Cell：miRNA与癌症（二）

事实上，越来越多的人认识到癌症自身代表了一种细胞压力状态。癌细胞经历DNA损伤、非整倍性、广泛的蛋白错误折叠和积聚，以及代谢重编程诱导的长期压力。代谢重编程可以加速细胞生长但也会导致活性氧和其他有毒中间产物积聚。压力诱导的信号通路的代偿活性，以及原癌基因激活或抑制基因失活引起的促有丝分裂和促存活信号的持续激活决定了最后的结果，使得癌细胞不同于非转化细胞，从而为miRNA在这样的病理学环境下驱动强大的选择性的表型输出提供了机会。

整合进信号通路的miRNAs在癌细胞中发挥着至关重要的作用，这一点已得到了广泛的证明。p53肿瘤抑制因子网络的重要组成元件miR-34家族成员或许是这一信号调节功能最好的代表（图2A）。从癌症生物学的角度来看，p53可能是迄今发现的最重要的应力传感器。在这样的遗传毒性压力或癌基因过度活跃的情况下，p53直接转激活miR-34a和miR-34b/miR-34c转录元件，随后介导某些对p53激活的细胞应答，包括细胞周期阻滞和凋亡。致癌信号通路也利用miRNAs作为它们促肿瘤发生程序的效应器，举例来说MYC癌基因（图2A）通过诱导miR-17-92簇，来促进了细胞增殖、存活和肿瘤血管发生。这些miRNAs的获得或丧失因此或是增强或是损害了癌细胞中关键信号通路的活性。

图2.促进或抑制肿瘤形成的miRNAs在致癌和肿瘤抑制信号通路中发挥了各种不同的功能。

（A）miR-34家族成员和miR-17-92簇分别在p53 和 Myc信号通路中发挥信号调控因子的功能。
（B）miR-16负调控促有丝分裂信号多重元件，发挥抑制性信号调节功能。
（C）miR-146a通过NF-  B信号激活，然后抑制NF-   B上游激活因子,负反馈作用于该信号。在这里，miR-146a抑制了可导致肿瘤形成的过度NF-   B活性。
（D）Let-7, miR-21和 miR-143/145簇参与了对执行细胞转化程序激活例如NF-   B, KRAS和 MYC等癌基因的起作用的正反馈回路
（E）miR-26可以双重抑制促癌靶蛋白(cyclins D2 和 E2)以及抗癌靶蛋白(PTEN)。这些相反的活性使得miR-26根据环境对肿瘤形成起正向或负向的影响效应。

miRNAs还可以充当信号调控子通过逐步促进癌症相关信号通路重要元件来影响肿瘤生物学。例如miR-15a/miR-16-1簇可靶向CDK6, CARD10和CDC27等几个因子，促进细胞周期进程。敲除这些众所周知存在于血液肿瘤和实体瘤中的miRNAs预计将增强癌细胞对多种促有丝分裂刺激的增殖响应。