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Science：癌症表观基因组（下） 【字体： 大中小】 www.时间：2012年6月26日来源：生物通 编辑推荐： 在最新一期的《科学》（Science）杂志上，来自麻省总医院和哈佛医学院及哈佛-麻省理工的博德研究所的Russell J. H. Ryan和 Bradley E. Bernstein发表了题为“Genetic Events That Shape the Cancer Epigenome”的文章，阐述了形成癌症表观基因组（Epigenome）的遗传事件。 调控染色质状态的关键事件涉及组蛋白修饰的添加、去除或结合，核小体（真核生物染色质基本组装单位）重塑或交换，以及高度有序的染色体组装改变。值得注意的是，癌症基因组序列研究揭示了负责这些生化活性的染色质调控因子（CRs）的编码基因的大量体细胞突变。甚至组蛋白基因自身也可以成为突变的靶点，正如近期研究发现中所见到的小儿神经胶质瘤中组蛋白H3基因（连同组蛋白H3.3伴侣蛋白）的频发突变。 特异的CR突变似乎在某些显示少数额外遗传变异的小儿肿瘤，例如幼儿横纹肌肿瘤(SMARCB1 失活)中是主导的遗传事件，表明了当并置于一种表观遗传学上的松散状态时它们重要的致癌能力。跨越大量的癌症类型CR突变的频繁发生模糊了癌症遗传学和表观遗传学之间的区别，如自身或许表观遗传学不稳定的致癌染色质改变可能是通过遗传突变来维持。 确定CR突变推动肿瘤体制的机制因此成为了癌症研究中的一个重要挑战。许多的CRs结合到数以千计的基因组位点，直接或间接影响了多个基因和信号通路的表达。在任何特定的细胞环境中，一种特异的CR改变可能只在一部分的结合位点产生功能上重要的改变，且其中只有一小部分可能在引发或维持疾病中起重要作用。鉴别与一种恶性表型相关的这类物理和调控互作需要结合CR突变遗传建模和多面性实验性读取染色质、转录和表型状态。 研究染色质结构的全基因组范围技术的激增代表了研究致癌CR突变的多种选择。这些方法已经实现了对人类基因组中大量增强子样序列，以及在细胞类型中显示活性差异的其他类型“功能性元件”的注释。他们还揭示了CRs间的分工，以及特异的CR复合物或组合，在不同类型的元件间分配。许多的CRs在癌症中频繁地改变。例如SWI/SNF染色质重建复合体和乙酰基转移酶CBP和p300，它们结合和潜在地调控了在分化、细胞信号传导以及可能受到突变事件影响的其他环境特异性的信号通路中起作用的基因附近的增强子。 癌症突变还出现在调控基因沉默，包括调控催化抑制组蛋白修饰或清除活化标记的酶的CRs中。果蝇Polycomb基因的同源物引起了特别的关注，因为它们与癌干细胞增殖联系到了一起，代表了有前景的治疗靶点。哺乳动物Polycomb蛋白以组合的方式相互作用形成了在不同细胞环境中沉默不同类型基因组位点的多种复合物。其中包括与甲基化的组蛋白H3 Lys27互作的典型调控子，以及与不太熟悉的异染色质沉默模式相关联的复合物。 在启动子处的组合性CR结合也是显而易见，其占据的模式将具有调控细胞分裂周期、压力反应和其他进程相关功能的基因组区分开。这些有可能与不同调控模式相关联的模式在不同的启动子组中发挥作用，例如转录起始或延伸，RNA聚合酶终止，以及稳定或可逆的染色质抑制。值得注意的是，整体定位研究表明在某些白血病中关键的转录调控模式被MLL融合蛋白改变。研究者们还需要付出相当大的努力来了解CR突变改变启动子和其他元件中染色质模式的机制，以及染色质酶的化学抑制是否在纠正这些缺陷中发挥了作用。 在各种癌症类型中的多种突变CRs进一步地提出了概念上的挑战。例如髓系肿瘤显示众多影响Polycomb活性和DNA甲基化的基因频发且通常共同出现的突变，需要机械模型来阐明这些变异与肿瘤启动和发展的关联机制。此外，借助编码Polycomb酶EZH2的人类基因突变图谱，科学家们提出单个CR可在不同恶性肿瘤中发挥不同作用的观点。EZH2在骨髓增生异常综合征中是一种频繁失活的肿瘤抑制子，在生发中心B细胞淋巴瘤中显示酶功能获得性突变。 研究癌症相关CR变异的中心目的是为了开发出新的治疗方法。CR突变驱动的染色质改变有可能通过直接的药理学靶向致癌激活的CRs，或调控其他的CRs “纠正”异常的染色质状态来逆转。靶向下游介导CR突变致癌效应的“驱动信号”，例如凋亡或细胞周期信号，也有可能证实有效。CR突变的不同效应还有可能为合成致死性策略提供机会，根据一种突变在某一信号中的致癌效应进行选择，可能重塑表观基因组学的其他方面，由此揭示出可用于改善临床结果新的脆弱点。 （生物通：何嫱） 您可能感兴趣的生物通精选文章：
生物通推荐原文摘要： Genetic Events That Shape the Cancer Epigenome Since the discovery of the first recurrent mutations in oncogenes and tumor suppressor genes, it has been clear that cancer is, in large part, a genetic disease. Yet nearly every human neoplasm retains a phenotype reflective of its tissue of origin, thus underscoring the centrality of epigenetics in cancer biology. Indeed, there is increasing recognition that transmissible epigenetic changes—chemical modifications to the genome or its scaffold that do not involve a change in the nucleotide sequence—may be acquired de novo, and that these “epimutations” may also contribute to carcinogenesis. Aberrations of DNA methylation have epitomized this concept, largely because of the direct mechanism by which hypermethylation of a DNA locus can be faithfully transmitted through cell division. Localized hypermethylation of silenced gene promoters and global DNA hypomethylation are characteristic features of many human tumors (1, 2). However, the idea that histone modifications and other chromatin features also mediate epimutations in tumors has been more controversial, in part due to the obscurity of models for direct epigenetic transmission (3). The recent flurry of reported mutations in chromatin-related genes in human tumors indicates the need to reassess the perceived roles for chromatin and epigenetic mechanisms in cancer biology. (http://www./) |
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