘤，MN1变异型。