我国植物提取物行业科技发展现状_7{"7T@?1.1生产现状_?目前的提取物行业已经比较成熟，就产品质量而言，我国的提取物行业可以提供符合国际要求的产品，这与提取物行业完全的国际市场化，世界各国的技术要求在提取物行业的快速传播的背景有关。''2[/Okg7?1.1.5生产能力及分布：据不完全统计，我国的专业提取物企业有200多家，加上一些进行提取物生产的中药及精细化工企业，数量已超过300家[3]。集中分布在湖南、陕西、浙江、江苏、四川、云南和京津地区。r?2[CM?湖南应是我国标准化提取物生产的发源地之一。其中，湖南九汇现代中药有限公司是国家标准化提取物高技术产业化示范工程单位，也是外经贸行业提取物标准的主要制定单位，还是“两个标准三个规程”和鲜活药材应用理论的提出人及探试者。红车轴草、紫锥菊等提取物颇具特色。湖南金农生物资源股份公司作为农业产业化龙头企业，在茶叶的深加工产品及罗汉果提取物方面有明显优势，湘源则在青蒿素生产上有显著特色。PbU.e5%>s??陕西是我国药用植物资源相对集中的省份之一，也是提取物厂家发展最为迅猛的省份，约有大大小小30多家，这里有西安天诚这样在早期中国提取物行业有重要影响的企业，也涌现出赛得、三江、嘉禾等发展较快的企业。还有从烟草中提取茄尼醇后再通过化学转化生产辅酶Q10的浩天生物工程。T5?Z>Qz?浙江作为我国的医药大省，不但在化学药物方面有较强的生产研发能力，也是重要的提取物生产地区。主要有绿之健、康恩贝、惠松、绍兴东灵等提取物企业，其中康恩贝作为大型制药企业积极参与提取物的国际竞争并把标准化植物药的生产、开发作为其主业方向。''}q7<^6b??江苏以银杏叶提取物的生产最具特色，邳州大规模的银杏种植闻名全球，银杏成片园30万亩，银杏叶产量1.2万吨，占全国总量的60%，银杏黄酮生产能力250吨。连片集中种植面积和银杏叶产量均位居世界第一位。还有以绿茶提取物见长的太阳绿宝、国内最大的超临界萃取工厂芜湖天润等企业。.zU^XDqJ?四川有众多中的以植物精细化工产品见长的提取物生产企业，其中成都华高、超人植化等颇具规模。\O//&6A$~??云南有以三七为特色的云南玉溪万方天然药物公司，以烟草为原料的提取物特色的瑞升科技，以紫杉醇生产为主的汉德生物等专一化程度较高的企业。Obvx)9??1.2.1国内市场应用：国内的提取物应用市场处于形成期，以保健食品企业为主的一些企业、科研机构及高等院校已直接购买提取物用于生产或研究开发。尤其要指出的是化妆品、饲料添加剂、兽药和植物农药领域的应用值得拓展和关注。M&`(fn)国内的提取物销售主要集中在保健食品企业，而且广泛应用，在胶囊、片剂、口服液，保健酒中都有应用。主要品种与常用的保健食品原料相对应，如人参银杏叶、大豆提取物等。目前随着社会对食品药品安全的关注与日俱增，对天然来源的活性成分的开发利用也越来越重视。实际上有一大批食用安全、有一定辅助功能的植物提取物已经以各种方式作为特殊食品、保健食品的原料。D`ls~#v^?1.2.2国际市场应用：提取物的国际市场是个充满活力，不断成熟的市场，这主要是由于欧盟、美国、日本等发达国家或地区本身拥有良好的市场和产品教育。目前，我国的提取物主要出口国家为美国、德国、西班牙、日本、韩国等。I!RGm XAl?美国：20世纪80年代逐渐兴起的全球回归自然的热潮，使众多美国民众转向天然药物。但是，除了抄袭欧洲的产品之外，各公司的自主开发往往无章可循、乏理可陈，出现大量奇特的大杂烩配方。他们与营养学家合作，同时用植物提取物、维生素、氨基酸以及矿物质等，共同组成复方药，这和欧洲植物药、中医药、印度医药、日本汉方以至美洲原土著印第安人草药都根本不同。美国是全世界消耗标准动植物提取物最大的国家之一，也是我国提取物产品的主要出口国之一。该国植物药原料有75%依赖于从国外进口，产品为原药材或提取物，提取物以单味药为主，例如由银杏、贯叶连翘、刺五加、当归、人参等草药制成的提取物。美国《食品大全》对2000家健康食品店进行调查，结果表明以提取物作为使用类型的占7.4%。l992年，美国植物药的销售额是12亿美元，到2002年就达到了50亿美元，10年翻了两番还多，平均年增长速度超过了10%。2003年我国向该国出口提取物为0.60亿美元，占总出口额的34.47%。2004年我国对美国提取物出口达到6885万美元，美国依然是我国提取物最大的进口国。$O8$$= !3?%?转化工艺：提取物企业利用化学转化或生物转化技术生产的精细植物化学品也越来越多。如利用废次烟叶生产的茄尼醇就可以通过化学转化技术生产重要的食品、药品原料辅酶Q10，通过生物转化生产白藜芦醇（如酶解）。RQc3??（4）限量物质处理工艺：我国植物提取物企业目前在处理提取物中的限量化学物质的工艺方面也做了许多工作，有一定成绩，某些提取物产品中受关注较多的有机氯类农残，多环芳烃类物质都能达到美国及欧盟等的限量要求，甚至我国也有提取物企业能进行有效的控制二恶英。?GCsrYtvIW??1.3.2检测技术：我国提取物企业在活性成分或指标成分的定量分析技术方面已相当成熟，而且为客户提供产品分析方法和有关分析数据已经成为提取物企业必要的服务内容。目前在提取物行业使用较多的方法主要是高效液相法和气相色谱法。nRf"7kv''W?样品前处理：供试样品的制备也是分析方法的重要组成部分。特别对于含量极微的环境有害物质，样品的制备技术更为重要。我国提取物行业目前使用较多的样品提取技术主要有索氏提取法和超声波提取法，样品净化技术则已开始应用固相萃取技术对提取物样品进行净化处理。目前，提取物企业也开始注意分析方法的简便、精确和快速。超声波提取法由于其操作简便、快速，而且提取充分，在提取物行业已经很好得到普及。固相萃取技术也是这样一种用途广泛而且越来越受欢迎的样品前处理技术，它采用高效、高选择性的固定相，能显著减少溶剂的用量，简化样品的预处理过程，可很好的消除样品中杂质成分对检测的影响，提高检测的准确性，而且可以很好的延长仪器的使用寿命，该方法在美国环保署（EPA）发布的很多检测方法中都有应用。我国提取物企业也开始应用该项技术。有机氯类农残的检测原来采用磺化技术进行净化，净化效果无法满足要求，而后使用固相萃取技术进行净化，可以在一次进样中对很多被测对象进行定量[5]。VnN3PX?标准对照品及标准对照物质：国家十?五期间专门资助用于检测的源于中药的标准对照品制备的项目。但其供应及获得还是相当缺乏。为节省资金和避免缺乏，许多提取物企业选择利用对照品的同时采用标准对照样，然后用对照样控制相对质量，也不失为可取的办法，但标准对照样的主要目的还是为控制综合质量而准备的。JiEUJnX?分析检测方法：高效液相方法是目前应用最广泛的分析检测技术，通过与紫外检测器、蒸发光散射检测器、荧光检测器的配合使用可对几乎所有被测对象进行定性定量工作。一般而言，只要对紫外光有响应就都可用紫外检测器进行检测，大多数植物活性成分都对紫外有响应，因此，紫外检测在是高效液相检测中是应用最广的方法。蒸发光散射检测器是在示差折光检测器不能满足很多检测要求的背景下开发的，蒸发光散射检测方法的应用解决了对银杏叶提取物中银杏内酯类成分、一些提取物中的皂苷类成分和甾体类成分的检测。荧光是二次光源，在受激发后产生，荧光检测有较高的灵敏度，在对微量成分的检测中有很好的应用，目前荧光检测器在多环芳烃类物质的检测中应用较多。高效液相方法总体来说操作方便，结果重现性较好，是提取物企业必须要掌握的检测技术。其它，如紫外分光光度法操作简单快速，在对有效部位进行整体表达时经常用此方法；气相色谱法主要用于芳香类化合物和农残，溶剂残留的检测，目前一般提取物企业不太重视气相色谱的使用，这是个误区。另外，原子分光光度法、原子荧光分光光度法及ICP-MS（等离子体质谱）法检测重金属。对于单个成分的检测也逐渐被提取物企业熟悉。至于微生物检测、提取物的理化测试等检测设备及技术都已成为提取物企业的常规检测项目。A94E{#a?1.3.3技术力量与创新：目前，我国的提取物企业有一定的技术开发和创新能力，主要特色是植化水平较高，提取和分离单元操熟练，能力灵活运用各种技术并合理组合，工艺开发能力较强；从普通提取物到天然植物活性成分都有较强的生产能力，能运用分子蒸馏技术、模分离技术、大孔树脂吸附技术，工业色谱层析技术、二氧化碳超临界萃取技术进行提取物的生产或研究；能利用合理的工艺手段对有害的限量化学物质进行控制。同时，我国提取物行业的分析检测水平已达到国际市场所要求的水平，无论在装备还是分析技术上。 D ,PvC?鲜活药材应用：笔者认为大量采用鲜活药材作为提取物生产原料是对传统中药的有益补充，也应该是中药提取物行业的重要科研成果。中药材在采集后如果保存方法或保存条件达不到要求，极有可能导致药材有效成分的破坏，降低药材的使用价值。紫锥菊有采摘后如果采用阴干的方式进行干燥，由于其所含的多酚氧化酶不能被迅速破坏，其中所含活性成分菊苣酸及其它咖啡酸类多酚物质的含量会迅速下降，导致药材的使用价值下降，同样的现象也在以咖啡酸类物质为主要成分的中国产朝鲜蓟中观察到。解决方法就是使用鲜活药材作为提取原料进行提取操作，不但所得产物的活性成分含量大大提高，提取物的颜色、气味等物理特征都有明显提高。鲜活药材的应用是在现代提取技术发达，装备能力允许在很大的规模下进行生产而实现的，有提取物行业的行业科技特色，需要引起更多更广泛的注意和进一步深入研究。0=EEKJK&?植化技术能力：我国提取物企业目前已经成功地利用自身的技术力量来争夺国际市场。5－羟色胺酸和育享宾是典型的API（活性药用物质，即原料药），有较高的品质要求，纯度要求高而且对有关物质有限量要求，生产上需要较强的技术能力。以5－羟色胺酸为例，除含量要达到99%以上外，对其中的X峰[7]（一组被称有可能引起EMS综合症的物质，最早系在引起EMS综合症的发酵法生产的色胺酸中发现）提出限量要求。对于育享宾，则需要控制育享宾的异构体在产品中的含量。欧洲越橘所生产的花色苷非常不稳定，在温度、金属离子、光、酸度的影响下都会发生反应而被破坏，因此，需要在苛刻的生产条件下进行生产。我国提取物企业依靠自身的工艺开发能力和检测技术，以明显的成本优势和较高的品质赢得市场，是典型的国际加工贸易类型，充分反映出我国提取物企业所拥有的技术和生产能力。7bxc/.o?检测技术能力：目前我国提取物企业有能力对自己所开发的检测方法进行方法学研究，这种能力的发展也形成了我国提取物行业标准建立的基础。目前，我国的提取物企业可以通过有能力对分析测试方法进行系统的方法学研究，这种能力保证了提取物企业所开发的方法在国际市场上能够得到承认，而且，越来越多的国外客商现在也开始采用我国提取物企业自己开发的方法用于植物提取物的分析检测。比如，目前国际市场上绞股兰提取物的检测方法就来自我国的提取物企业。lyZJXP?新技术应用：目前，陆续在提取物生产中采用的新技术主要为：膜分离浓缩技术，用于对温度敏感或容易电离的活性成分，该技术可在较低温度下富集活性成分，而且选择性较强；二氧化碳超临界萃取技术，可用于低极性脂溶性好的活性成分，主要用于提取挥发油及极性较低脂溶性较好的活性成分；分子蒸馏技术，可在较低温度高真空状态下根据分子的沸程差完成物质的分离；大孔吸附树脂技术，可利用不同性质的树脂选择性吸附目标物质或杂质，从而形成有效分离；高速逆流分配色谱，可以较小的溶剂用量提取纯度更高的产品；酶技术辅助提取技术，目前以淀粉酶和果胶酶的应用为主，用于破坏对提取影响较大的成分，或是增加提取率，或是提高提取操作的效率；利用化学转化或生物转化生产附加值的植物精细化学品。较新的分析技术主要有：ICP－MS（等离子体质谱）技术，可对多个金属元素同时进行定量；液质联用技术，可对被分析物质同时定性定量；气质联用技术，主要用于挥发性成分的同时定性定量；固相萃取技术，一种应用广泛的样品净化技术；生物检测，以生物活性对提取物的质量进行表达，如Anti-PAF作用和α-淀粉酶抑制作用的测定。目前，国际提取物市场的高科技化趋势较明显，比如各大公司希望开发使用更方便，服用顺应性更好的终端产品，从而市场上出现了对如水溶性大豆异黄酮、无苦枳实提取物、无苦人参提取物等产品。3cr?51U''?新材料应用：新材料的应用主要体现在提取物生产过程中辅料的应用方面。由于植物中一般含糖较高，而且或多或少都含有一定油脂成分，因此在加工过程中经常会出现粘壁、胶化、不易成型、不易干燥等现象。另外，提取物市场也希望通过技术手段使产品具有更高的使用价值，比如减少产品的不良气味或味道（缬草提取物），或将油状产品（如姜树脂）改良为更易加工处理的固体粉末，从而提高产品的加工性能。目前，提取物企业中应用较多的新型辅料主要有聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精、羟基-β-环糊精、微晶纤维素、微丸等。聚乙烯吡咯烷酮的使用可以加强提取物的保水性，使提取物在周围的湿度变化较大时不轻易吸水，也不轻易失水，可较好地保持产品形态；β-环糊精主要以其包合作用而起到保护有效成分，吸收树脂成分的作用；羟基-β-环糊精则可使包合物获得良好的溶解性。微丸是国外一些高技术公司在华对提取物企业重点推广的技术，可根据需要控制产品的崩解时间、释放时间，掩避不良气味或味道，是最理想的辅料应用技术。这些公司中就有象爱的发、罗门哈斯、卡乐康（Colorcon）等知名公司。另外，在提取物生产过程中的制药设备，包装材料以及其它一些环节中，新材料的应用都在发挥着积极的作用。ZmHG]?
新设备应用：目前，植物提取物行业已有装备的新型生产设备主要有：分子蒸馏设备、工业大孔树脂操作系统、工业柱层析设备、模分离设备、冷冻干燥设备、二氧化碳超临界萃取设备等。新型检测设备主要有：液质联用仪、二极管陈列检测器、蒸发光散射检测器、固相萃取仪等。这些在生产或检测中所使用的新设备大大推动了我国提取物行业的认知能力和技术水平。7|xf--&4\??1.3.4研发能力：我国提取物企业对研发工作非常重视，一般企业都设有研发部门。我国提取物企业的研发工作主要集中在工艺研究和活性成分测定方面。由于市场压力，我国提取物企业的研发速度相对较快人，而同时强度也相对较大。目前，提取物企业需要利用自身的技术优势和产品优势积极进行应用型产品的开发，并结合流行病学研究资料，在基础领域有所作为。N\r9~Cx}?当前我国植物提取物行业的植化技术及活性成分的检测技术已经达到国际市场要求的水平。提取物企业对技术的依赖性远远超过一般中药企业，因为技术能力对提取物企业的生存发展起着非常重要的作用，这部分是充分的市场竞争形成的外部压力所致，另一方面，技术的进步能迅速转变成利润也是推动提取物企业获得技术，加强研发的重要动因。因此，提取物企业的研发和技术进步带有较强的自觉性，而且由于主要针对国际市场进行产品的开发和生产，提取物企业的研发内容往往领先于国内的相关领域，这也迫使植物提取物行业必须更多地依靠自己来解决技术方面的需要，所以在提取物行业已经成为中药研究领域一支不容忽视的重要科研力量。 KYkKg4w`l??1.3.5专利及注册)mOz{ lb?企业的专利意识和投入还有待加强：我国的提取物企业目前所申报的专利无论数量和质量都有待进一步提高，特别是要注重和基础及应用研究相结合，提高专利的技术高度和市场保护能力。Zb4x2DN>J?要把中药提取物提升到中药（植物）原料药的水平：目前我国的提取物产品的质量内容基本由《药用植物及制剂进出口绿色行业标准》所反映。而且在实际的生产活动中，随着国际、国内对提取物品质要求的不断提高而有相应变化，提取物产品的品质在不断提高。比对中国药典对中药产品的要求，以及参考国外提取物的使用情况，我国目前提取物行业所生产的产品已经达到中药原料药的要求。eSiE]G=dJ?提取物行业为我国相关行业的发展提供了重要的基础：不但新药的研究开发与植物提取物的研究开发在积极互动，其它领域的这一趋势也正在加强。贯叶连翘提取物，我国重要的出口品种，中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所正在进行开发，具有良好的抗病毒作用，可用于禽流感的防治。有消息称，应越南农业部农业局邀请，中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所的专家日前携带能够防治禽流感的新药“金丝桃素”赴越，进行大规模田间实验，为当前这一世界禽流感最严重的地区提供帮助，文中所述新药“金丝桃素”就来源于贯叶连翘提取物。再如，紫花苜蓿提取物，也是有一定出口量，目前发现其对肉仔鸡和仔猪的生产性能有积极的影响，通过与金霉素进行比较，发现紫花苜蓿提取物，也称为苜草素可替代抗生素在饲料中进行添加而起作用。原花青素类产品也是大宗出口产品，其抗菌作用在饲料中的应用也引起了相当的重视[8]。包含中药提取物在内的植物提取物所涉及的下游产业相当广泛，包括药品，保健食品、化妆品、兽药及饲料添加剂等多个领域，提取物行业对于众多下游产业来说，是科研开发工作的理想起点。?|&.Ug?相关产业的注册及生产管理政策：相关产业对于植物提取物作为原料药的注册及生产管理政策都处于建设过程中，随着社会对食品药品安全的关注与日俱增，各相关产业对天然来源的活性成分的开发利用也越来越重视，2004年出台的鼓励天然植物饲料添加剂的生产应用的政策以及相关技术标准，就是一个有力的例子。e^4Vi q/!??1.4.1标准内涵：技术标准从最初为了统一性、可替代性而起的媒介作用到现在成为市场争夺的利器，其新的社会角色是人类社会由工业社会向信息社会演变的过程中必然形成的。在技术创新和经济全球化构成当代经济两大主题的情况下，技术创新的经济利益将更多地取决于企业或国家将自身专有或专利技术上升为标准的能力。Q`[bv,v?技术标准之争就是要争夺企业专有技术适用的市场。其方式有二：一是把企业的技术标准转化为法律标准，通过法律的强制实施达到技术推广；其二，通过企业的市场运作，使自己的技术、产品占据大部分市场，从而使自己的技术标准成为事实上的标准。但法定或推荐标准并不一定能确定转化为事实标准。而无论走哪种路线，都是为了争取使己方的技术标准成为实际通行的标准从而使己方获得规则制定者的地位，并最终垄断市场获取超额利润。vMs(w?目前，我国的提取物标准已在积极地建设过程中，在有关各方的支持关注下，已在各相关领域中陆续出台。提取物行业也在积极加强自身的知识产权意识，积极参与标准建设工作。ftt(n=Cr"9?植物提取物标准涉及一些通用性标准、产品标准及指纹图谱等。,=iM9\O??1.4.2国内：目前我国的提取物生产可以作为标准进行参考的主要是2005版药典一部中271－285页中的植物油脂和提取物部分，以提取物命名的有连翘提取物、黄芩提取物、银杏叶提取物，其它还是延用传统命名，如浸膏、流浸膏等。另外，环维黄杨星D、岩白菜素、薄荷脑三个植物活性成分也列入提取物范围[7]。~GK,8J2000年，原外经贸部批准“单味植物提取物进出口质量标准”课题研究，并于2001年颁布了《药用植物及制剂进出口绿色行业标准》。其后，更为细致的以单个产品为标准内容的外贸行业提取物标准陆续出台，标准的撰写主体为各相关提取物企业，已有一些产品的检测方法标准和提取物产品标准陆续颁布。目前为止，已颁布了贯叶连翘提取物、当归提取物、枳实提取物、红车轴草提取物、缬草提取物等五个中药提取物标准。“适合工业化生产的提取物质量标准研究”：科技部也在其投入巨资实施的“创新药物和中药现代化”专项中就中药提取物组织了“适合工业化生产的提取物质量标准研究”一项，其研究成果也将作为今后编撰中国药典的基础数据。这些标准的建立实施为指导企业生产，应对国际间的贸易冲突将起到重要作用。h7q8mvPVA?商务部还委托中国医药保健品进出口商会制定了部分提取物进出口行业标准，虽然不是强制推行，但为行业起到了不小的示范作用。62^4P?,yE??1.4.3国际：在欧美等国，提取物是植物药应用的重要环节和方式。美国制定的《饮食补充剂健康和教育法》中对“饮食补充剂”的定义包括了“草药或其它植物”以及其“任何浓缩物”，确定了植物提取物作为饮食补充剂的合法地位。2000年版《美国药典》收载的植物药中包括20种提取物（含植物油、芳香油等[4]）。德国允许植物提取物作为处方药进行登记[9]。《欧洲药典》列出了提取物（Extracts）通则，2000年增补版中收载了3种标准化提取物：芦荟、番泻叶和颠茄叶标准化提取物。《欧洲药典》提出的提取物（Extracts）通则，按内在质量将提取物分为量化提取物（QuantifiedExtracts），标准提取物（StandardizedExtracts）和纯化提取物（PurifiedExtracts）。在欧洲产生了各种药用植物的标准化提取物：如紫锥菊、缬草、短棕榈和银杏叶等[9]。iD> s4$7??欧美各国受其传统的医药研究模式影响，比较重视提取物的药效物质基础的研究，并通过一定的临床研究，而后以某一个或某一组明确的可定性定量的成分来说明提取物的质量，而且，这些研究成果最终伴随会因为其终端产品的上市而成为标准。4r4Y^&B @#??1.5政策现状：以中药原料药产业为例，现在中药制剂的原料药一般指中药材和饮片，但如上所述，两者在质量标准控制上存在较大缺陷。因此，根据中药标准提取物的特点，用其取代原生药而作为中药制剂的直接原料药将是大势所趋，目前国家药品监督管理局颁布的《中药配方颗粒管理暂行规定》在某种程度及意义上已经对此进行了阐述。2004年出台的鼓励天然植物饲料添加剂的生产应用政策及相关技术标准就是一个有力的例子。以中药标准提取物作为中药制剂的直接原料药，可以抓住整个中药生产过程的关键，从基础环节上最大限度的解决中药制剂质量控制和物质基础等方面的难题。这样就有可能解决怎样把相对不稳定的原药材制成相对稳定的制剂产品这个难题，不同产地的原料可采用拼配投料的方式在投料前不通过改变工艺这一法律约束条款来解决质量稳定性问题。另外，还可大大避免以原生药作为原料药所造成的许多不合理情况的发生。中药材由于品种繁多、产地不一，存在着同名异物或同物异名的情况，就是同一品种的药材，往往也会因生长条件、采收季节、加工方法和贮藏条件的不同而在质量上存在差异。因此《中国药典》对中药材从性状、鉴别、含量测定等方面进行了严格的质量控制，这无疑对提高中药材及其制剂的质量起着重要的作用，但在一些情况下某些规定却阻碍了对中药资源的合理利用。如药典规定黄芩干燥品的含量标准为黄芩苷不得少于9.0％，但在生产实践中，由于多种因素的影响，原生药中黄芩苷达不到9.0％的情况并非少数，如因此就弃之不用，也是对药材资源的一种浪费。以中药标准提取物做原料药的话，就可以避免以上情况的发生，因标准提取物是多种药效物质的集合，其主要药效物质有一定的定量指标，且可以根据实际情况进行定量配置。故在一定限度内，对于那些含量测定不符合标准的提取物，可以利用现代科技手段对其主要药效物质进行定量配置，使之达到标准提取物的要求，从而充分、合理的利用中药资源。
我国的中药生产水平与世界先进的天然药物提取水平差距甚大，影响了我国中药产品在世界药品市场的地位。中国已经加入WTO，国内中药和天然产物生产企业要想在竞争中赢得主动，必须采用先进的提取分离技术，才可能使我国中药产品生产和销售在国际市场占有更多的份额。因此，国家已将提取分离技术作为今后重点发展的技术之一。??????随着多学科互相渗透和对浸提原理及过程研究的深入，新的提取技术不断出现，提高了中药制剂的质量。因此，我国在大力研发推广适宜于工业化应用的提取分离新技术、新设备的同时，应加强自主创新和技术集成，才能使我国中药提取技术水平和产品质量整体大幅度提高，增强在国际市场的竞争力，将资源优势转变成经济效益。浸提技术??????浸提是将需要提取的成分转移至相应溶媒中的过程。浸提过程直接影响到产物的收率、成本。常规浸提方法主要有煎煮法、回流法、浸渍法、渗漉法等，它们使用方便，但存在周期长、工序多、提取率低、成本高等缺陷。各种浸提新技术的应用对提高中药资源的利用率、降低能耗、减少环境污染、提高产品品质等均起到了显著的作用。超临界流体萃取??????超临界流体萃取(SCFE)技术已较广泛应用于中药有效成分的提取分离。临界流体在一定压力范围内其密度与其溶解能力成比例，因此超临界流体萃取可以通过控制体系的压力和温度使其选择性地萃取其中某组分，然后通过温度或压力的变化降低超临界流体的密度，对所萃取的物质进行分离，超临界流体可以循环使用。目前广泛使用的是超临界二氧化碳萃取。??????超临界流体萃取由于可通过调控压力和温度，选择性地萃取某些成分，可以兼具提取和分离的功能，因此特别适用于提取分离挥发性成分、脂溶性物质、高热敏性物质及亲脂性、分子量较小物质的萃取，但对极性大、分子量大的物质如苷类、多糖类，需要加夹带剂（一般常用的夹带剂有水、乙醇、丙酮、乙酸乙脂等）。循环超声提取??????超声波已广泛应用于实验室少量样品处理，由于缺乏有效的工程放大手段，未能在大规模生产中应用。虽然目前国内逐渐有越来越多的超声提取设备出现，但真正能够适于工业大生产的超声提取装备仍然很少。??????循环超声波提取技术提出了物料和超声场之间“模拟移动”，通过流体流动和混合给予每个物料颗粒“相同机会”，最大限度地提高超声场的利用率，解决局部过度超生处理和超声波在介质中的快速衰减问题。目前已形成了从0.5升到8000升有效容积的实验室SY、中试HF、生产SC三大系列产品，二十个品种。??????对数十种中药材的循环超声提取结果表明：提取时间仅为常规提取方法的几分之一到几十分之一，因而效率高；一般均在室温下提取，无需加热，因而能耗仅为常规加热提取的50%以下；由于提取时间短、温度低，产品中杂组份含量减少，提高了提取产品质量；通过超声波的空化作用，使有效成分得以充分释出，甚至有些常规方法难于提出的组分亦能快速提取出来，因而提取率高；不受溶剂性质、提取物分量大小、极性等限制，适用范围广，可以实现提取——纯化的藕合集成，用于超声分散、乳液制备、缓释药物超微胶囊和纳米胶囊制备等；可进行间歇提取或多级连续提取，有顺流和逆流两种方式可供选择、易于实现自动化，符合GMP要求；产品价格大大低于超临界萃取和进口设备，设备占地面积小。目前需要加强与之配套的成套生产线和自动控制等方面的研发。微波萃取??????微波萃取是根据不同物质吸收微波能力的差异使基体物质的某些区域或萃取体系中的某些组分被选择性加热，从而使被萃取物质从基体或体系中进入到介电常数较小、微波吸收能力相对差的萃取剂中，达到提取的目的。??????微波萃取具有时间短、设备简单、适用范围广、萃取效率高等特点。但微波萃取一般适用于热稳定性的物质，对热敏性物质，微波加热易导致它们变性或失活。微波萃取时要求物料有良好的吸水性，否则细胞难以吸收足够的微波能将自身破碎，产物也就难以释放出来。微波萃取对组分的选择性较差。酶法提取??????酶法提取是利用酶反应将植物组织分解，从而最大限度地从植物体内提取有效成分。酶法提取要求酶有极高的活性、高度的专一性和温和的反应条件。在植物药用成分提取中酶可以作为浸提辅助剂，在动物药提取中可以作为激活剂和脱毛剂，药渣再利用的催化剂等。纤维素酶用于以纤维素为主的中药材提取有效成分，能提高有效成分的吸收率。??????酶法提取的效果主要取决于酶的种类、用量、酶解时间、温度、酸碱度、物料细度、搅拌强度等多种因素。酶法提取要拓宽其应用领域，还需要进一步深入探讨酶的浓度、底物的浓度、温度、酸碱度、抑制剂和激动剂等对提取物有何影响。半仿生提取??????半仿生提取法(SBE)是从生物药剂学的角度，模拟口服给药及药物经胃肠道转运的原理，为经消化道给药的中药制剂设计的一种新的提取工艺。它应用于中药提取中坚持了“有成分论，不唯成分论，重在机体的药效学反应”。这种新提取法可以提取和保留更多的有效成分，能缩短生产周期，降低成本。但半仿生提取法的有效成分利用率较低。分离纯化技术??????传统的液——固分离方法主要有沉降、过滤、离心，传统的纯化方法主要有水提醇沉法（水醇法）、醇提水沉法（醇水法）、酸碱法、盐析法、离子交换法和结晶法等。新的分离纯化方法主要有絮凝沉淀法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法等。絮凝沉淀??????絮凝沉淀是在混悬的提取液或提取浓缩液中加入一种絮凝沉淀剂以吸附架桥和电中和方式与蛋白质果胶等发生分子间作用，使之沉降，除去溶液中的粗粒子，以达到精制和提高成品质量的目的。目前使用的絮凝剂主要有鞣质、明胶、蛋清、101果汁澄清剂、ZTC澄清剂、壳聚糖等。??????在絮凝沉淀过程中可以加入交流电场或直流电场强化絮凝过程，即电场絮凝。电场絮凝可以大大降低絮凝剂的用量，增加絮凝体的大小和强度，缩短絮凝时间。电场絮凝不但可以用于混悬液的液固分离，还可以部分代替传统的沉淀分离过程。高速离心分离??????通过离心机的高速运展，使离心加速度超过重力加速度成百上千倍，从而使沉降速度增加，以加速药液中杂质沉淀并去除的一种方法。沉淀式离心机分离药液具有省时、省力、药液回收完全、有效成分含量高、澄明度高等特点，更适于分离含难于沉降过滤的细微粒或絮状物的悬浮液。超滤分离??????超滤(Ultrafiltration)是以压力为推动力，根据体系中分子的大小和性状，通过膜的筛分作用，在分子水平上进行分离，可分离分子量为1000～1000000道尔顿的物质，起到精制、富集及浓缩的作用。影响超滤效果的主要因素包括膜的选择性、料液预处理方式、压力、流速、温度、浓度、pH值、时间、膜再生方式等。目前，超滤主要用于浓缩、分级、大分子溶液的净化等。应用时应考虑膜的寿命、膜面污染的防治、清洗及膜的再生方式等因素。大孔吸附树脂??????大孔吸附树脂可用于多种药用成分的分离纯化，还可用于含量测定前样品的预分离。应用大孔树脂富集药物有效成分，具有分离度好、专属性强及重现性好、无杂质干扰、灵敏度高、易于实现规模化等特点。??????大孔吸附树脂是不含离子交换基团的由许多微观小球组成的多孔球状交联聚合物，是由有机单体加交联剂、致孔剂、分散剂等添加剂聚合而成，其理化性质稳定，不溶于酸、碱及有机溶媒，不受无机盐类及强离子低分子化合物存在的影响，依据其表面性质的差异可分为非极性、极性和中性大孔吸附树脂。大孔吸附树脂是吸附性和筛选性原理相结合的分离材料。它具有的吸附性是由于范德华力或产生氢键的结果。??????大孔吸附树脂具有的筛性原理是由其本身的多孔结构所决定。大孔吸附树脂根据孔径、比表面积及构成类型被分为许多型号，一般根据所需分离纯化物质的分子大小及极性强弱，选用与之相适应的大孔吸附树脂，才能取得较好的分离效果。影响大孔吸附树脂分离效果的主要因素包括比表面积、孔径、粒径、强度、溶胀系数、孔的三维结构等。??????在实际应用中，要达到满意的分离效果，必须根据化合物的结构特点并综合考虑各种影响因素，设计合适的分离条件，在必要情况下，可通过预试验来确定适宜的分离条件。分子蒸馏??????分子蒸馏(molecular?distillation)分离纯化是基于在一定的温度和真空度下不同的分子平均自由程差异，即液体混合物各分子受热后会从液面逸出，如果在离液面小于轻分子平均自由程而大于重分子平均自由程处设置一个冷凝面，使轻分子不断逸出，而重分子达不到冷凝面，从而打破动态平衡而将混合物中的轻重分子分离。??????在分子蒸馏过程中，物料处于高真空、相对低温的环境，停留时间短，损耗极少，故分子蒸馏技术特别适合于高沸点、低热敏性物料。对于一些热敏性极强的物料（如二十八烷醇和三十烷醇的分离）、天然维生素E等分子蒸馏均取得了良好的分离纯化效果。??????由于有关分子蒸馏基础理论的研究还极少，分子蒸馏器的设计还缺乏理论指导，主要依靠经验，而且仅局限于对降膜式分子蒸馏器和离心式分子蒸馏器液膜内流动状态、传热、传质及汽相分子的运动状况的研究，因为很多情况下降膜式和离心式分子蒸馏器内液膜的流动状况可以看成是稳态层流，而刮膜式分子蒸馏器内的液膜流动为非稳态的湍流流动。国内对分子蒸馏技术的研究起步较晚，基础较弱，现在还处于消化吸收及小试验研究阶段。分子蒸馏技术目前面临的主要课题是扩大应用领域，尤其是对一些分离难度大的天然药物的应用。小结??????提取分离技术的落后是我国中药生产技术落后的重要表现。目前中药研发生产中提取分离新技术的推广应用，降低了生产成本，提高了产品质量，推动了中药的现代化进程，为我国的中药走向国际市场奠定了基础。近年来应用于中药的新型技术。1中药的提取和分离有效成分的提取和分离是中药现代化的关键。为了提高中药的治疗效果，降低毒副作用，提高中药制剂的内在质量，选用合理的制剂工艺方法是非常重要的。中药传统的提取方法（溶媒提取法、水蒸气蒸馏法等）存在溶媒用量大、工艺繁杂、耗费时间长、易造成热敏成分的降解和挥发性成分的损失及提取率低等问题。近年来有许多先进的技术在中药制剂的研发和生产中得到了应用，在符合传统中医药理论的基础上采用这些新技术、新方法可以极大地提高有效成分的收率和纯度，以及中药制剂的有效性、稳定性。下面介绍一些新的提取技术。各种提取新技术的比较各种提取新技术的比较见表1。表1中药的提取和分离的新技术比较原理优点缺点微波提取技术（MAE）微波是波长介于1mm～1m（频率在300MHz～300GHz）之间的电磁波。在微波提取中，微波利用其穿透性能够透人基质内部，被辐射物质的极性分子（如H2O，CH2Cl2）在微波电磁场中快速转向及定向排列，从而产生撕裂和相互摩擦引起发热，使胞内温度迅速升高，连续高温使其内部压力超过细胞空间膨胀的能力，导致细胞破裂，胞内有效成分自由流出，传递到周围被溶解。另外，微波所产生的电磁场加速了被萃取组分由物料内部趋向萃取溶剂界面的扩散速度，缩短了扩散时间，从而大幅度提高萃取速率，同时也降低了萃取时间，最大限度保证萃取的质量。（1）提取效率高：MAE几秒到几分钟的提取效果，用传统的热提取、索氏提取法需要几个小时甚至十几个小时以上的时间才能达到，因此大大提高了提取效率。（2）选择性好（3）能耗低（4）设备简单、操作简便：目前绝大部分利用MAE进行的提取都是在家用微波炉内完成的，其造价低，体积小，适于实验室应用。（1）它只适用于热稳定的产物，如多糖、核酸、生物碱、挥发油、黄酮类等化学成分，对热敏性物质如蛋白质、多肽、酶等微波加热容易导致它们变性失活；（2）在中药有效成分的提取中，药材的粒度及含水量、溶剂的极性与用量、微波功率、辐射时间等工艺参数对提取率均有影响，因此应考察各种影响因素，以期获得最佳工艺；（3）微波提取法设备投资费用和产品的成本费用较高，同时对人体，尤其对眼睛有影响，应用时需注意微波的泄漏和防护。超临界CO2萃取技术（SFE）当流体的温度和压力分别超过其临界温度和临界压力时，则称该状态下的流体为超临界流体。超临界流体的密度接近于液体，因而超临界流体具有与液体溶剂相当的萃取能力。超临界流体的粘度和扩散系数与气体的相近，因而超临界流体具有气体的低粘度和高渗透能力，故在萃取过程中的传质能力远大于液体溶剂的传质能力。超临界流体萃取过程在临界点附近进行，此时温度和压力的微小变化将引起流体溶解能力的显著变化。利用这一性质，可在较高压力下，使溶质溶解于超临界流体中，然后通过降压或升温的方法来降低流体的密度，从而使溶解的溶质因溶解度下降而析出。?与传统的方法比较其最大的优点是提取、分离为一体，不存在物料的相变过程，不需高温加热和回收溶剂。同时还有适合于天然热敏性物质、提取速度快、提取效率高、产品无溶剂残留、产品质量稳定、流程简单、耗能少，可避免传统溶剂提取法的易燃易爆危险，降低环境污染等优良特性。加入适宜的夹带剂，即提取时加入带有良好性能的溶剂如乙醇、丙酮等，可改善和维持选择性，且提高了难挥发溶质的溶解度。（1）常用的超临界CO2萃取技术只适用于提取亲脂性、分子量小的物质，必须与其它提取分离技术相结合；（2）在变温分离过程中，其温度和压力不好控制，易造成生产水平波动、产品质量不稳定；（3）高压设备昂贵，工艺设备一次性投资大等问题，给大工业化生产的应用带来了一定的难度。大孔吸附树脂技术大孔树脂包含有许多具有微观小球的网状孔穴结构，颗粒的总表面积很大，具有一定的极性基团，使大孔树脂具有较大的吸附能力；网状孔穴的孔径有一定的范围，使得它们对化合物根据其分子量不同而具有一定的选择性。通过吸附性和分子筛原理，有机化合物根据吸附力及分子量的不同，再经一定的溶剂洗脱而达到分离的目的。与离子交换法和溶媒法相比，大孔吸附树脂法对中药提取液进行精制具有如下优势：（1）选择性好、得率高、纯度高、能有效缩小服用剂量，提高中药制剂的质量；（2）工艺流程短、设备简单、成本降低；（3）污染小、树脂易再生。??由于市售树脂均为化工树脂，残留有一定量的有机溶剂，利用大孔吸附树脂技术生产的药品和保健食品可能被带入树脂有机残留物，而影响此类产品的安全性。??膜分离技术（MST）当膜两侧存在某种推动力（如压力差、浓度差、电位差等）时，原料组分选择性的透过膜，以达到分离、提纯的目的。膜过滤与传统分离方法相比，具有节能、分离系数较大、减少污染、无相变，在常温下操作，浓缩和纯化可在同一步完成，特别适用于热敏性物质的处理等优点，可以部分取代传统的分离技术。首先价格昂贵，其次，中药制剂中含有大量的糖类等粘性物质，导致膜很容易被污染，膜孔堵塞，使渗透通量锐减，严重时甚至使膜设备不能正常工作，最终减少了膜的使用寿命，导致生产成本的上升。??固体分散技术固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散体是在于载体抑制了已被固体分散法高度分散的粒子聚集趋势（抑晶性），表面积扩大，载体本身对药物的溶出有促进作用，因此，固体分散体较原药物的溶解度大大提高，改善了其溶出速率，促进了药物的吸收和生物利用度。（1）将难溶性药物制成固体分散体，药物以不同状态（分子、胶体、无定形、微晶化等）分散于载体中，增加药物的溶解速度及溶出速率，改善药物的吸收及生物利用度；（2）将易挥发、稳定性差易分解的药物制成固体分散体系可提高药物的稳定性、便于贮存，减少用药剂量，降低成本，更便于制剂的质量控制；（3）对于不同用药目的的药物，可选用不同的载体，制成控释、缓释、肠溶等不同剂型；（4）将小剂量药物均匀地分散于载体中，便于服用，均匀度易控制，使用药更加安全。??（1）制备过程中所用载体量较大，故多适用于小剂量药物；（2）使用的载体通常价格都较高，生产成本要提高很多，同时载体材料的老化现象，也是不可忽视的问题；（3）采用冷冻干燥法和喷雾干燥工艺制备共沉淀物，对设备和工艺的要求很高，传统的溶剂法又难于处理粘性过大的共沉淀物。酶法提取技术选用适当的酶作用于药用植物材料，可以使细胞壁及细胞间质中的纤维素、半纤维素、果胶质等物质降解，破坏细胞壁的致密构造，减小细胞壁、细胞间质等传质屏障对有效成分从胞内向提取介质扩散的传质阻力，从而有利于有效成分的溶出。另一方面，通过选择适当的酶类，可以有效地使中药材中的目标物溶出，同时控制非目标物的溶出，在提高溶出效率的同时，为后续的提取液的精制创造有利条件。??酶法作用条件温和，通过酶法破壁去除杂质可以明显提高收率。酶的最佳温度及最佳pH值往往在一个很小的范围内，必须严格控制酶反应的温度及pH值。另外提取的过程中，有可能改变中药中某些成分，产生新的化学物质，因此酶法提取技术尚需深入研究。??β－环糊精（CD）包合技术β-CD的两端和外部为亲水性，而筒的内部为疏水性，借范德华力将一些大小和形状合适的药物分子包合于环状结构中，形成超微囊状包合物，药物分子被包合或嵌入β-环糊精的筒状结构内形成超微粒分散物。（1）能增加难溶性药物的溶解度，提高药物的生物利用度；（2）将挥发油制成β-CD包合物使液态药物粉末化，增加稳定性，并进一步制成固体制剂，扩大了应用范围，提高了药物稳定性，延长药效和保存期；（3）改善不良气味，减少药物刺激性，降低毒副作用；（4）使药物缓释；（5）用于有效成分的分离和含量测定。β-CD对所能包含的分子大小有所限制，水中溶解度较低，在应用上又有一定的局限性。微波提取技术目前，虽然国内外微波提取技术的研究才刚刚起步，但发展非常迅速，已经成为当前和今后新型提取技术研究的热点之一。由于微波提取技术具有简便快速、高效节能、重复性好、不产生噪音等优点，越来越多地被应用于天然药物的化学成分及中药的有效成分研究，大大简化了样品提取的前处理过程，提高了分析效率。到目前为止，中药研究机构的科研工作者，已经用微波萃取方法处理上百种中药，主要研究了微波功率、微波辐射时间、药材粉碎度、提取溶剂、固液比等对提取效率的影响，并且将微波辅助提取法与其它提取方法进行比较，研究表明：微波提取的提取率是索氏提取的1.4倍，提取速率是索氏提取的27.4倍，而时间是索氏提取的1/194，微波提取的提取温度≤78，而索氏提取的温度为100。下面简单介绍几种物质的提取。对热不稳定、易被内在酶水解的中药的提取汪威等人在用微波萃取高山红景天时采取先用微波处理经浸润后的红景根茎，然后再加水或有机溶剂浸取得到红景天苷提取液的方法和用乙醇溶液回流法（索氏提取法）及水作溶剂的加热煎煮法做了比较，结果表明：用70％乙醇溶液回流法提取2h后，从高山红景天根茎中得到的红景天苷与微波处理15min、水提10min的结果相当，而乙醇回流提取法提出的杂蛋白的浓度是微波破壁法的16倍，水作溶剂的加热煎煮法最差。。多糖的提取王莉等运用微波技术，用水提醇沉法从板蓝根中提取多糖，并用酚硫酸比色法测定其含量，结果测得板蓝根中多糖含量3.467％，回收率101.35％，RSD=1.37％（n=5），说明用微波技术从板蓝根中提取出多糖，反应速度大大加快，收率提高。唐克华等用微波提取天仙果多糖，初步确认微波提取天仙果多糖宜在80的碱性介质中结合微波前处理可获得较高提取率。挥发油的提取。李学坚等用750W、2450MHz微波辐照正己烷中不经任何粉碎处理的丁香15g，重复5次，并与回流提取、水蒸汽提取法相比较，制得的丁香油分别进行薄层层析，3种方法提取的丁香油斑点一致。结果显示几种方法中，微波提取工艺具有丁香油收率大、杂质含量少、色泽相对较浅、选择性好等优点。王莉等应用微波技术从小茴香中提取挥发油，反应时间由传统的5h减为20min，缩短了15倍，挥发油含量由0.3426％提高到0.4591％。黄酮类的提取陈斌等研究微波萃取葛根总异黄酮的工艺，用77％乙醇，固液比1：14，在低于60条件下，微波间歇处理3次，总黄酮浸出率达96％以上，与传统的热浸提相比，不仅产率高，而且速度快、节能。李嵘等用微波以水为溶剂来提取银杏叶黄酮，在固液比l：30的条件下，提取30min即可达到传统乙醇-水浸提5h的提取率，开辟了一条以水为溶剂来提取银杏叶黄酮的新途径。蒽醌类的提取沈岚等以大黄提取液中总蒽醌的含量为指标，比较了微波提取与常用提取方法（索氏提取法、超声提取法、水煎法）的提取效率，结果以微波提取的提取效率最高（分别为超声提取的3.5倍，索氏提取的1.5倍，水煎法的1.5倍），且提取速度最快。皂苷类的提取张晶等通过比较超声波、微波和回流提取人参皂苷，实验表明采用微波提取法，以乙醇为溶剂提取人参皂苷工艺具有提取成本低、安全、快捷等优点，可以广泛应用于工业化生产。1.3超临界CO2萃取技术（1）挥发油的提取挥发油的沸点较低，相对分子质量不大，在超临界CO2中具有良好的溶解性能，故大多数挥发油可用超临界CO2直接萃取而得到，所得提取物在外观、气味、产率等方面一般要优于传统提取法。（2）生物碱的提取在植物体中，生物碱往往与植物的酸性成分结合成盐而存在，因而用超临界CO2难以将其直接萃取出来，故在提取前需用氨水等碱化剂碱化，使之全部转化为游离碱，同时还需使用适当的夹带剂以增强超临界CO2的溶解能力或提高其选择性。（3）香豆素和木质素的提取超临界CO2萃取的技术是提取药材中香豆素和木质素的一种有效方法。香豆素和木质素通常为亲脂性成分，一般可用纯的超临界CO2作为萃取剂，但对于相对分子质量较大或极性较强的成分，则需加人适当的夹带剂。陈红等用超临界CO2，提取木香挥发油，与水蒸气蒸馏法比较，挥发油收率提高4.75倍，而且提取时间也大大缩短，效率提高。（4）黄酮类和醌类化合物的提取?醌类化合物是一类分子中具有不饱和环二酮结构的有机化合物，具有抗菌、抗氧化、抗肿瘤等多种生物活性。与传统的醇提、热水提取等方法相比，超临界流体萃取技术提取黄酮类和醌类化合物具有工艺流程短、萃取效率高、萃取分离一步完成等优点。苷类和糖类化合物的提取苷类和糖类化合物的相对分子质量较大、羟基较多、极性较大，因而难溶于低极性溶剂，故用超临界CO2，萃取时常需提高操作压力或加入夹带剂以提高收率。葛发欢等用超临界CO2，提取中药柴胡时，加入适量的60％的乙醇作夹带剂，柴胡皂苷的收率可提高1.62％。廖周坤等用不同浓度的乙醇做夹带剂对藏药雪灵芝进行总皂苷粗品及多糖的提取实验，收率分别提高18.9倍和1.62倍。大孔吸附树脂技术目前，在中药有效成分的提取研究方面应用大孔树脂最多的是黄酮（苷）类、皂苷类和其它苷类、生物碱类，在游离蒽醌、酚类物质、微量元素等方面的研究中也有应用。耿家玲等用大孔吸附树脂对三七叶中的总皂苷进行分离纯化，所得三七叶总皂苷含量95％以上，提取率6％以上。刘荣华等利用CDA-41大孔树脂提取胆红素，有效防止了胆红素的氧化，提取率达85％，纯度可达93％。杨桦等从川草乌中提取总生物碱，提取率达85％，水溶性固体杂质的去除率为82％。大孔树脂技术在应用中，还应建立对树脂残留物和裂解产物的检测方法，制定合理的限量标准。药品、食品和大孔吸附树脂中大孔吸附树脂有机残留物的检测方法文献报道不多，在这些树脂有机残留物的研究文献中，仅仅对树脂中少数几种残留物进行了检测，其方法的灵敏度也不够高。北京大学药学院和甘肃农业大学草业学院的贾存勤、屠鹏飞等人在对9种代表性的大孔吸附树脂有机残留物的种类和检测方法进行系统研究的基础上，对采用大孔吸附树脂生产的中药产品中有机残留物的检测方法进行了研究。利用气相色谱法建立了中药产品中苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、二乙苯、二乙烯苯、萘、癸烷、十一烷和十二烷共l0种有机残留物的定量分析方法。并利用所建立的方法检测了2种剂型（注射液和胶囊）3个新药中的大孔吸附树脂有机残留物。此方法能够同时检测10种有机残留物，具有分离度高、快速、灵敏、简便等特点，对确保中药产品的安全性具有重要作用。膜分离技术?根据被分离物粒子或分子的大小和采用膜的结构可以分为微滤（≥0.1μm）、超滤（10～100nm）、纳滤（1～10nm）、反渗透（≤lnm）。每种膜各有特点：微滤可单独使用，进行杀菌、除颗粒，也可作为其它膜过程的前处理；超滤则主要用于截留包括病毒、热原及蛋白质、明胶等大分子，并将其浓缩，此前要使用微滤进行预处理；纳滤和反渗透主要用于处理分子级的物质，但反渗透过程前也需要用微滤进行预处理，以保证膜的寿命。在中药现代研究中，应用较多的是微滤及超滤技术，而且近年来超滤技术与其他分离技术（如大孔吸附树脂）的联合使用已越来越广泛。膜分离技术在中药生产中的应用很广泛。医药用水的制备水是医药上用得最多最广泛的物质，尽管水没有药理和毒理作用，但作为药物组分，水的质量好坏直接关系到药品质量，因而水的质量控制是药品生产中一个十分重要的环节。郑连权等直接从自来水、河水、井水取水经过预处理、过滤吸附、1级超滤、离子交换、2级超滤的工艺制备注射用水。经过药典规定的检验、细菌学检验及光谱分析。结果表明，所得产品的各项理化指标及无菌、热源等指标均符合国家药典的有关规定，紫外透射光谱与重蒸馏水相似，荧光强度类同或低于重蒸馏水。中药注射剂的应用将膜技术用于中药复方注射液的制备，发现杂质去除率及澄明度均符合国家制剂标准，并可较多地保留原配方的有效成分。贺立中用超滤法联用制备伸筋草注射液，先用截留分子量为10000～30000的超滤膜，除去大分子，再用截留分子量为6000的膜除去剩余的小分子杂质。注射液产率与原工艺相比有所提高，而且产品的颜色浅，氯化钠含量从5％降低至l％，经过长时间储存后，澄明度无明显变化。中药口服液的应用尽管乙醇沉淀法具有澄清药液、减少服用量等优点，但也存在许多不足之处，如对除去成分选择性差，致使药物总固体物及有效成分损失严重，尤其是一些对免疫功能有重要调节作用的多糖类成分几乎损失殆尽，影响了临床疗效：乙醇损耗量大，生产成本较高：工艺周期长，不便于连续化生产；成品稳定性差。将膜技术用于口服液的制备，可以省去醇沉、水沉、浓缩、过滤、冷沉、灭菌等工序，大大节省了工时，缩短了生产周期，尤其是避免了因加热灭菌，而出现的絮状沉淀。最后生产的产品无菌、澄清，并且能最大限度地保留有效成分。制备中药浸膏用膜技术制备的中药浸膏，可以克服采用传统方法所制各的中药浸膏制剂崩解缓慢的缺点，使之接近或达到与西药相同的崩解时限，缩小后浸膏的体积为原来的20％～30％，使各种内服固体剂型药量减少，甚至接近或达到西药的服用量，同时可提高浸膏中有效成分的含量。日本汉方制剂早就应用膜分离技术来制备多种类型的制剂，服用很少的剂量即可达到疗效。中药有效成分的提取和浓缩目前，中药有效成分的分离提取方法主要采用传统的水醇法、石硫法、改良明胶法、醇水法、透析法、水蒸汽蒸馏法等分离提取工艺。但这些方法往往存在许多问题，例如可能破坏药物的有效成分、操作步骤复杂、条件苛刻、耗能高、周期长等。因此对有效成分提取的新方法和新工艺的研究开发，提高中药制剂质量，是实现中药现代化的重要内容。?例如：宋洪涛等用超滤法改革复方当归注射液的制备工艺，原工艺流程长（9d～10d），操作复杂，有效成分损失多。而在使用超滤法后，生产工艺流程缩短到5d，中药有效成分阿魏酸的含量明显高于原工艺。凌家俊等以聚砜膜材料，精制四逆汤提取液，保证了制剂的疗效和澄明度及去除热原等优点。赵宜江等以微滤、超滤两级联用精制代替醇沉法，先用微滤除去中药水提液中大量的亚微粒及絮状沉淀，为超滤提供可靠的预处理。再用超滤法去除药液中淀粉、树胶、果胶、蛋白质等可溶性大分子杂质。纳米技术如今，纳米技术已经开始应用于中药研究领域。将纳米技术应用于药学领域即产生了纳米给药系统，包括纳米粒、纳米球、纳米囊、纳米胶束等，其中较常见的是纳米粒。制备成纳米微粒载体系统的中药（如蓖麻毒蛋白、小檗碱、秋水仙碱、人参多糖、银杏叶的有效成分）及某些中药复方制剂（如散结化淤乳膏等）均有了新的临床应用。药物经纳米化后可能会产生新的理化性质，导致疗效有所不同。如灵芝，由于一般制剂及粉碎技术不能将其孢子破壁，使其功效大打折扣，通过纳米级处理技术，可以成功地将其孢子破壁，并采用超临界流体萃取技术，成功地萃取出灵芝孢子脂质活性物质，使其具有较强的抗肿瘤作用。许多研究表明，中药制剂产生药效不仅与药物特有的化学组成有关，还与该制剂的物理性状密切相关。当颗粒尺寸达到纳米级时，由于量子尺寸效应和表面效应，纳米粒子呈现出新的物理、化学和生物学特性。这就是应用中药纳米技术可能使药物活性和生物利用度提高乃至产生新的特性的依据所在。纳米中药制剂的制备纳米中药的制备是研究纳米中药最基础也是最重要的问题。将纳米技术引入中药研究，必须考虑中药组方的多样性和中药成分的复杂性；针对不同的药物，在进行纳米化时必须采用不同的技术路线；此外，还必须考虑中药的剂型。纳米中药与中药新制剂的关系十分密切。如何在中医理论的指导下进行纳米中药新制剂的研究，将中药制成高效、速效、长效、剂量小、低毒、服用方便的现代制剂，也是进行中药纳米化时必须考虑的问题。纳米中药的制备主要包含中药原药的纳米化和纳米药物载体两个方面。可采用多种现代制剂技术，如现代粉碎技术、化学气相沉积法、超临界流体技术、固体分散技术、包合技术及聚合物纳米粒载体技术等。如经气流粉碎技术生产出的甘草粉体和绞股蓝粉体经鉴定均达到了纳米级；利用纳米包合技术制备而成的纳米微胶囊微粒粒径仅为19nm，可跨越血脑屏障，实现脑位靶向。在纳米中药的制备中，控制纳米粒子的稳定性十分重要。维持纳米分散体系稳定性常用的方法有：1）在纳米分散体系中加入反絮凝剂，使纳米粒子周围形成双电层；2）加表面活性剂，使其吸附在粒子表面形成微泡；3）应用超声波将团聚体打碎。但这些方法仍不能从根本上解决问题。??2.2纳米中药的特点靶向作用纳米粒具有被动靶向性。载药纳米粒作为异物被巨噬细胞吞噬，可到达与网状内皮系统相关的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶部位，或者到达连接有配基、抗体、酶底物所在的靶位。有研究者将中药牛黄制成纳米牛黄后，其理化性质和疗效发生了很大变化，并具有极强的靶向作用。缓释、控释作用药物通过化学或物理作用，分散于纳米微粒的内部或吸附于纳米粒的表面。其中吸附于表面的药物释放较快，而分散于基质中的药物会通过基质材料的小孔或随着基质的降解达到缓慢释放药物的目的。故借助高分子纳米粒作为载体等技术手段，可实现中药的缓释、控释，如雷公藤乙酸乙酯提取物固体纳米脂质粒就有良好的缓、控释功能。改善吸收纳米中药具有粘附性，可提高药物口服吸收的生物利用度。纳米中药还可以改变膜运转机制，增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收与细胞内药效发挥。纳米化后的矿物类中药材（如钙、铁、锌制剂）的内服吸收率大幅提高，可达98％。防止水解中药被制备成纳米颗粒剂后可防止其在胃酸条件下水解，降低其与胃蛋白酶等消化酶接触的机会，提高药物在胃肠道中的稳定性。陈大兵等采用“乳化-低温固化”法制备紫杉醇长循环固态脂质纳米粒，延长了药物在体内的滞留时间。虽然纳米中药有许多优点，但一些问题也不容忽略。纳米状态下的中药成分是否会产生新的药理、药效以及改变毒性目前尚未见相关报道；纳米化中药的稳定性较差、制备成本过高、保管和储存困难等，都是尚待解决的问题；此外，聚酯型高分子材料作为药物载体近年来引起了药学工作者们的极大兴趣，但该体系因存在对成分的选择性吸附以及药物的泄漏等问题，研究还有待更深入。临床应用目前纳米中药的研究开发尚处在起步阶段，应用研究比较少。徐辉碧等将雄黄、石决明制成了纳米雄黄与纳米石决明，并研究了不同粒径的雄黄颗粒对ECV-304细胞存活率、凋亡的影响。结果表明，粒径≤100，150，200，500nm的雄黄的凋亡率分别为68.15％，49.62％，7.51％。5.21％；对石决明血清微量元素药效学研究的结果表明处于纳米状态（≤100nm）的石决明的性质与微粒粒径比较有极显著差异。??由于纳米中药具有缓释特点，应用纳米中药治疗慢性疾患还可以大大节省药物用量，减少不良反应的发生。如将喜树碱制成poloxameri88包衣的固体脂质纳米粒混悬液，相比普通剂型延长了药物在体内的滞留时间。??3基因芯片技术中药的安全性是近年来国内外关注并探讨的热点问题，欧洲中国传统医学研究中心曾认为，中药进入欧洲市场，还需提供在GLP标准实验室完成的安全性研究报告。因此，中药毒性的快速筛选与评价技术也是目前中药现代化亟待解决的问题。而基因芯片快速和高效的特点将使其成为研究中药毒性及其机制的一种有力手段。基因芯片技术是一种高通量筛选的研究手段，可以在同一时刻对成千上万个基因的表达情况进行分析。在药物研究领域中，基因芯片通过检测药物对生物体中基因表达水平的影响，可从整个生物分子途径来对药物药理和毒理等方面进行评价。近年来，国内外已有多家研究机构将基因芯片技术应用到中药有效成分的筛选、药理和毒理机制的阐述及其品质鉴定等领域，并已取得了不少成就。3.1中药毒理中的应用虽然对中药毒性的研究国内外也有文献报道，但基因芯片作为一种新兴技术，其用于中药不良反应研究还不多，目前仅见Kiela等的报道，在研究印度乳香（Boswelliaserrata）的提取物时发现该药高剂量不仅不改善肠炎的症状，而且分析肝脏基因的表达谱时发现，高剂量组中与脂质代谢相关的大量基因表达的失调，表明高剂量给药时，该药具有肝毒性。??3.2中药活性物质作用机制中的应用鉴于中药作用机制的复杂性，利用高密度的基因芯片检测给药前后基因表达谱的差异是研究者开展中药药理研究的共同途径。目前，对中药作用机制的阐述主要集中在抗癌、抗衰老及治疗糖尿病等中药的研究上。抗癌作用机制2003年，日本Iizuka等对黄连水提物及单体成分小檗碱（berberine）的作用进行了对比研究，结果发现药材的水提液要比纯单体成分在杀伤肿瘤细胞方面更有效，并且借助含11000个基因的单核苷酸序列分析癌细胞系给药前后的基因表达谱差异，阐明两者的分子机制有不同之处，其中癌细胞中的RECQL基因（可通过修复癌细胞DNA而引起多药耐药性）的表达水平的增高与耐受小檗碱呈正相关，但对黄连水提液则无此效应，另外拓朴异构酶α（TOP2A）的mRNA水平也与耐受小檗碱呈正相关，对黄连水提液也无此效应。原因可能是药材的提取液中含有多种小檗碱的衍生物，它们对癌细胞的拓朴异构酶和拓朴异构酶I都能起作用，因此从更深层次上解释了黄连水提液抗癌细胞效果强于小檗碱单体的药理机制。?2003年中国香港城市大学的Fang等应用流式细胞仪观察了昆明山海棠（THH）有机萃取液（乙醇提取液酸溶后的氯仿萃取部位）诱导人早幼粒白血病HL-60细胞的凋亡过程，并借助基因芯片技术阐明了THH有机萃取液诱导HL-60细胞凋亡过程的信号转导通道及分子机制。基因芯片杂交结果显示有16个基因表达发生了大于2倍的显著变化，这些基因与细胞生长、细胞周期调控、细胞分化及应激反应有关，部分基因在细胞凋亡过程中起关键作用，如半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-8，THH有机萃取液诱导HL-60细胞凋亡过程与核因子（NF）-κB线粒体信号转导途径有关。另外，Fong等也就THH的水提液对早幼粒白血病HL-60细胞凋亡的诱导作用和机制进行了研究，认为水提液诱导大量癌细胞凋亡的机制与降低c-myc在细胞周期运转中的作用有关。在国内，应用基因芯片技术研究中药的抗癌机制近年也有文献报道，如2004年Wang等利用基因表达谱芯片技术研究了甘草甜素上调白细胞介素（IL）-18基因的表达，甘草甜素刺激肝癌细胞（HepG2）24h后利用基因芯片技术筛选甘草甜素上调和下调的靶基因。结果表明甘草甜素可上调IL-18启动子活性，进而上调IL-18基因的表达，表明人和动物应用甘草甜素后，首先刺激表达IL-18，然后诱导γ-干扰素（IFNγ）的产生，从而达到其免疫调节的治疗作用。抗衰老作用机制目前，国内外对抗衰老作用中药的研究已日渐升温，应用新兴的基因芯片技术研究抗衰老中药的作用机制也见文献报道，如银杏叶提取物作为一种拮抗慢性老年性神经病变的口服补充剂目前已广泛应用于临床，但其作用机制尚不完全清楚。2005年，韩国的Rho等也用基因芯片研究了六味地黄汤或丸衍生方（YMJd，加枸杞子）醇提物的增强记忆及抗衰老的分子机制，并用银杏制剂作了参照。通过对比给药组和非给药组大鼠海马区基因表达谱的差异，结果发现给药组大鼠海马区的甲状腺素转运蛋白（可以间接增加神经生长因子的水平）和PEP-19（一种抑制神经元凋亡的特异蛋白）和脑磷脂-N-甲基转移酶（可把脑磷脂转化成磷酸化的卵磷脂并与神经突触的生长成正比）等相关基因的大量表达，此研究初步阐明了YMJd抗衰老的分子机制与保护神经元细胞、促进细胞增殖分化及促进神经突触的生长有关。除此之外，通过分析两个给药组的基因表达，阐明了银杏和YMJd增强记忆的不同之处分别在短时记忆和长时记忆上。其他作用机制2005年，Prasacl等用基因芯片研究了丁香提取物的类胰岛素样作用的分子机制，结果发现丁香提取物能够降低肝脏的磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶相关基因的表达，并且发现该药及其衍生物与胰岛素对很多相同的基因具有相同的调节作用，因此，为糖尿病患者服用植物补充剂提供了理论依据。2005年，中国香港浸会大学的Liu等对使君子多糖抗消化系统失调的分子机制作了相关的研究。基因表达谱的差异表明，给药组编码膜通道和膜转运蛋白的基因表达明显上调，这对受损细胞的修复很重要，也初步得出了使君子多糖的促肠道表皮细胞再生的分子机制。3.3中药活性成分筛选上的应用中药由于其成分的复杂性及多种成分间可能存在的协同作用，因此，分析、鉴定和筛选其有效成分是中药新药开发中的一个很大难题，如果将基因芯片技术应用到中药活性成分的筛选，不仅可以节省大量的动物实验，而且这种高通量筛选技术将会大大加快中药新药研发的进程。走在这一工作前列的是中国香港科技大学生物技术研究所，据报道，该所利用芯片技术已筛选到知母的23种有效成分。3.4中药品种鉴别中的应用目前，药材市场上许多名贵药材以假充真现象十分严重，如何运用分子生物学技术准确有效地鉴定药材，也是近年来人们努力的方向。但应用基因芯片技术鉴别中药材还刚刚起步，到目前为止，研究还仅限香港地区。这一技术的前提是获取不同中药样本的特异性基因序列，即基因分型，找出某种中药品种的特定基因或DNA序列后，将这些特定序列作为探针固定于玻片或其他介质上制成基因芯片。当一个来自植物或动物的中药样本中含有可以与之互补的特定基因片段时，基因芯片即可以将其测试出来；如果在单片芯片上固定了足够多的来自不同中药样本的特有基因序列，则此种芯片就可以用于多种中药样本的鉴别。2003年，中国香港城市大学的Tsoi等对贝母几个种属遗传多态性进行了研究，首先提取来自多种贝母根茎的基因组DNA，对26SrDNA基因D2与D3区的多态性片段进行扩增和测序，然后将不同种属多态性片段的特异性寡核苷探针点置于经多聚赖氨酸处理包被的芯片。用来自不同种贝母的荧光素标记的聚合酶链反应（PCR）产物与DNA芯片进行杂交，可在芯片特定位置检测到不同种贝母的荧光信号，研究结果显示，DNA芯片技术可为植物种属的鉴别与质量控制提供了一种快速、高通量筛选的检测工具。2003年，中国香港中文大学的Zhang等也用基因芯片技术对中药复方中单味药材石斛的不同种属进行了鉴别研究，将16个不同种属石斛的ITS1-5.8S-ITS2序列固定于玻片上制作了基因芯片，并用荧光标记的ITS2序列作为探针，可检测出五种已被载人中国药典的石斛。据报道，该基因芯片还可检测出中药复方中的石斛，即使该复方含有9种不同的中药材。基因芯片技术从产生至今仅有l0多年的时间，该技术目前还处于一个发展和完善的阶段，例如，检测系统的分辨率和灵敏度还有待于提高，检测样品的制备还有待简化等。目前，国内将基因芯片技术应用于中药研究领域的报道较少，特别需要加强，为中药的研究及开发注入新的生机和活力。??4生物转化技术在中药开发中应用生物工程技术，可以更好的挖掘我国中药资源，研制出疗效好、特异性强、毒副作用小的新型药物，革新我国的医药产业，增强在国际市场的竞争力。生物工程技术在实现中药现代化进程中发挥着重大作用。现在从现有中药资源中发现结构新颖并有药用价值的化合物越来越难，此外，一部分中药有效成分的水溶性或稳定性不好，又或者毒副作用太强，严重影响了它们的应用。要解决以上问题，最有效的途径便是进行中药化学成分的结构转化。用化学方法进行结构转化选择性差，极易发生氧化、环化和聚合等副反应。而生物转化法是利用生物体系（包括微生物，植物或动物组织的培养体系）或生物体系的相关酶制剂对外源性的中药化学成分进行结构修饰，因此具有位置选择性和立体选择性，反应底物不需要基团保护，目的产物的产量高、副产物少，反应条件温和，并且无毒、无污染、能耗低等优点。生物转化技术可作用于开发中药新药、改善中药有效成分的水溶性或稳定性、降低毒副作用、提高中药产品的附加值和研究药物代谢的机制等方面。4.1开发新药从天然药源中寻找新药主要是寻找高活性的药物单体或新型药物结构分子。并对微量生物活性物质分离提取，从而应用生物工程技术进行大规模生产。目前，国内外都在发展针对天然药源特点的膜工程、酶工程、高效萃取技术，低温冷冻干燥、粉碎及生物制品化学修饰加工技术化，使从天然药源筛选新药更加高效。以多种不同催化功能的酶体系对中药化学成分进行生物转化，可产生新的天然化合物库，再通过与药理筛选手段相结合，可从中寻找新的高活性或低毒性的天然活性先导化合物。雷公藤二萜是卫矛科植物雷公藤的主要有效成分，属松香烷型二萜，具有免疫抑制、抗炎、抗生育、抗肿瘤等多种显著的生理活性，但由于肾毒性大，其临床应用一直受限制。利用植物细胞悬浮培养体系和微生物体系对雷公藤的主要成分雷公藤甲素和雷公藤内酯酮进行结构修饰，所得的17种产物中11种为新化合物，除19-位羟基化产物外，大多数转化产物表现出较强的细胞毒活性。?为了制备高活性的生物碱类似物，ElSayed等采用小克银汉霉ATCC9245和诺卡氏菌ATCC21145微生物细胞，对蒜藜芦碱和黎芦胺的生物转化进行了研究。在蒜藜芦碱的转化产物中发现了两种新化合物，命名为（-）-jervinone和3-表-蒜藜芦碱（3-epi-jervine）。黎芦胺转化后生成的3种新化合物中，有1种对恶性疟原虫W2有微弱的抗性。??4.2改善中药化学成分的性质一部分中药有效成分的水溶性或稳定性不好，或者毒副作用太强，影响了它们的应用，对这些化合物进行结构转化，可以提高中药有效成分的水溶性、降低其的毒性。天然活性成分作为天然药物发挥药效活性的物质基础往往含量较低，利用生物转化技术可将一些与活性成分生源关系相近或结构类似的无效成分或低活性成分进行转化，从而提高资源的利用度和中药产品的附加值。4.3研究药物代谢机制的辅助手段中药化学成分多种多样，当作为口服药物应用时，必然在消化道中与肠道菌接触。有些中药成分可直接吸收，而有些成分在代谢过程中转变为无活性的物质，导致药理学上的失活，还有些成分可能通过人体的消化酶或肠道菌的代谢后才起作用，如消化道对天然药物中的糖苷吸收较差，必须首先经肠道菌水解为相应的苷元才能被吸收。可见肠道菌的代谢对中药的作用不容忽视，只有那些能被吸收的成分才是活性成分研究的目标。通过研究肠道菌对中药的转化作用，能开发出可被人体直接利用的中药制剂，满足一些特殊的用药需求，提高中药的使用价值。?近年，科研人员又发现了能模拟中药肠道代谢的替代性消化酶。如替代性β-糖苷酶SG，它由3种专一性不完全相同的β-糖苷酶组成，3种酶对同一底物表现出不同的活力，调整3种酶的比例，即可对不同的β-糖苷化合物进行肠道代谢模拟。此法克服了肠道代谢个体差异大、肠道菌代谢活力有限、受环境影响大的缺陷。替代性消化酶用于中药次生代谢产物的研究，在新药开发上具有肠道代谢难以比拟的优势。4.4去除大分子杂质在中药制剂的前处理研究中，除去杂质对减小制剂用量、克服制剂吸湿性等具有重要意义。有些大分子杂质，较难剔除，利用微生物或酶来进行大分子杂质的除杂有较好的特异性。在对中药多糖类物质的研发中常会遇到蛋白质杂质的干扰，为此通过利用水解蛋白酶，能较好地除去这类杂质，使多糖得率大大提高。反之，也可利用糖苷水解酶除去多肽、蛋白类药物中的糖类杂质。将生物转化技术融人中药研究在很大程度上加速了中药新药的开发和中药现代化的进程。但纵观全局，绝大部分研究工作仍停留在实验室阶段，缺乏实现工业化生产的范例，且原始创新项目少。虽然转化的研究对象已经包括了醌类化合物、苯丙素类化合物、黄酮类化合物、萜类化合物、三萜类化合物、甾体化合物及生物碱类化合物等几乎所有类型的中药成分，但涉及的转化反应类型有限，以氧化、还原、水解、转换反应居多。因此仍需开发新的生物催化体系，以适应催化各种反应的需要。此外，还需加强对转化反应机理的研究。??5超微粉碎技术与传统粉碎工艺相比，采用超微粉碎技术可明显提高制剂的药效学活性，改善制剂的药代动力学性质，它的推广与应用必将推动中药的现代化。超微粉碎技术的应用可以拓宽以生药入药的剂型，如片剂、胶囊剂、软膏剂、吸入剂、涂膜剂等，也可促进先进制剂技术（如固体分散技术和药物缓释技术）在这些生药剂型中的应用。此外，对于一些固体制剂（如冲剂、片剂、膜剂），根据处方性质，在制备工艺的某些环节引入超微粉碎技术，亦有可能在溶解度、崩解度、吸收率、附着力和生物利用度方面改善其品质。另外，将一些具有保健滋补作用的中药加工成超细微粉，既可减少资源浪费、增加药物吸收、改善药物口感，亦可作为添加剂加入到一些食品中制成各种保健食品；将一些具有消除色斑、滋养皮肤等功效的中药或提取物进行超微粉碎，并与其他原料调配成各种疗效型化妆品，也有可能提高其疗效及品质。??5.1原理中药超微粉碎技术是指以生物细胞破壁为目的的粉碎作业，它不以粉碎细度为目的，而是追求细胞的破壁率，粉碎后粒子的中心粒径在75μm以下。虽然细胞的破壁率越高，药材的细度越细，但细度作为一种宏观检测指标，无法表达药材的真实性状。通过超微粉碎，能将原生材料的中心粒径从传统工艺的150～200目提高到300目以上，对于一般药材，在该细度条件下的细胞破壁率大于95％。这项新技术适合于不同质地的各种药材，可使其中有效成分直接暴露出来，而不是使有效成分从细胞壁（膜）释放，从而使药物起效更加迅速、充分。现代工业分离技术是现代植物药的技术基础和手段。主要有：
(1)树脂分离技术。树脂技术早已成功应用于工业脱色、环境保护、药物分析、抗生素提取分离等领域。运用于植化成分的分离、浓集也获得了极大成功。比如，对于银杏叶，目前的树脂分离技术可以做到对银杏黄酮收集率达90%；可以一次性浓集银杏黄酮，使之含量超过50%；也可以除去绝大部分(超过99.5%)作为有害成分的银杏酸，使之低于5ppm，同时使有效成分损失控制在3%以下。
(2)工业萃取技术。包括：a,有机溶剂萃取技术；b，二氧化碳超临界流体萃取技术，它是90年代问世的工艺，是利用高压下(350-500bar)的液态CO2萃取植物有效成分，所得产品纯度高、收率高，萃取剂又无污染。但因工作压力大，其设备要求高，目前只做到中试水平；c，新型氯氟碳溶剂萃取，如英国最近发明的“Klea”(HFC134α，1，1，1，2四氟己烷)惰性溶剂，可以在低压室温下萃取，节省能源，又避免热破坏。
烟碱分离技术研究进展
蔡卫兵1朱仁发2(1南通烟滤嘴实验工厂，江苏南通226001；中国科学技术大学化学系，安徽合肥230026)
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摘要：综述了超临界萃取（SupercriticalFluidExtraction简称SFE）和膜分离技术在烟碱提取中的一些应用及有关数学模型的建立。关键词：烟碱；超临界流体萃取；膜分离；进展????中图分类号：TS411????????文献标识码：A烟碱又称尼古丁，是烟草中特有的一种生物碱，化学名称为1-甲基-2(3′-吡啶基)吡咯烷，分子式C10H14N2，相对分子质量162，是分子含氮的杂环化合物。烟碱虽有剧毒性，但在化工、农药和医药等上，用途十分广泛，作为治疗心血管、皮肤、蛇毒虫咬伤害等疾病药物的中间原料，需求量很大，尤其是高纯度的天然烟碱，已成为国际市场上紧俏产品之-[1]。我国是烟草种植大国，每年均有一定数量的低等级烟草无法被收购，这些废次烟草既不能焚烧又不能作为肥料，成为烟农的一种负担。此外，烟厂还有近三分之一的烟杆及卷制、加工过程中产生的少量烟丝、烟末等残次料，如果直接废弃，不仅会产生污染，也是一种资源浪费。这些废烟草中含有多种有利用价值的成分，如烟碱、茄尼醇、糖类、酸等。过去使用有机溶剂抽提、酸碱抽提和蒸馏法提取烟草中的烟碱，能耗大，存在污染严重，收率低，制造成本高等缺点。现在科技工作者通过现代分离技术，提取和富集其中的烟碱、烟草净油等烟草特有成分，可起到变废为宝、综合利用的作用，既能提高烟草综合效益的同时，又能做到环保节能[2]。1超临界液体萃取应用????超临界流体萃取(SupercriticalFluidExtraction，SFE)是八十年代以来国际上迅速发展起来的化工分离新技术，具有萃取速度快、选择性好、可在室（低）温下操作、无溶剂残留污染、能耗低、萃取剂（CO2）便宜易取等一系列优点[3]。超临界流体萃取，在以天然产物为原料生产较昂贵的纯天然产品的过程中有较广泛的应用，保存了天然产物原有的风味和营养成份，顺应了人们崇尚天然食品和回归大自然的世界潮流，为烟草工业提质增效提供了广阔的空间；除了利用废次提取烟碱、烟草净油等高附加值的产品外，在获得良好风味的烟草原料方面也有较好的应用。1.2超临界萃取提取烟碱的工艺????廖华卫等[4]研究了以烟叶为原料，采用超临界CO2萃取、酸碱预处理和柱层析分离过程，建立了一种较简单的分离和纯化烟碱的方法，得到纯度达98%以上的烟碱纯品。1.2.1萃取压力和温度的控制在临界点附近，温度和压力的微小改变，可引起流体诸性质的巨大变化。通常改变萃取压力和温度，寻找流体最合适的烟碱溶解能力。1.2.2夹带剂的选择[5]由于CO2对烟碱的溶解能力较差，烟草中烟碱的萃取，原料水分的调节极为重要，通常在含水的10％-13％情况下，烟碱的收率很低，甚至不能萃取出烟碱，当烟叶的含水量增加到25％以上时，可有效地将烟碱萃取完全，因此，为了增加夹带剂的极性，加入分子间引力大的乙醇作为夹带剂。1.2.3最佳萃取条件研究结果表明[6]，萃取温度是影响收率的重要因素，萃取压力是次要因素，夹带剂配比影响较小。较为适合的萃取条件为：用含乙醇70％的作夹带剂，在25MPa压力，60℃温度下，能获得较好的提取收率。1.2.4柱色谱分离纯化[7]萃取物预处理：将提取物先溶于氯仿中，用0.5％H2SO4进行萃取，酸水层用石油醚萃取除去脂溶性物质后，碱化，再用氯仿萃取，氯仿液用无水硫酸钠脱水后，减压浓缩，得到烟碱浸膏。取上述浸膏20g，加柱层氧化铝30g搅拌，在低于50cC温度下干燥，于装有300g柱层氧化铝的层析柱上柱，先用[石油醚(60-90℃)：氯仿]＝8：2洗脱至无色后，再用石油醚[(60-90℃)：氯仿]4：6洗脱，得烟碱8.47g。1.2.5分析结果与讨论经超临界萃取和柱色谱分离纯化得到的烟碱为无色油状液体，在空气中放置会变为棕色，高效液相色谱Tr值与标样一致，质谱数据与文献报道[7]的烟碱基本一致。以烟草为原料，采用超临界二氧化碳萃取预处理，柱色谱进行尼古丁的分离纯化研究，得出以下结论：①在提取分离烟碱的过程中，对超临界二氧化碳萃取的浸膏，用酸碱和溶剂化进行分离纯化，所得产品含量相对较低且颜色较深。应用本法制备的尼古丁含量可达98％以上。②在用柱色谱分离前，如未经预处理，直接上柱分离，所得产品呈浅黄色。????2液膜分离技术????2.1液膜分离的特点????乳化液膜技术是一种新型的化工分离方法[8]，该技术通过高度分散的微细界面液膜的传质，与传统的溶剂萃取和离子交换等分离方法相比，具有传质速度快、选择性强、萃取与反萃取同步完成、能耗低和污染小等一系列优点。该技术已广泛应用于废水处理、发酵产物的分离与纯化及酶的包封等诸多领域。王献科等[9]提出新的液膜法分离、提取尼古丁的方法，该体系用N，N-二仲辛基乙酰胺、仲辛醇(octanol-2)为流动载体、L113B(双烯丁二酰亚胺)为表面活性剂、磺化煤油作溶剂、H2SO4水溶液作内相试剂，分离、提取烟草中的尼古丁，采用不同的液膜法提出硫酸尼古丁和高纯尼古丁，经中科院测试中心测定，前者纯度为99.2%，后者纯度为99.4%以上。????2.2液膜分离流动载体的选择研究结果表明，N，N一二仲辛基乙酰胺，具有稳定性高、挥发性低、价格便宜、无毒和选择性好等优点。经实验表明，它是烟碱的良好流动载体，进一步实验表明，体积分数为4％一6％的N，N一二仲辛基乙酰胺，加总体积分数为3％的仲辛醇(octanol-2)，能促进烟碱传递的作用，烟碱富集率在99.6％一99.9％之间[10]．表面活性剂的用量????通过用Span80、N205、Tween、L113A等表面活性剂分别作实验．得到用体积分数为2％一6％的L113B效果较佳，它具有良好的乳化作用，抗水解能力强，起到稳定液膜的作用，并且破乳操作容易．L113B的体积分数低于2％时，乳状液很难形成，若超过7％，粘度变大、液膜的稳定性增强，但破乳操作不容易，这可能是液膜厚度增加的原因。最终选定体积分数为3％的L113B，烟碱透过膜相迁移到内相，迁移速率快，具有很高的渗透速率。有人[9]选用体积分数为3%的L113B，尼古丁透过膜相迁移到内相，迁移速率快，结果具有很高的渗透速率。外相pH值的影响烟碱在不同的pH值时，存在游离态、单质子结合态和双质子结合态烟碱。实验表明[11]，外相料液的pH值增大，使外相料液中的烟碱呈游离态，有利于烟碱的迁移、透过膜相输送到内相，与内相中H2SO4形成硫酸烟碱，富集在内相中．当pH值增高到一定值时，烟碱的提取率下降，以外相料液为pH11左右时，效果最优。内相试剂浓度与烟碱的提取率???研究人员用HCl、HNO3、H2SO4作内相试剂，分别作实验。结果表明，以H2SO4水溶液作内相试剂，效果较佳．反复实验表明，H2SO4的质量浓度为0.1一0.4moloL-1，烟碱的提取率在99.6％一99.9％范围内(料液中的烟碱在5.6g·L-1以下)，经中科院测试中心测定，经烘干处理的硫酸烟碱纯度在99.2％以上，当H2SO4的质量浓度超过0.4moloL-1时，液膜稳定性变差，有破损现象；H2SO4的质量浓度低于0.1moloL-1时，尼古丁的提取率明显下降。选用质量浓度为0.2moloL-1H2SO4水溶液。??2.6液膜的制取以30mL／min速度，加内相试剂(0.2moloL-1H2SO4水溶液)例入盛有N，N一二仲辛基乙酰胺、仲辛酵、L113B和磺化煤油的混合液中，然后以2500r／min转速搅拌10min，即制成油包水型的乳状液膜。转速过快、时间过长，将使破乳操作困难。2.7破乳操作液膜分离技术，破乳是分离技术的重要一环。研究人员[12]用加入破乳剂、高速离心、加热和电压场合等方法进行破乳。结果表明，采用绝缘电极、交流电源形成高压静电破乳，效果最理想。高压电场，但电流非常低，总的电耗很低，经济是合算的。研究人员在放大实验时，采用了高压静电破乳，工作电压为15kv、电流只有0.8mA。在选择条件下，破乳5min则破乳率在99.8％以上。破乳后所得有机相，在制乳时可重新使用。实验表明，对提取烟碱效果无明显的影响，这说明高电压下对有机相无明显破坏作用，所以有机相(乳液)可重复循环使用。2.8结论选用N，N一二仲辛基乙酰胺、仲辛醇为流动载体的液膜体系，分离提取烟碱，在膜相组成(体积分数)为5%N，N一二仲辛基乙酰胺、3％仲辛醇、3％L113B和89％磺化煤油，以质量浓度为0.2moloL-1H2SO4水溶液为内相试剂，外相控制在pH11左右，Roi为1：1：Rcw为40：500;温度在15-36℃下操作，提取时间10min条件下，烟碱的提取率在99.6％以上．RSD在1.0％一4.5％范围内．内相中富集了高浓度的硫酸烟碱，经处理、净化后，尼古丁纯度在99.4％以上．为扩大实验、实现工业化生产，提供了分离提取烟碱的条件的相关数据，具有广泛的推广应用前景。3乳化液膜分离烟碱渗透溶胀模型?于立军等[13]研究了烟碱分离和富集的"型促进传递"乳化液膜体系的渗透溶胀，对适合的渗透溶胀模型作了改进，并通过实验和理论研究，建立了相应的数学模型，确定了相关参数；模型计算值与实验数据能很好地吻合。3.1模型的建立?根据不同化学形态的烟碱溶质在不同溶剂中的溶解性能差异来实现烟碱的分离和富集，其传质机理参考文献[14]。溶胀是指外相水透过膜相进入内相从而使乳相体积胀大的现象，它分为夹带溶胀和渗透溶胀两种类型。由于内外相溶液存在浓度差(亦即存在化学位梯度)，就会有渗透压，导致水通过膜的迁移；另一方面由于表面活性剂油相溶液对水的加溶作用，吸附于油水界面的表面活性剂分子的亲水基有强烈的水合作用，而且界面和膜相内的表面活性剂分子频繁地交换位置，保持动态平衡，使水相进入膜相。当内外水相不存在化学位梯度时，这种动态平衡使膜相保持一定的水溶解度;若存在化学位梯度，它就使水以一定量不断溶入膜相，扩散进入内水相，造成液膜的渗透溶胀。?表面活性剂油相溶液对水的加溶作用是渗透溶胀的关键所在，而水在化学位梯度下的膜相扩散则决定了渗透溶胀的速率。实验发现，进入膜相的水分子扩散数据与水分子单独扩散的情况相吻合，而与随胶束或表面活性剂分子扩散这两种情况相差甚远，因此可以肯定，当水分子被Span80表面活性剂分子水合带入膜相后，由于化学位梯度的作用远大于水合作用力，因此脱离表面活性剂分子而单独扩散通过膜相并进入内水相，这就是分离、富集烟碱的"型促进(facilita-tion)传递"乳化液膜体系中渗透溶胀的溶胀-扩散机理。?渗透溶胀的数学模型从上述机理出发，作如下简化假设:(1)乳状液膜为刚性球，其实际滴径近似呈正态分布，为便于数学处理，取其Sauter平均直径，即d32=∑Nid3i/∑Nid2i;(2)由于表面活性剂的存在以及乳状滴较小，液滴内部无环流;(3)由于外相中水的浓度极大，表面活性剂分子的亲水基又有强烈的水合作用，水在外相各界面的传质阻力可忽略;由于内相微滴界面面积远大于外界面，故内界面传质阻力亦可忽略。水的传递主要是在膜相中的扩散;(4)用质量摩尔浓度替代体积摩尔浓度以忽略温度的影响。??3.2实验验证?为了验证上述渗透溶胀模型的实用性，选定浓度为1.5g/L、pH值为11的烟碱人工料液作为外相，膜相由体积比3%的表面活性剂Span80，87%的稀释剂磺化煤油、10%的萃取剂正辛醇组成；内相采用0.1mol/L的稀硫酸溶液。实验开始时，按比例配制好膜相，混合后置于均质器。在5，000r/min的高速搅拌强剪切条件下按10∶7(V/V)的膜内比流加事先配好的内相，搅拌3min，制得均匀的乳白色乳相液;将制得的乳相按4∶1(V/V)的外乳比加入外相中，在235r/min转速搅拌下进行分散提取操作;搅拌10min后静置分层15min;分离出乳相移至破乳器中进行高压静电破乳;破乳后回收油相与水相以备再次利用和进一步回收烟碱。在此过程中进行有关的数据分析和测定。?3.3结论????渗透溶胀模型，是在前人[15]的基础上加以改进、适合于分离和富集烟碱的"型促进传递"乳化液膜体系的渗透溶胀模型，能很好地描述本体系(W/O)/W乳液的溶胀行为。(2)模型计算简单，不需要任何可调参数。(3)从各参数对模型的影响来看，解决溶胀问题的根本出路在于表面活性剂的改善???结束语?超临萃取是近十几年来发展较快的一项分离技术，目前已取得若干实质性进展，从过程本身分析，特别适合烟草产品的分离精制，虽然目前人们对提取烟草有效成分的兴趣增加，但由于烟叶中的化学成分复杂众多，烟叶中的致香物质主要是中性化学成分，因此要想把每种物质都定性定量，还有许多工作要做。另外在烟草有效成分分离中目前广泛采用的溶剂萃取及蒸馏过程，由于能源价格上涨，各国政府对燃吸食品中溶剂残留量控制日趋严格化以及人们对污染的关心等因素，必将受到影响。同时我们也应当看到，SEF-CO2在烟草工业中普遍应用还面临很多困难，首先高压设备投资和维修费用大，设计和制造技术要求高，并且萃取釜无法连续操作，生产能力低;其次在基础研究上根基极其薄弱，基础数据严重缺乏，再加上工业保密等原因，更难使研究有所突破。正因为以上原因，就需要不同行业人员密切合作，解决一些工程技术的难题，逐步完善基础数据，超临萃取在烟草工业中将会取得更大的进展。????参考文献：[1]廖华卫，吕华冲，李晓莹.烟草中尼古丁的分离和鉴定[J].广东药学院学报，2002，3：176-177[2]王敏.废次烟草中有效成分的综合利用[J].中国资源综台利用，2003，2：17-18????[3]Robbs.JM;Wong.JM，ModelingofSCFEprocessinvolvingsolute-solidinteraction[J]，Ind.Eng.Chem.Res，1987，26:56[4]廖华卫，吕华冲，李晓莹。烟草中尼古丁的分离和鉴定[J].广东药学院学报，2002，18（3）：176-177????[5]朱仁发，杨俊，张悠金.夹带剂在烟草超临界萃取中的应用[J]，烟草科技，1999，3：35~36????[6]Uchama.Kensukt，IdogawaKiyoshi，Extracttionessentialoilfromrosemaryleaces[P].JP03127975，1991[7]HsuEC，LiNN，Membranerecoveryinliquidmembraneseparationprocess[J]，SepSciTechnol，1985，20:1130[8]于立军，赵永欣，陈康等，利用乳化液膜分离富集烟碱[J]，天津大学学报，2000，33（3）：351~354[9]王献科，李玉萍，液膜法提取烟草中的尼古丁[J]，信阳师范学院学报(自然科学版)，2001，4：450-453[10]MarrrR，KoppA，Liquidmembranetechnology-aSurveyofphenomenamechanismsandmodels[J]，IntChemEng.1982，22(1):44~60[11]邵国泉，段占伟，流动注射电位法测定烟草中尼古丁的研究[J].化学世界，1999，40(1)：43.[12]张怡，靳清河，刘进才等，.连续带渣浸提法提取天然烟碱[J].中国烟草科学，2000，21(4):31-34.[4][13]陈康，于立军，谌竟清等，乳化液膜分离烟碱渗透溶胀模型[J]化学工程，1999，27（6）：27-32[14]赵国玺，表面活性剂物理化学[M].北京：北京大学出版社，1984，56????[15]RARobinson，RHStrokes.ElectrolyteSolution，2nded[M].London:ButterWorthsSciPub，1959，164~168
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