基因与疾病

探索疾病的原因,是有效治疗疾病的前提。目前,医学对某些还缺少有效的治疗方法,就是因为对病因缺乏深入的认识。基因科学的发展,为人类从细胞内部的微观生理学和分子生物学水平上寻找病因提供了新的思路。
中国古代就有对动物白化现象的记载。唐朝大诗人李白在《秋浦歌》中写到:“秋浦多白猿,超腾若飞雪......”白猴、白虎等白化动物浑身雪白,历来被视为珍奇之物,甚至被赋予某些神话色彩。其实,动物的白化现象是一种遗传性疾病。
20世纪90年代中期,中国生物学家白寿昌与张亚平等人从分子生物学的角度研究猕猴白化现象。他们认为猕猴白化现象的实质是隐性遗传问题,并且在白化猕猴的DNA序列中找到了导致白化的异常基因。由于人类也有白化病的困扰,这一研究为人的白化病的研究、治疗提供了有力的理论依据。


长久以来,人们一直在探索导致癌症的原因。20世纪60年代以来的研究表明,癌症与基因有极大关系。
意大利裔美国病毒学家R·杜尔贝科(1914~)20世纪60年代初发现:致癌病毒会把自身携带的DNA片断整合到宿主细胞的DNA上,在宿主细胞核内形成新的DNA。新的DNA上的一些来自致癌病毒的基因,
会使细胞(这时宿主细胞已成为癌细胞)疯狂地增殖,导致肿瘤的产生。
美国病毒学家H·特明(1934-1994)、美国病毒学家和生物化学家D·巴尔的摩(1938-)都曾是杜尔贝科的学生。杜尔贝科的理论只适用于DNA致癌病毒,不适用于大量的RNA致癌病毒。1970年,特明与巴尔的摩发现在RNA致癌病毒中存在着一种“逆转录酶”,在它的作用下,可以将RNA逆转录成为DNA。这就解释了RNA病毒的致癌机理。
由于上述成果,杜尔贝科、特明与巴尔的摩师生三人共同荣获1975年诺贝尔生理或学医学奖。
1976年,美国生物化学家、病毒学家J·M·毕晓晋(1936~)和美国微生物学家、病毒学家H·E·瓦慕斯(1939~)发现许多动物包括人类与生俱来就带着癌症的种子——原癌基因(即原致癌基因),而且数量相当惊人。
这一发现引起人们的恐慌,许多实验室纷纷投入实验,企图否定这一发现,然而结果却使人们不得不相信他们的发现是正确的。
毕晓普和瓦慕斯在特明等人研究的基础上利用基因工程技术,揭开了癌基因更深一层的秘密。他们的研究表明:动物体内的癌基因不是来自病毒,而是由于在动物的正常细胞基因中本来就存在一个庞大的癌基因族,正常情况下这些原癌基因是不活跃的,但当受到病毒入侵或遇到物理、化学等因素作用时,就可能被激活,突变为癌基因。这也就解释了化学污染、吸烟、放射线辐射等因素致癌的原因。
由于发现动物体内的“原癌基因”,毕晓普和瓦慕斯共同荣获1989年的诺贝尔生理学或医学奖。
因为科学家们的研究,人们对癌的成因有了进一步的了解,攻克癌症的希望也就多了一分。
1966-1968年我在哥伦比亚长老会医院当住院医生,为了从事医学学术研究,后来到国家陌生研究院艾拉.帕斯坦约实验室,并且第一次体验到实验成功时的喜悦。这促使我决定将分子生物学特别是癌病毒研究作为此后学习和努力的目标。
——瓦慕斯
基因疗法
基因是“生命的设计图”,所以当基因因为突变、缺失、转移或是不正常的扩增而“出错”时,细胞制造出来的蛋白质数量或是形态就会出现问题,人体也就生病了。所以要治疗这种疾病最根本的方法,就是找出基因发生“错误”的地方和原因,把它矫正回来,疾病自然就会痊愈了。
所谓基因疗法,即是通过基因水平的操作来治疗疾病的方法。目前的基因疗法是先从患者身上取出一些细胞(如造血干细胞、纤维干细胞、肝细胞、癌细胞等),然后利用对人体无害的逆转录病毒当载体,把正常的基因嫁接到病毒上,再用这些病毒去感染取出的人体细胞,让它们把正常基因插进细胞的染色体中,使人体细胞就可以“获得”正常的基因,以取代原有的异常基因;接着把这些修复好的细胞培养、繁殖到一定的数量后,送回患者体内,这些细胞就会发挥“医生”的功能,把疾病治好了。
美国医学家W·F·安德森等人对腺甘脱氨酶缺乏症(ADA缺乏症)的基因治疗,是世界上第一个基因治疗成功的范例。
1990年9月14日,安德森对一例患ADA缺乏症的4岁女孩进行基因治疗。这个4岁女孩由于遗传基因有缺陷,自身不能生产ADA,先天性免疫功能不全,只能生活在无菌的隔离帐里。他们将含有这个女孩自己的白血球的溶液输入她左臂的一条静脉血管中,这种白血球都已经过改造,有缺陷的基因已经被健康的基因所替代。在以后的10个月内她又接受了7次这样的治疗,同时也接受酶治疗。1991年1月,另一名患同样病的女孩也接受了同样的治疗。两患儿经治疗后,免疫功能日趋健全,能够走出隔离帐,过上了正常人的生活,并进入普通小学上学。
继安德林之后,法国巴黎奈克儿童医院的费舍尔博士与卡波博士也对两例先天性免疫功能不全的患儿成功地进行了基因治疗。
尽管目前只有极少数的基因疗法开始在临床试用,大多数还处于研究阶段,但它的潜力极大、发展前景广阔。
基因鉴定技术
人体细胞有总数约为30亿个碱基对的DNA,每个人的DNA都不完全相同,人与人之间不同的碱基对数目达几百万之多,因此通过分子生物学方法显示的DNA图谱也因人而异,由此可以识别不同的人。所谓“DNA指纹”,就是把DNA作为像指纹那样的独特特征来识别不同的人。由于DNA是遗传物质,因此通过对DNA鉴定还可以判断两个人之间的亲缘关系。
DNA鉴定技术是英国遗传学家A·J·杰弗里斯(1950-)在1984年发明的。由于人体各部位的细胞都有相同的DNA,因此可以通过检查血迹、毛发、唾液等判明身分。
2000年,我国河南省郑州市首次颁发DNA身份证。这张特殊的身份证表面印有持有者的姓名、年龄、性别、出生年月、血型、身份证号、照片等,但它的奥秘和价值所在是下方的一长排条文形码。个人的遗传基因秘密就藏在这些条码中,显示持有者存在的惟一性。拥有者将真正与世界上其他60亿人口区分开来。DNA身份证在人体器官移植、输血、耐药基因的认定和干细胞移植方面都有非常大的作用。
DNA鉴定技术除了可鉴定个人身份外,在鉴定亲属关系上也很有效。在阿根廷内战期间,许多孩子失去了父母。战争结束后,政府希望把这些孩子们交付给他们的亲戚,使他们回到亲人的怀抱。可是怎样使他们没见过面的亲戚相信孩子是自己的亲属呢?科学家采用DNA鉴定技术,将孩子血液中的DNA与可能是他们亲戚的DNA相比较,结果至少帮助50多个孩子找到了亲人。现在这种用DNA鉴定身份的技术,已经广泛被各国采用了。
近一个世纪以来,指纹技术给侦破工作带来很大方便。但罪犯越来越狡猾,许多作案现场没有留下指纹。现在有了DNA指纹鉴定技术,只要罪犯在案发现场留下任何与身体有关的东西,例如血迹和毛发,警方就可以根据这些蛛丝马迹将其擒获,准确率非常高。DNA鉴定技术在破获强奸和暴力犯罪时特别有效,因为在此类案件中,罪犯很容易留下包含DNA信息的罪证。
根据DNA指纹破案虽然准确率高,但也有出错的可能,因为两个人的DNA指纹在测试的区域内有完全吻合的可能。因此在2000年英国将DNA指纹测试扩展到10个区域,使偶然吻合的危险几率降到十亿分之一。即使这样,出错的可能性仍未排除。
长生不老不是梦
人类从公元3500年前就开始寻找长生不老药。老化的原因有多种因素,如蛋白质损伤、DNA损伤、细胞膜损伤、细胞内积累废弃物、端粒缩短等。
提升寿命上限的目标可以通过多种方法实现,除了治疗疾病、均衡营养、减少环境污染、适量运动等方法外,发掘控制衰老或长寿的基因成为最受科学家、也是最有潜力的途径之一。
线虫是体长1厘米左右的小生物,约由1000个细胞构成,栖息在土中,最长寿命不到22天,很适合用来做寿命实验。控制线虫寿命的基因有许多,破坏其中“时钟1基因”(clock 1 gene)可使线虫的寿命延长1.5倍。科学家们发现,人类也有与时钟1基因大致相同的基因。研究人员除了找到时钟1基因,还找到了“年龄1基因”(age 1)、“daf-2”等受损会延长寿命的基因。人类的DNA中原来就有负责化解活性氧毒性的基因,我们也可以采取活化该基因的办法,以防止老化。
科学家的研究已经发现,热量限制可以延长包括哺乳动物在内的许多物种动物的生命周期。其原因,一种解释是它减少了氧自由基对细胞造成的损伤。利用酶聚合反应,通过抗氧化剂来控制氧化压力。研究发现,由于限制热量摄入而延长生命的现象与一种叫作SIR2基因有关。
科学家还发现,一种成为“我还活着”的基因一旦发生改变,就会使果蝇寿命延长一倍。
人体内也存在这种基因,它是通过改变新陈代谢来发挥作用的。有一种早衰症,病症是过早脱发、白内障、血管钙化、冠心病、糖尿病、以及癌症等,病人的平均寿命是47岁,而这种疾病就是一种基因导致的。
DNA缠绕成的染色体末端,有称做端粒(telomere)的区域。控制着细胞的分裂次数,端粒随着细胞分裂每次变短,短到某个程度,细胞将不再分裂。人的一生中,细胞大约能分裂50~60次。因此端粒是控制生理寿命的生物钟,而端粒长短就成为表示细胞“年龄”的指标。如果加入一种“端粒酶”阻止它缩短,就可使细胞保持年轻,人就像吃了“唐僧肉”一样实现长生不老的梦想。
人类基因组排序和人类的定向进化
具有超能力的人现在听起来可能有些离奇,但生物科学的最新进步可能会使他成为现实,就象美国科幻电影《X人》(X-Men)中所描述的那样。
最近完成的人类基因组排序为人类的定向进化奠定了基础。
基因组类似于一个很长的电脑程序,具有350亿列编码,目前我们只能“读懂”其中很少的一部分基因组。一旦人类基因组中包含的信息全部被解密,科学家不仅能够利用基因技术治疗癌症等以前无法治疗的疾病,帮助人类抗衰老、长寿,而且将来父母将能够对未来的孩子进行设计,排除导致孩子患癌症、心脏病等疾病的因素。他们会设想激活导致孩子聪慧、强壮和美貌的基因,试图制造一个完美无缺的婴儿。人类正在朝着X人的方面发展。
我们对基因了解的越多,我们对它能做出的改变就越多。将来的某一天,医学可以在怀孕前就改变儿童的命运。在婴儿出生以前,医学早已介入他的命运。他看起来是一个正常的、完美的婴儿,但实际上他是一个非常特别的婴儿。他从父母那里继承的基因并不是随机继承的,而是被刻意选择的。用来制造他的科学技术正在把我们带进一个未知的世界。通过对基因的控制,人们有可能做到一些不同寻常的事。对基因的调整将不可避免地引起人们对创建“优等种族”的恐惧。当我们准备介入生命之前,应三思而后行。
探索生命之源
生命的起源,是人们普遍关心的问题。这是类似于“先有蛋还是先有鸡”的命题:地球上最早最古老的生物高分子究竟是什么?是蛋白质还是核酸?核酸的合成需要酶的催化,而蛋白质的合成又需要核酸作为遗传模版。它们之中谁是导致生命诞生的“第一元素”?
1926年,美国生物化学家J·B·萨姆纳(1887~1955)第一次提纯出了一种名叫“豚酶”的酶,并证明酶是一种蛋白质。他因此荣获了1946年诺贝尔化学奖。萨姆纳的发现使生物学家们认为:是酶在起到细胞分裂的催化功能,因此在生命最初诞生的那一刻是先有蛋白质,后有核酸。在20世纪80年代以前,人们已知道核酸是遗传信息的载体,但一般认为它们并不具有生物催化作用;只有蛋白质才具有生物催化作用,是它导致了生命的诞生。细胞内核酸作为遗传信息分子、蛋白质作为催化分子分工的观点得到普遍认同,并被作为“生物化学的基本定论”,写入有关的教科书,统治了生物学界半个多世纪。
1978年和1981年,美国化学家S·奥尔特曼(1939~)和美国化学家T·切赫(1947~)分别在实验中发现:核糖核酸具有生物催化作用,具有酶一样的活性。这一发现意味着:地球上最早最古老的生物高分子有可能是不仅具有携带遗传信息功能、也具有生物催化功能的核糖核酸分子。这一发现使科学家们对生命起源于蛋白质的定论重新审视。由于这一发现,奥尔特曼与切赫于1989年获诺贝尔化学奖。
20世纪的50年代初,南太平洋岛国新几内亚西部原始森林中的土著民族佛鲁人中流行一种怪病──“库鲁病”。患者初期抑制不住地震颤、四肢阵挛性抽搐、精神错乱,并不时发出痛苦、可怕的笑声,最终导致瘫痪而死亡。这种病原因不明,有的部落近半数的人死于这种病。
美国医学家和病毒学家D·C·盖达塞克(1923~)冒着被传染的危险,历时10年深入土著人部落生活调查库鲁病。盖达塞克发现,佛鲁人有一种野蛮的习俗:当家中有人死去时,女眷和儿童生食死者的大脑,而库鲁病患者恰恰以妇女和青少年居多。于是,盖达塞克劝说当地人改除这种陋习。数年后,库鲁病的发病率大为降低。
盖达塞克对库鲁病病死者的大脑进行培养和分析,但始终未能找出致病的细菌或病毒。后来受其他科学家的启发,他认定这是一种人类尚未认识的、比病毒还小的病原微生物,盖达塞克将它命名为“慢病毒”(注:“慢病毒”不是病毒)。后来,他和其他科学家又发现了另外几种能导致神经系统疾病的慢病毒,并荣获1976年诺贝尔生理学或医学奖。
用自己的眼睛去发现、去探索
切赫小学四年级时喜爱上了地质学。他看了不少地质学方面的书,但他更喜欢到大自然中用自己的眼睛去发现、去探索。
12岁时,切赫随爷爷去科罗拉多大峡谷旅游,采集了很多岩石标本。爷爷担心行李超重上不了火车,要把一部分石头扔下。但小切赫哪怕一块小石头也舍不得丢下。他瞒着爷爷将石头装进了自己背着的旅行袋。只要能把心爱的岩石标本背回家,旅行袋再沉小切赫也不觉得累。
正是这种用自己的眼睛去发现、探索科学奥秘的欲望,引导着切赫一步步走上了科学的道路,并取得了重大的科学发现。
20世纪80年代,美国神经生理学家S·B·普鲁西纳(1942~)发现了一种比病毒还小、内部不存在核酸的微生物致病因子。由于这种致病因子具有蛋白质的性质,所以普鲁西纳将其命名为“朊毒体” (意为“类蛋白质感染因子”)。
1985年,世界上发现首例疯牛病。1992年,欧洲疯牛病流行。同时,人们又发现羊的亚急性传染性海绵样脑病(又称“羊痒病”)、人的新克雅-氏症都具有与疯牛病类似的症状,并且都有脑组织坏死,这三种病的罪魁祸首就是普鲁西纳所发现的“朊毒体”。后来普鲁西纳和其他科学家经进一步证明:库鲁病和早老性痴呆症等神经系统疾病,也都是由与朊毒体类似的病原微生物所引起的,慢病毒与朊毒体可能是同一类生物体。普鲁西纳因此荣获了1997年诺贝尔生理学或医学奖。
不仅如此,朊毒体的发现还向“一切生物都存在核酸、遗传必须经过核酸”的生物学“圣经”发起了挑战,即蛋白质也可能具有遗传功能,并为生命起源的研究开辟了新思路。但这一点目前还有待进一步的研究和检证。
DNA的双螺旋结构体现着一种科学之美,它与和谐的大自然之美交相辉映。科学家们为我们展示了科学之美、探索之美,而且通过科学技术的进步为人类创造了日益美好的生活。
DNA是螺旋状的,生命科学的探索之路也是螺旋的,而且是永无止境的。人体自身和大千世界还有数不清的未解之谜,正等待着人们进行探索。让我们体验美、探索美,续写和创造永无止境的螺旋之美。