国外医学皮肤性病学分册2005年9月第31卷第5期FMedSciSectDermatolVenereol,September2005,Vol31,No.5国外医学皮肤性病学分册2005年9月第31卷第5期FMedSciSectDermatolVenereol,September2005,Vol31,No.5
·综述·
慢性特发性荨麻疹的药物治疗进展
尚淑贤夏隆庆赵建斌王千秋
摘要慢性特发性荨麻疹的药物治疗近年有了一定的进展,尤其在组胺H1受体拮抗剂方面,研制出
了高效、安全的制剂。组胺H1受体拮抗剂仍然是治疗慢性特发性荨麻疹的首选药物;对于组胺H1受体拮
抗剂抵抗的慢性特发性荨麻疹患者,用环孢素、糖皮质激素或联合白三烯受体拮抗剂治疗可以获得一定
的疗效;对于伴有其他感染性或自身免疫性疾病的患者,治疗相应的合并症有望从根本上治愈慢性特发
性荨麻疹。
关键词荨麻疹;慢性;药物治疗
慢性特发性荨麻疹(CIU)特指诱因不明且发病
时间大于6周的荨麻疹。由于该病找不到明确的病
因,发病机制不甚清楚,治疗相对比较困难,严重影
响了患者的生活质量。
一、组胺H1受体拮抗剂
组胺H1受体拮抗剂以其对细胞上组胺受体位
点的可逆性竞争作用而阻止组胺作用于靶细胞,通
过阻滞和拮抗H1受体而发挥抗过敏作用,以达到
防止一系列生理反应的发生的作用。自1933年发
现2-[N-哌啶甲基]-1,4-苯骈二氧六环具有抗组
胺活性至今,抗组胺药的发展大致经历了两个阶
段。20世纪80年代以前为第一阶段,此间出现的抗
组胺药有苯海拉明、安替根等;自80年代起进入了
第二个阶段,此间出现的药物有特非那定、西替利
嗪、阿伐斯汀、阿司咪唑、依巴斯汀、咪唑斯汀、奥帕
他定、贝托斯汀、左西替利嗪、非索非那定、诺司咪
唑、地氯雷他定等。第二代抗组胺药的心脏副作用
或中枢系统镇静作用由于结构上的改进或纯化比第
一代都明显降低
[1]
。
1.非索非那定:由德国HoechstMarionRoussel
公司研制开发,1996年6月首先在美国上市,是抗
组胺药特非那定的活性代谢产物,主要优点是去除
了母体特非那定的心脏毒性,并可以通过多种机制
发挥其抗过敏作用。Abdelaziz等研究发现非索非那
定在体外可以通过降低上皮细胞的电阻,显著降低
了由嗜酸粒细胞介导的鼻上皮细胞通透性的改变以
及细胞因子[包括化学因子RANTES(由正常T细胞
表达和分泌并受细胞活化状态调节的因子),IL-8,
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,可溶性的细胞间黏
附分子-1]和黏附到内皮细胞上的部分嗜酸性化学
介质的释放等。Gelfand等
[2]
通过腹腔内注射卵蛋白
致敏BALB/c小鼠,2周后激发小鼠过敏,然后给予
连续6d非索非那定(每次2.5mg,每日2次)治疗,
对照组给予安慰剂,之后从两组小鼠的肺单克隆细
胞中提纯T细胞并将其转移到裸鼠体内。用1%卵
蛋白连续48h刺激裸鼠的气道后并通过描记气压
变化测定裸鼠对吸入乙酰甲胆碱的反应性。结果
接受对照组T细胞被动免疫的裸鼠比接受治疗组
被动免疫的裸鼠的气道反应强度高两倍,结论是经
T细胞被动转移后非索非那定可以抑制气道高反
应。研究还发现非索非那定可以抑制人肥大细胞和
嗜碱粒细胞释放贮存的及新合成的炎症介质,与嗜
酸粒细胞共孵育后,在较低浓度即能下调嗜酸粒细
胞分泌嗜酸粒细胞阳离子蛋白。临床研究表明与安
慰剂相比非索非那定即使在较低的剂量(20mg,每
日2次)下也能显著控制瘙痒症状和减少风团数量,
60mg每日2次能够显著改善CIU患者的生活质
量,安全性较好,副作用发生率与剂量无依赖性。在
北美和亚洲普遍认为用非索非那定治疗CIU认为
是安全有效的
[3]
。
2.地氯雷他定又名脱羧氯雷他定:由美国
Schering-lPlough公司开发,2000年11月首先在美
国上市,是抗组胺药氯雷他定的活性代谢产物,许多
体外实验表明该药在不低于治疗浓度的情况下可通
过抑制肥大细胞和嗜碱粒细胞释放炎症介质发挥其
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作者单位:210042南京,中国医学科学院、中国协和医科大学
皮肤病研究所
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抗炎作用
[2]
。一项多中心随机双盲安慰剂对照研究
中,190例中重度CIU患者接受地氯雷他定5mg/d
或安慰剂治疗6周,结果显示与安慰剂相比,地氯雷
他定组起效迅速(约36h后瘙痒评分下降45.2%),
疗效持久(第6周时瘙痒评分较基线下降74.0%),
可以显著减少风团数量和缩小最大风团面积、明显
地改善睡眠、生活质量和CIU总体评分
[4]
。Valk等
[5]
通过双盲自身交叉研究21名受试者在模拟舱压下
每天接受地氯雷他定5mg或苯海拉明50mg对于嗜
睡程度、任务执行能力的影响。结果发现地氯雷他
定对飞行能力相关的嗜睡程度和相应的操作能力的
影响程度明显低于苯海拉明。Henz
[6]
研究显示地氯
雷他定对肝肾功能无明显影响,与细胞色素P450
抑制剂(如酮康唑、红霉素)合用时,不产生有临床意
义的药物聚集现象,大剂量不会影响HERG通道或
心脏传导参数,也不产生口干等不良反应。
二、白三烯受体抑制剂
白三烯受体抑制剂,如孟鲁司特、扎鲁司特,在
治疗CIU方面显示出了一定的作用。这类药物能有
效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加,并
抑制气道高反应。对二氧化硫、运动和冷空气等刺
激及各种变应原如花粉、毛屑等引起的速发相和迟
发相炎症反应均有抑制作用。DiLorenzo等
[7]
对160例
年龄应在18～69岁之间诊断为中度CIU的患者进
行了一项随机、双盲、安慰剂平行对照研究,试验分
4组,第1组给予地氯雷他定5mg,每日1次单用,
第2组给予孟鲁司特10mg,每日1次单用,第3组
联合地氯雷他定5mg和孟鲁司特10mg,每日1
次,第4组口服安慰剂。结果第1组和第3组顺利
完成了试验,根据总症状积分(包括风团数目、风团
面积)进行评价,前3组显著优于安慰剂组。但是就
瘙痒减轻程度来说,只有第1组和第3组较安慰剂
组差异有统计学意义,而孟鲁司特单用组与安慰剂
组差异无统计学意义,地氯雷他定联合孟鲁司特组
较地氯雷他定单用组无显著的优势。Erbagci
[8]
对30
例CIU患者进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的
自身交叉试验表明孟鲁司特与安慰剂相比前者可以
明显降低荨麻疹活动积分,并且治疗期间H1受体
拮抗剂的使用率孟鲁司特组也显著低于安慰剂组。
三、环孢素(CyclosporinA)
是霉菌Tolypocladiuminflatum生成的一种脂溶
性环状十一肽化合物。可选择性作用于T淋巴细胞
活化初期并抑制活化后的辅助性T细胞合成白介
素2(IL-2),抑制淋巴细胞合成干扰素。由于上述作
用该药近年来被试验用于顽固性CIU治疗。多项研
究表明该药治疗CIU有一定的疗效,且安全性较
好,不足之处在于容易复发。Loria等
[9]
进行的一项
临床试验中,20例顽固CIU患者随机分成两组,分
别给予环孢素和泼尼松口服8周,治疗前后进行免
疫学测定。环孢素组在治疗剂量下临床症状明显缓
解,副作用小且停药后消失。Baskan等
[10]
对20例自
身血清皮肤试验阳性的顽固CIU(对抗组胺药反应
差)患者进行试验,两组均给予环孢素4mg·kg
-1
·d
-1
,
疗程分别为4周和12周。根据风团数目和瘙痒度的
每日活动积分对两种方案的疗效进行评价,结果证
明环孢素在该剂量下对慢性荨麻疹有一定的疗效,
两种方案在减少反应发生频率、副作用及荨麻疹每
日活动积分方面差异无统计学意义,延长疗程并不
增加疗效。结论是低剂量短期应用环孢素治疗CIU
可获较好的疗效。Grattan等
[11]
则发现服用环孢素缓
解的患者75%在短期内(4～6周)复发。
四、激素类
雄激素和糖皮质激素在CIU治疗中有一定的
作用,但部分研究显示激素停药后CIU症状多数短
期内复发。Parsad等
[12]
将58例CIU患者随机分作
A、B组,A组服用西替利嗪10mg,每日1次和司坦
唑醇2.5mg,每日2次,B组服用西替利嗪和安慰
剂,用法同A组,12周后在试验结束时应用严重度
评分对疗效进行评价,结果A组的疗效显著优于B
组,结论是对于慢性顽固性荨麻疹患者司坦唑醇是
一安全有效的辅助治疗。在Paradis等
[13]
进行的一项
双盲试验中,19例CIU患者分成两组,分别接受系
统糖皮质激素和安慰剂双盲治疗,治疗前后应用皮
肤窗技术测定组胺释放因子(HRF)和组胺分泌情
况。经过1周的治疗,口服甲泼尼龙组HRF较安慰
剂组明显下降,组胺水平无变化。这些数据提示系统
皮质激素主要通过下调非皮损区HRF的表达发挥
治疗作用。
五、其他
1.伴发自身免疫甲状腺病的CIU治疗:研究显
示CIU患者12%～29%伴有甲状腺功能异常。Zauli
等
[14]
认为该类患者应该治疗相应的甲状腺疾病。
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Gaig等
[15]
对170例CIU患者行抗甲状腺球蛋白和抗
过氧化物酶抗体检测,结果25例(14.7%)患者抗体
水平升高。20例伴发自身免疫甲状腺病的CIU患者
中,18例甲低或甲状腺功能正常者给予左甲状腺素
治疗,2例甲亢者给予他巴唑治疗。左甲状腺素治疗
组中15例症状完全缓解,2例部分缓解,1例无任何
改善。他巴唑组2例患者均明显好转。两组抗甲状
腺球蛋白和抗过氧化物酶抗体水平在治疗前后无明
显变化;左甲状腺素组18例患者中,自身血清皮肤
试验在疗前10例阳性,6例阳性患者疗后重复试
验,4例转阴,2例明显下降。作者认为伴自身免疫
甲状腺病的CIU患者可以通过服用左甲状腺素或
抗甲状腺药物使CIU得到有效的治疗。同时,抗甲
状腺抗体水平测定和ASST试验可以作为诊断伴发
自身免疫性器官疾病CIU的指标。
2.伴发幽门螺旋杆菌感染的CIU的治疗:幽门
螺旋杆菌感染近来被认为与CIU发病有一定的关
系,对合并幽门螺旋杆菌感染的CIU患者联合抗生
素治疗,有希望从根本上治愈CIU。Moreira等
[16]
采
用尿素呼气试验(UBT)检查21例CIU患者幽门螺
旋杆菌感染情况,对于感染阳性者给予7d阿莫西
林,克拉霉素和奥美拉唑联合治疗。治疗后1个月
再用UBT试验检查感染治愈情况。在开始入组试验
到症状消失6个月期间对荨麻疹和胃肠道症状进行
监测。结果幽门螺旋杆菌的感染率为71.4%,3例感
染者在感染去除后荨麻疹得到彻底的治愈,无需抗
组胺药或激素治疗。与其他患者比较,这3例荨麻
疹病史较短且UBT滴度较高。
3.抗凝剂:近来有学者用华法林治疗CIU取得
了一定疗效。Parslew等
[17]
对8例顽固性CIU患者
(对抗组胺药无反应)应用华法林治疗,6例疗效较
好,3例疗效显著。进一步应用双盲安慰剂对照试
验,华法林与安慰剂相比在减轻瘙痒和血管水肿方
面均表现出明显的优势。但其作用机制仍不清楚。
综上所述,CIU的治疗近年来已取得了一定的
进展,尤其在抗组胺药方面,已经研制出安全、高效
的制剂,但仍然不能从根本上解决CIU复发的问
题。针对顽固的CIU患者,尤其对抗组胺药抵抗者,
可尝试其他治疗,如激素、免疫调节剂或联合白三烯
受体拮抗剂、抗凝剂等辅助治疗;对于怀疑伴有自身
免疫病或感染者,应积极做相关的实验室检查,对于
检查阳性者应同时给予相应的治疗,如左甲状腺素,
抗甲状腺球蛋白或抗生素等。
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