Science：鉴定出一类新型DNA---microDNA
根据2012年3月8日在线发表在《科学》期刊上的一篇研究论文，一种新鉴定出的DNA类型---小型环状非重复性序列---可能在小鼠和人类的体细胞中广泛分布。这些染色体外的小片段DNA被称作microDNA，可能是染色体微缺失(microdeletion)的副产物，这就意味着全身的细胞可能拥有它们自己的一群从染色体上丢失的DNA片段。 一些科学家觉得这项研究很有趣。大多数DNA研究使用从血液中提取的细胞，但是这样得到的一个人基因组序列可能并不能给出完整全貌，这是因为其他器官中的细胞有它们自己的一套丢失的染色体小片段。 但是也有一些科学家对这项研究并不感到吃惊。染色体外DNA(extrachromosomal DNA)是一种在从植物到人类的细胞中得到很好研究的现象。这项研究只不过是对一种以前被称作小型多分散DNA(small polydispersed DNA)的老现象重新命名罢了。小型环状DNA以前已被鉴定出，只不过新高通量技术允许人们“更加深入地描述”这些染色体外DNA小片段。 美国弗吉尼亚大学研究DNA复制的Anindya Dutta和他的同事们旨在研究小鼠大脑组织---在那里同源序列发生重组能够产生额外的DNA环---中基因的染色体内改组(intrachromosomal shuffling)，结果发现这种DNA环的广泛分布性质、长度和序列令他们大吃一惊。 在纯化小鼠大脑组织样品中细胞核DNA之后，研究人员靶向并消化这种线性DNA，只留下环形DNA片段。在富集这些环形DNA并对它们进行测序之后，研究人员发现这些DNA环往往较短，大多数长200至400碱基对，以及很少存在非重复性序列。Dutta声称这使得它们与人们以前描述过的染色体外环---比如小型多分散DNA，它们经常富含重复序列---相区别开来。他们也在其他小鼠组织和人细胞系中重复了这项实验。 当回头去研究他们早前丢弃的线性DNA时，Dutta领导的研究小组能够将microDNA与线性DNA特定位点相关联起来，而且这些位点也是微缺失发生的地方，这就暗示microDNA是从基因组中切割下来的，并形成独立的环状结构。如果确实如此的话，这就意味着体细胞组织要比人们之前想象中的情形表现出更加高和更加广泛的嵌合程度，即特定组织内不同细胞的基因组DNA并不总是完全匹配的。 这种现象可能解释着人们在鉴定导致疾病的等位基因时存在的困难。比如，如果一些大脑细胞中发生的染色体微缺失破坏一个基因并导致认知减退，那么对病人血液所有细胞进行深入测序并不总是能够鉴定出致病基因。 尽管人们不清楚是什么过程导致microDNA形成，但是它们最可能是在DNA复制或修复期间产生的。除此之外，研究人员还确定microDNA富含胞嘧啶和鸟嘌呤，且往往是在5'-非翻译区、外显子和CpG岛中簇集在一起。对研究员Dutta而言，这种信息提示着对基因调控起重要作用的核小体可能也参与microDNA形成。这些microDNA往往处于基因的5'端，而且DNA缠绕可能解释microDNA长度，这是因为这种长度粗略地对应着DNA缠绕在一个核小体上的长度。Dutta说，他们正准备研究哪个DNA修复过程被用来产生microDNA。 美国贝勒医学院(Baylor College of Medicine)遗传学家James Lupski(未参与该项研究)想观察一下这项研究的数据以便研究microDNA在细胞群体中如何发生变化，因为这将为人们能够理解体细胞组织中广泛分布的微缺陷存在的潜在意义提供一些重要线索。尽管在人群中开展研究将是一项比较难的工作，但是基因组中微缺陷如此广泛地分布，这意味着它们对DNA复制和修复产生严重的影响，“它并不像我们往往认为的那样完美；它也有马虎的时候”，Dutta赞同地说道。(生物谷：towersimper编译) Extrachromosomal MicroDNAs and Chromosomal Microdeletions in Normal Tissues Yoshiyuki Shibata, Pankaj Kumar, Ryan Layer, Smaranda Willcox, Jeffrey R. Gagan, Jack D. Griffith, Anindya Dutta We have identified tens of thousands of short extrachromosomal circular DNAs (microDNA) in mouse tissues as well as mouse and human cell lines. These microDNAs are 200 to 400 bp long, derived from unique nonrepetitive sequence, and are enriched in the 5' untranslated regions of genes, exons, and CpG islands. Chromosomal loci that are enriched sources of microDNA in adult brain are somatically mosaic for microdeletions that appear to arise from the excision of microDNAs. Germline microdeletions identified by the “Thousand Genomes” project may also arise from the excision of microDNAs in the germline lineage. We have thus identified a new DNA entity in mammalian cells and provide evidence that their generation leaves behind deletions in different genomic loci. |
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