研究人类的微生物群系可能引起一场人体健康革命吗？

美国科学促进协会于6月27日，举行了以“微生物和21世纪医学”为主题的2012年埃布尔森研讨会。到会的都是各有关专业领域的著名科学家，他们研讨了宿主与微生物之间相互作用的研究成果，如何利用其开发对难治性感染、营养不良、代谢病、以及炎症性疾病等的新疗法。一项欧洲对丹麦、西斑牙人肠道细菌的研究，发现共有124个科1000种细菌栖居，平均每人肠内栖居160种细菌。栖居于肠道中的细菌产生的4-硫酸甲酚，可影响人对止痛药对乙酰氨基酚的吸收。通过抑制特定细菌酶的产生，可减轻治疗结肠癌药物CPT-11的毒副作用。使用益生菌可能预防小儿抗生素相关性腹泻。健康人粪便微生物移植，治疗由艰难梭菌引起的反复性结肠炎，取得90%以上的治愈率。小鼠肠道中的梭状芽胞杆菌，可诱导调节性T细胞的出现，引起粘膜和全身充满活力的免疫反应。人肠道内壁上皮细胞可分泌RegⅢγ和α-防卫素，能起缓冲作用和影响肠道微生物群系的组成。拟杆菌和普氏粪杆菌减少，可能导致炎症性肠道疾病的产生。肠道微生物触发器CXCL16缺乏，可使自然杀伤性T细胞水平升高，导致有害炎症和自身免疫性疾病。人体微生物这个领域，是极其复杂和极其富有活力的一门科学。重点是要保持我们与体内

研究人类的微生物群系可能引起一场人体健康革命吗？

我们每个人的身体里，都搭载和生活着数万亿个微生物。在美国科学促进协会举行的2012年埃布尔森（Abelson）研讨会上，研究人员说，这些共生的生物体已与我们经过了数百万年的共同进化，并被我们越来越认为对人类的健康是至关重要的。

了解人类微生物群系的努力——我们每个人的身体怀载的微生物群落，包含400万个或更多的完整基因——是科学研究的最热门的领域之一。

这种努力，是揭示栖居者对我们的发育、新陈代谢、免疫防御和各种传染性的以及非传染性的疾病是有怎样关键的关系。研讨会上的发言者们，讨论了宿主——微生物相互作用的知识、如何可能被利用于开发对难治性感染、营养不良、代谢病如Ⅱ型糖尿病和肥胖、以及炎症性疾病如结肠炎和克罗恩病等的新疗法。

研究人员使用强大的基因测序方法和计算工具，已经了解到了许多关于在人体肠道及其他地方的微生物种类的数量和组成。（一项欧洲的研究工作，在丹麦和西班牙的人体肠道中，已发现总共至少有124个科1000个不同的细菌种类栖居，平均每个人体中栖居160种。）

但是，位于圣路易斯的华盛顿大学基因组学和系统生物学中心主任、埃布尔森研讨会6月27日的主席杰弗里·I.戈登（Jeffrer I.Gordon）说，现在的巨大任务是对微生物群系的组成部分“改变过度吸引和诱惑的描述”，以真实地了解这些微生物群系与作为它们宿主的人类、以及入侵的物种之间所发挥的功能作用。

戈登说：“这个领域是很震撼人心的，这门科学极其地复杂和极其地富有活力。”但是，他补充说，这种研究“让我们看到我们自己与微生物世界的密切联系。”

埃布尔森研讨会，是为了向已故的担任《科学》杂志22年编辑，而后又作为美国科学促进协会高级顾问的菲利普·豪格·埃布尔森（Philip Hauge Abelson）表达敬意而设立的。关于肠道微生物菌群，即生活在肠道中的微生物群落，作为《科学》和《科学转化医学》的一个专门部分，在6月6日一起出版。

根据微生物生态学原理寻找健康之道

人体肠道中，一个有益于健康的微生物群系，取决于宿主和微生物之间进行的持续不断的信息交流。位于瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡研究所研究宿主——微生物相互作用的教授斯文·彼得松（Seven Pettersson）说，微生物“把我们看作为它们的一所房屋。”他说，在这所房屋里，微生物是在不断地与宿主沟通，以使“这所房屋不会逐出它们。”

伦敦帝国学院外科和癌症系负责人杰里米·K.尼科尔森（Jeremy K.Nicholson）说，肠道内的微生物会影响我们免疫系统的发育，相应地我们的免疫系统也会影响肠道微生物群的组成。微生物和宿主免疫系统之间的信息交流，是通过数百种不同的分子在几十个信号通路中传输的。

尼科尔森说，一个血液和尿液的样本中，含有作为信息交流的一部分而出现的化学反应所产生的成千上万的代谢产物，其数量远远超过教科书曾经的甚至最近的描述。尼科尔森对这些代谢产物中的那些作为人类健康的标志物感兴趣。他说：“微生物产生的物质，可能是改变你疾病风险的因素。”

例如，肠道中微生物的活动，可以影响我们如何对各种药物作出有效的反应。尼科尔森说，栖居在肠道的细菌产生的一种称为4-硫酸甲酚分子，影响人类对止痛药对乙酰氨基酚的吸收，还可能影响人体对其他数百种硫酸盐组成药品的吸收。  

研究人员可能总有一天，实际上能够通过消除细菌代谢产物对特定药物有效性的影响，以获得改善健康的效果。尼科尔森说：“如果我们知道哪些细菌对哪些药物有不良影响，我们就可以考虑对这种微生物‘下药’。”他引用了2010年在小鼠中作的一个研究结果，该研究表明，一种称为CPT-11的治疗结肠癌药物的毒副作用，可以通过抑制特定细菌酶的产生而得以减轻。

斯坦福大学的医学微生物和免疫学教授戴维·A.雷曼（David A.Relman），作为一个研究微生物的生态学家，他把整个社会作为一个单元来观察。他认为，我们中的每一个人都可以被看作在生态环境中，由基本生态过程例如传播、局地的多样化、环境的选择和生态的漂移，而引起集聚的微生物所占领岛屿般的一个“小块”。雷曼说，为了了解这个微生物和宿主的“集合种群群落”，了解如何可改变整个空间和时间是重要的（或生态学家称为的生物地理学）。

尼科尔森讨论道，例如，当一个婴儿出生时，随着时间的推移，微生物群落开始组合它们自己。婴儿在出生时，从母亲的阴道管腔里的微生物群吞入了其中的一些。吞入中的优势菌种是一个称为乳酸杆菌的细菌。剖腹产出生的婴儿，最初接触到皮肤的微生物。在家分娩的婴儿，与在医院中分娩的婴儿相比，也可由不同的微生物种类进行组群。

生命的最初几个月，婴儿的微生物群落的组成和结构，是一个模式转变的建立过程，对此雷曼称为“间断性平衡。”一些事件，如发热、配方乳喂养、或给予抗生素，都与这些模式转变有关。急剧地转变，也可能是与被适应性更强的微生物物种的侵入相联系。

雷曼说，一个例子，在人的口腔中，可以发现微生物菌群的空间维度。他说：“我们的每一个牙齿像一个岛屿，在牙齿局部和牙周袋中的细菌集落，从一个牙齿到第二个牙齿，可以有很大的不同。他说，在牙龈线以下，似乎很少有细菌的混合栖居。当研究人员较好地确定口腔内细菌种类是如何趋向于分开栖居的，这将为促进微生物群落抵抗牙周疾病提供机会。例如，牙科医师可能把从健康牙周袋中采取的细菌，移植到受牙周病感染的牙周袋的深部。

雷曼认为，医学常被描述为反对入侵病原体的战斗或战争，它与公园管理把注意力集中在生境的恢复、促进本地物种的发展和针对性的除去入侵物种，确实有较多的共同之处。他说，几乎与公园管理员可能会涉及到一个公园管理计划一样，“我们需要一个对这个人类生境的管理指南。”

他说，重点应该是在体内保持一个适当的生态平衡。当这种平衡被打乱，例如，通过使用强力的广谱抗菌素以杀死入侵的“坏”细菌，有可能对这个微生物群系产生严重的后果。

恢复健康，恢复微生物群系？

波士顿儿童医院医学助理凯瑟琳·P.莱蒙（Katherine P.Lemon），她研究发育中儿童的微生物群系，她说，研究表明，10%-40%的儿童用广谱抗生素治疗，将发生一种称为小儿抗生素相关性腹泻（即AAD）的疾病。已经有一些有前途的临床试验表明，使用益生菌——摄入有益的微生物——可能预防小儿AAD。不过，莱蒙说，具有标准的AAD定义、标准的益生菌制剂和剂量的更多试验是需要的。

有时候，微生物群系受到抗生素的破坏是十分严重的，临床医师使用一种粪便的微生物移植，以完全取代肠道微生物而恢复了肠道的健康。粪便材料得自于健康的捐助者，通常是一个家庭成员的粪便。莱蒙说， 这种疗法，在治疗少数的由一种称为艰难梭菌（C.difficile）的病菌引起的反复性结肠炎的病例中，取得了90%以上的治愈率。莱蒙表示，其他一些疾病，包括反复性中耳感染、炎症性肠道疾病、过敏反应和特异反应性皮炎等，也可能会对微生物的移植或主要微生物的调整敏感。

莱蒙还讨论了我们微生物群落中通常表现良好的成员，为什么会发生失控。例如，美国人口30%左右的鼻孔内，怀载有一种称为金黄色葡萄球菌的常见细菌。一般情况下，很少会有不良后果。但是，如果这种病菌扩散到鼻子以外的处所（是的，挖鼻孔可以是一种传播方式），这可以引起各种皮肤感染，以及肺炎、败血症，如果在身体内部传播则可以引起其他的疾病。

 好消息是，在我们70%人的鼻腔中，往往没有栖居细菌。一个可能的解释是：莱蒙与化学家迈克尔·菲斯巴赫（Michael Fischbach）的研究（涉及5个科的分离株）表明，另2个定居于鼻腔中的微生物——丙酸杆菌和棒状杆菌——产生具有抗菌性能的小分子。它们可创建一个抗金黄色葡萄球菌的抑菌区，有助于击退感染。莱蒙说，这应该是可能的，从人类的微生物群系中选择菌种制成药剂，有效地治疗金黄色葡萄球菌和其他细菌的感染。

当然，没有一个可以作为健康免疫系统的替代品，对微生物群系的基础研究显示，我们系统中栖居着的细菌，在一些方面起着十分重要的作用，促进抗病免疫细胞例如称为T淋巴细胞的白细胞正常发育。

瑞士伯尔尼大学医院消化内科主任安德鲁·J.麦克弗森（Andrew J.Macpherson）说， 在我们的免疫系统反应的第一线，“我们之所以成为我们，是由于微生物的存在。”麦克弗森说，处于第一线防御的粘膜免疫系统，受到定居微生物的强有力的影响。小鼠中的研究表明，肠道微生物的一种称为梭状芽胞杆菌诱导调节性T细胞的出现，不仅在粘膜中而且在全身，引起充满活力的免疫反应。

因此，虽然在我们肠道中定居的细菌，所做的工作要比简单地帮助我们消化食物多得多，但它们的价值也取决于我们与它们的和平共存，以及防止它们扩散到我们身体的可能引起伤害的其他部分的能力。位于达拉斯的得克萨斯大学西南医学中心免疫学副教授劳拉·V.胡珀（Lora V.Hooper），描述了细菌和人体肠道内壁如何地相互作用，以助于我们能够耐受大约100万亿肠道细菌的存在。

胡珀的团队已经证明，一种杀菌的蛋白质称为RegⅢγ，由衬在肠道内表面的上皮细胞产生，有助于在肠道表面和在肠道内定居的微生物之间，维持一个小的但是重要的缓冲器作用。这种蛋白质在工作中，与包被在上皮细胞上的薄粘膜层相结合。胡珀说，那些细胞也分泌另外的称为α-防卫素的抗微生物蛋白，这些都可以有助于影响肠道中微生物群系的组成。

位于波士顿的哈佛大学消化病中心的共同主任理查德·S.布隆伯格（Richard S.Blumberg）说，肠道内微生物群系内某些微生物的缺乏，可能导致复杂疾病的产生，包括使人虚弱的自身免疫性疾病，例如炎症性肠道疾病（即IBD）。他指出，尽管在确定自身免疫性疾病常见的易感性方面取得了实质性进展，遗传学已单独不足以解释在过去几十年间IBD发病率的增加。

布隆伯格说， 涉及微生物的环境因素可能会提供答案。研究已表明，IBD患者有称为拟杆菌（Bacteroidetes）的3类细菌的丰度和多样性下降，以及保护性微生物例如普氏粪杆菌（Faecalbacterium prausnitzii）的数量减少。我们没有在早期接触到这些微生物，在以后的生活中，可能会对IBD更易感。

在无菌小鼠的研究中，今年较早的时候，发表于《科学》的论文描述，布隆伯格和他的同事们发现，一种肠道微生物触发器的称为CXCL16的信号分子的缺乏，接着剌激了称为不变的自然杀伤性T细胞的免疫细胞的水平升高。这些细胞可能会导致有害的炎症和自身免疫性疾病，例如IBD和哮喘。

以研究为基础，无丝毫炒作之意

虽然，在研讨会上的发言者们，强调了在人类和微生物之间密切共存的研究进展，他们也告诫，对商用的益生菌产品所含有的意在保持肠道微生物的平衡和提高健康的细菌，不要抱有过度的希望。他们说，到目前为止，它们的有效性证据仍然是粗略的。当被问及健康的人是否应该采用益生菌时，尼科尔森简单地回答说：“如果它没有破，就不要去修补它。”

虽然有很好的证据，微生物群系是动态的，并可以操控用于改善人类健康，戈登说，但仍存在着重要的有关临床研究的法律和伦理问题，包括对新一代益生菌（微生态制剂）的研究，谁应该是第一批研究受试者；此类产品是否将被认为是药物，或不受监管机构监管；试图操控母亲和她们婴儿的饮食所存在的风险；以及有关被利用的微生物的拥有权的知识产权问题。

戈登说，随着日益重视使用食物作为预防疾病的药物，“这项工作，可能预示着一个精密营养的新时期的到来。”但是，他说，研究人员在设计未来的临床研究时，应该接受预防原则，和全面地讨论他们的研究所涉及的问题。

粪便移植的应用方面，发言者们也呼吁要谨慎。戈登说，他关注这项到目前为止有前途的研究，所涉及的长期安全性和重复性问题。他说， 重要的是要保持如何制订和实施移植、接受者的饮食、可能用于跟踪一个成功结果的生物标志物、以及其他因素的详细记录。麦克弗森表示，关注粪便移植对长期炎症性肠道疾病患者的可能影响。

麦克弗森说：“通常，这些都是很严重的免疫抑制患者。这是一个非常重要的问题。就我个人而言，不按排这些患者作粪便移植。”

专家们认为，对研究人员来说，找到一种更全面的方法，以弄清楚微生物群系的状态和人类健康之间的原因和影响，仍然是一个挑战。戈登说：“确立因果关系，仍然是一个根本性问题。”

莱蒙说， 一种方法是进行从个人出生开始的长期的人群研究，监测他们身体中微生物群系偶然出现的紊乱和对他们有关健康的影响。必须做这样的一些研究，仔细地考虑使人困惑难解的因素，例如，偶然地使用抗生素可使分析复杂化。第二种更主动的方法，可使用抗生素或其他药物，故意地扰乱微生物群系，然后分析对健康可能的影响。莱蒙说：“相比较，我是第一种方法的支持者。”

莱蒙说，虽然这些日子更多地强调限制儿童使用抗生素，但是，由于医学上适当的理由，仍有同伙的儿童使用了抗生素。莱蒙说：“我认为，我们需要对这些孩子进行研究。”随访他们5年或更多年，观察他们的微生物群系的早期扰乱，可能怎样地影响他们此后的健康。