解读2011年AHA科学声明——大面积和次大面积肺栓塞、髂股深静脉血栓形成、慢性血栓栓塞性...

                                                                           解读2011年AHA科学声明
                          ——大面积和次大面积肺栓塞、髂股深静脉血栓形成、慢性血栓栓塞性肺动脉高压的处理

                                                   中国医学科学院 阜外心血管病医院  熊长明   日期:11/29/2011
          静脉血栓栓塞症（VTE）发病率和死亡率均很高，美国每年至少有25万人因此住院。尽管一些基于循证医学的临床实践指南为急性和慢性VTE的治疗提供了一定的帮助，但涉及VTE的循证医学数据依然较少，最优化治疗也不明确，临床医生依然要经常面对VTE的挑战。特别是急性VTE的两种新的治疗措施，溶栓治疗和介入治疗，何者为最优选择目前尚不清楚。为此2011年3月美国心脏协会（AHA）在总结近年来有关静脉血栓栓塞症研究进展的大量文献基础上，发表了大面积和次大面积肺栓塞（PE）、髂股深静脉血栓形成（IF-DVT）、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的处理方法的科学声明。旨在为临床医生提供实践指导，以优化对有严重临床表现的VTE患者的治疗。与以往的欧美肺栓塞指南相比，该声明在次大面积PE以及IF-DVT的处理策略方面更加细化，可操作性更强。尽管本声明为VTE的治疗提供了一些建议，但最优医疗决策的制定还涉及其他因素，包括患者意愿、生活质量、基于年龄和并存疾病的预期寿命。临床医生在根据这些建议治疗某位具体患者时，可能会因上述因素而做出不同的决策。为尽快让我国临床医生了解该声明的主要内容，本文将作一简要解读。

 大面积、次大面积和低危肺栓塞
急性肺栓塞分类及定义
    急性PE的结局很大程度上取决于患者的情况。要正确选择进行药物治疗还是介入治疗，对PE进行分类是有必要的。文献中经常以“大面积”、“次大面积”和“非大面积”分类，但这些定义都不甚明确且容易产生歧义。学者们倾向于根据并发症的绝对发生率（如死亡率）分层，但合并症的存在使这种方法较为复杂。例如，伴有合并症（如气道阻塞或充血性心力衰竭）的非大面积PE患者可能有较高发生并发症的危险。大面积PE常基于Miller指数界定，该指数反映血管造影显示的栓子负荷，但这种方法有一定的局限性。本声明对急性PE的分类和定义如下。
    大面积肺栓塞：急性PE伴低血压（收缩压＜90 mm Hg持续至少15分钟或需要升压药物维持，且排除其他原因如心律失常、低血容量、脓毒血症或左室功能障碍等）、无脉或持续性严重心动过缓（心率＜40次/分，有休克的症状或体征）。
次大面积肺栓塞：急性PE不伴体循环低血压（收缩压≥90 mm Hg），但合并右室功能障碍或心肌坏死。1.有下列一项即有右室功能障碍：①超声心动图示右心室扩张（心尖四腔心切面中右室直径与左室直径之比＞0.9）或右室收缩障碍；②CT示右室扩张（四腔心右室直径与左室直径之比＞0.9）；③BNP升高（＞90 pg/ml）；④NT-proBNP升高（＞500 pg/ml）；⑤心电图改变（新发生的完全性或不完全性右束支传导阻滞、前间隔导联ST段抬高或压低或前间隔导联T波倒置。2.出现下列一种情况即为心肌坏死：①TnI升高（＞0.4 ng/ml）或TnT升高（＞0.1 ng/ml）。
    低危肺栓塞：急性肺栓塞不伴有反映大面积或次大面积PE预后不良的临床指标。
急性肺栓塞治疗流程
    图1总结了急性PE的治疗策略。低危PE患者溶栓治疗的风险远大于获益。PE引发低血压的患者则可从溶栓治疗中获益。次大面积PE的溶栓治疗需权衡获益与风险，需要临床医师根据患者的病情作出判断。
    两项标准可用于帮助判断患者是否能从溶栓治疗中获益：（1）是否存在进行性呼吸或循环功能不全的证据；或（2）是否存在中到重度右心室损伤的证据。循环衰竭的证据包括：低血压发作或休克指数（心率/收缩压）持续大于1。呼吸功能不全的证据可有低氧血症，即室内标准大气压下患者血氧饱和度<95%，以及临床判断患者有呼吸窘迫。此外，呼吸窘迫可以用Borg评分定量评估，其评估呼吸困难程度分为0到10（0=没有呼吸困难，10=窒息死亡的感觉）；不到10%的急性PE患者在确诊时的Borg评分>8分。中至重度右心室损伤的证据可源于心脏多普勒超声证实的任意程度的右心室运动功能减退，McConnell征（即右室游离壁运动减弱，右室心尖部运动正常），室间隔左移或弓形突出，或估计右心室收缩压>40 mm Hg。中重度右心室损伤的生物标记包括肌钙蛋白或脑钠肽明显升高，其局限性在于这些化验指标没有一致认可的轻度或重度异常的界限。临床医师有必要根据病情进行判断。
    我们推荐经外周静脉行溶栓治疗。图1总结了FDA推荐的阿替普酶给药剂量和方式：100 mg，2小时内持续静滴。FDA推荐在2小时静滴期间暂停抗凝治疗。                                   
急性肺栓塞初始抗凝治疗的建议
    1.对于确诊为急性PE且没有抗凝禁忌证的患者，应给予抗凝治疗，皮下应用低分子量肝素、在监测下静脉或皮下应用依诺肝素、不监测情况下基于体重皮下应用依诺肝素或皮下注射磺达肝癸钠（证据类别I；证据水平A）。
    2.对于中度或高度怀疑急性PE且没有抗凝禁忌证的患者，应在确诊过程中给予抗凝治疗（证据类别I；证据水平C）。
急性肺栓塞溶栓治疗建议
    1. 溶栓治疗适用于急性大面积PE且无明显出血并发症风险的患者（证据类别 IIa；证据水平 B ）。
    2. 急性次大面积PE患者若有预后不良的临床证据（新出现的血流动力学不稳定，呼吸衰竭恶化，严重右心室功能障碍，严重心肌坏死）且出血并发症风险较低时，可考虑溶栓治疗（证据类别 IIb；证据水平 C ）。
    3. 低危PE患者不宜给予溶栓治疗（证据类别 III; 证据水平 B），对急性次大面积PE伴轻度右心室功能不全，轻度心肌坏死，且无临床恶化的患者不宜给予溶栓治疗（证据类别 III；证据水平 B）。
    4. 不明原因的心跳骤停患者不宜给予溶栓治疗（证据类别 III；证据水平 B）。
急性肺栓塞导管介入治疗建议 
    1. 基于当地专科医生评估，经导管血栓清除、碎栓和外科血栓切除术均适用于有溶栓治疗禁忌证的大面积PE患者（证据类别 IIa；证据水平 C）。
    2. 经导管血栓清除、碎栓及外科血栓切除术适用于接受溶栓治疗后仍不稳定的大面积肺栓塞患者（证据类别 IIa；证据水平 C）。
    3. 对于不能接受溶栓治疗或溶栓治疗后情况仍不稳定的大面积肺栓塞患者，若当地医院不能行经导管血栓清除、碎栓及外科血栓切除术且可保证安全转运时，应考虑将患者转运至有相关治疗经验的医疗中心（证据类别 IIa；证据水平 C）。
    4. 有临床预后不良证据的急性次大面积肺栓塞患者（新出现血流动力学不稳定，呼吸衰竭恶化、严重右心室功能不全、严重心肌坏死）可考虑行经导管血栓清除、碎栓及外科血栓切除术（证据类别 IIb；证据水平 C）。
    5. 不推荐低危肺栓塞或伴轻度右心室功能不全、轻微心肌坏死且无临床恶化的次大面积肺栓塞患者行经导管血栓清除、碎栓及外科血栓切除术（证据类别 III；证据水平 C）。
急性肺栓塞植入IVC滤器的建议
    1. 有抗凝治疗禁忌证或者有活动性出血并发症的急性肺栓塞的成年患者应当植入IVC滤器（证据类别 I；证据水平 C）。
    2．一旦抗凝治疗禁忌证解除或者活动性出血并发症停止，植入IVC滤器的患者应继续抗凝治疗（证据类别 I；证据水平 B）。
    3. 对植入可回收性IVC滤器的患者，应在特定的滤器回收时间窗内定期评估是否应回收滤器（证据类别 I；证据水平 C）。
    4. 在充分抗凝治疗基础上急性肺栓塞仍复发的患者，应植入IVC滤器（证据类别 IIa；证据水平 C）。
    5. 对需要植入永久性IVC滤器的DVT或PE患者（如有长期抗凝治疗禁忌证的患者），应植入永久性IVC滤器（证据类别 IIa；证据水平 C）。
    6. 对有限时间内需放置IVC滤器的DVT或PE患者（如有短期抗凝治疗禁忌证的患者），应选择一种可回收性IVC滤器（证据类别 IIa；证据水平 C）。
    7. 对心肺储备较差的急性肺栓塞，包括大面积肺栓塞患者，可考虑植入IVC滤器（证据类别 IIb；证据水平 C）。
    8. IVC滤器不应常规作为急性肺栓塞患者抗凝治疗和静脉溶栓治疗的辅助治疗（证据类别 III；证据水平 C）。
急性肺栓塞伴卵圆孔未闭的建议
    1.对大面积或次大面积肺栓塞患者，通过采用生理盐水气泡试验的超声心动图或经颅多普勒试验筛查PFO以进行危险分层（证据类别 IIb；证据水平C）。
    2.对有潜在发生矛盾性栓塞的任何类型的肺栓塞伴PFO内骑跨血栓患者，可以考虑外科血栓切除（证据类别 IIb；证据水平C）。
髂股深静脉血栓形成
    下肢深静脉血栓形成（DVT）的解剖学分类未将近端深静脉血栓形成（腘静脉至更近端的高位血栓形成）与远端深静脉血栓形成（单独的腓肠肌静脉丛血栓形成）明确区分开来。其中，前者增加了肺栓塞的风险。然而，长期以来，临床医师怀疑在近端深静脉血栓形成的患者中，最高位血栓形成（髂股静脉水平）的患者比相对较低位血栓形成（腘静脉水平）的患者的临床预后更差。
    髂股深静脉血栓形成（IF-DVT）是指髂静脉或股总静脉任意节段的部分或完全血栓形成，伴或不伴其他下肢静脉及下腔静脉系统血栓形成。一项最近发表的针对急性症状性下肢深静脉血栓形成患者的多中心前瞻性队列研究表明，39%的近端DVT患者（24%的所有下肢DVT患者）的病变累及到了髂静脉及股总静脉。将股总静脉纳入到“髂股”静脉命名中是基于临床研究、医学专家的临床观察共识以及静脉生理学知识。股浅静脉形成血栓时，下肢血液主要通过侧支循环经股深静脉回流至股总静脉。因此，股深静脉入口以上的静脉血栓形成可导致更为严重的血流梗阻，常可引起更为明显的DVT初始症状及晚期后遗症。
对IF-DVT患者初始抗凝的建议
    1. 除外存在可疑或明确的肝素诱导的血小板减少症，应给予IF-DVT患者抗凝治疗：静脉注射普通肝素（证据类别 I；证据水平 A），皮下注射普通肝素（证据类别 I；证据水平 B），低分子量肝素（证据类别 I；证据水平 A），或者磺达肝癸钠（证据类别 I；证据水平 A）。
    2. 对于存在可疑或明确的肝素诱导的血小板减少症的IF-DVT患者，应给予直接凝血酶抑制剂（证据类别 I；证据水平 B）。
对IF-DVT患者长期抗凝治疗的建议
    1. 成人IF-DVT患者接受口服华法林作为首要的长期抗凝治疗，须与初始抗凝疗法至少重叠使用5天，直到国际标准化比率（INR）≥2.0维持至少24小时，之后使INR维持在2.0~3.0（证据类别 I；证据水平 A）。
    2. 有可逆性危险因素诱发的首次发作的IF-DVT患者，抗凝治疗维持3个月后可停止（证据类别 I；证据水平 A）。
    3. 对于反复发作或不明原因的IF-DVT患者，抗凝治疗应至少维持6个月，并考虑给予无限期的抗凝治疗，并定期评估持续抗凝的获益与风险（证据类别 I； 证据水平 A）。
    4. 伴有癌症的IF-DVT患者，应接受低分子量肝素单一疗法，至少持续3~6个月，或者整个癌症病程及化疗期间持续抗凝（证据类别 I；证据水平 A）。
    5. 儿童DVT患者使用低分子量肝素单一疗法应当是合理的（证据类别 IIb；证据水平 C）。
加压疗法的建议
    1. IF-DVT患者应至少连续两年使用30~40 mm Hg齐膝高度的梯度加压弹力袜（ECS）（证据类别 I；证据水平 B）。
    2. 对于IF-DVT患者合并有症状的血栓形成后综合征，应使用30~40 mm Hg齐膝高度的ECS（证据类别 IIa；证据水平 C）。
    3. 对于合并有严重水肿的IFDVT患者，可考虑初期给予间断气囊加压疗法，后继以30~40 mm Hg齐膝高度的ECS（证据类别 IIb；证据水平 B）。
下腔静脉滤器（IVCF）的应用
    可回收性下腔静脉滤器的出现拓宽了放置静脉滤器的适应证。然而，还没有相关数据支持或反驳这一点。临床决定使用可回收性下腔静脉滤器时需考虑以下几点：
    1. 可回收性IVCF长期的稳定性和完整性是否与永久性滤器相当还不清楚。滤器性能可能因不同生产厂家有所差异，然而从出现可回收性IVCF以来的短时间内，文献已报道多种更新的滤器种类。因此，一旦决定需放置静脉滤器，对于可能需要永久性滤器（如有长期抗凝禁忌等）的IF-DVT患者来说，应放置永久性滤器而非可回收性滤器。
    2. 一旦决定需要放置下腔静脉滤器，对于暂时需要安置静脉滤器（比如有短期的抗凝治疗禁忌或心肺功能较差等）的IF-DVT患者来说，应放置可回收性静脉滤器（基于专家共识，以及有关放置及回收静脉滤器的可行性和相关的短期临床疗效的有限证据）。
    3. 为避免体内不再必要的滤器产生远期副作用，在患者放置滤器后3~12个月内应定期复查，按照相应滤器的回收窗（参阅产品使用说明书）来评估是否应回收滤器。
    4. 回收滤器之前应行静脉造影。如果滤器中或滤器以下的腔静脉中还有明显的血栓，则应当保留滤器，继续抗凝，并在之后定期复查评估移除滤器的可行性。目前还不清楚髂股静脉残留血栓是否影响回收滤器的时机。是否回收滤器还应考虑到患者的预期寿命、心肺状态及合并疾病。
    5. 对于儿童，有因血栓形成而不能回收滤器的报导。为避免形成晚期后遗症，儿童使用静脉滤器应更为慎重，并及时移除。
IFDVT患者放置下腔静脉滤器的建议
    1. 急性近端DVT（或急性PE）的成人患者，如果有抗凝禁忌或活动性出血等并发症，需放置一种下腔静脉滤器（证据类别 I；证据水平 B）。
    2. 放置了一种静脉滤器的患者，如果没有了抗凝禁忌及活动性出血并发症，则应重新给予抗凝治疗（证据类别 I；证据水平 B）。
    3. 对放置了可回收性滤器的患者应定期复查，按照相应滤器的回收窗来评估是否应回收滤器（证据类别 I；证据水平 C）。
    4. 对于接受抗凝治疗仍复发PE的患者，应放置一种静脉滤器（证据类别 IIa；证据水平 C）。
    5. 对于可能需要永久性滤器（如有长期抗凝禁忌等）的IF-DVT患者，应选择放置一种永久性滤器（证据类别 IIa；证据水平 C）。
    6. 对于暂时需要安置静脉滤器（比如有短期的抗凝治疗禁忌等）的IF-DVT患者，应放置一种可回收性静脉滤器(证据类别 IIa；证据水平 C）。
    7. 对于接受抗凝治疗仍复发DVT（无肺栓塞）的患者，应选择放置一种静脉滤器（证据类别 IIb；证据水平 C）。
    8. 对IF-DVT患者的治疗不应常规使用下腔静脉滤器（证据类别 III；证据水平 B）。
血管内溶栓及外科静脉取栓的建议
    1. 对于伴有严重肢体肿胀，威胁循环稳定的急性髂股深静脉血栓形成患者（例如蓝色静脉炎），建议行导管溶栓或药物机械性导管溶栓（证据类别I；证据级别C）。
    2. 髂股深静脉血栓形成患者如果存在血管内溶栓治疗的指征，应该考虑转运至具有此方面专长的中心治疗（证据类别I；证据级别C）。
    3. 髂股深静脉血栓形成患者在抗凝的基础上如果出现血栓迅速扩展（证据类别IIa；证据级别C）或者症状恶化（证据类别IIa；证据级别B）应考虑行导管溶栓或药物机械性导管溶栓治疗。
    4. 对于急性髂股深静脉血栓形成且出血风险为低危的患者，导管溶栓或药物机械性导管溶栓治疗可作为预防血栓形成后综合征发生的一线治疗（证据类别IIa；证据级别B）。
    5. 髂股深静脉血栓形成患者可考虑由有经验的外科医师行静脉取栓术（证据类别IIb；证据级别B）。
    6. 静脉溶栓不应常规应用于髂股深静脉血栓形成的患者（证据类别III；证据级别A）。
    7. 大多数慢性深静脉血栓形成患者（症状>21天）或高危出血并发症的患者不应行导管溶栓或药物机械性导管溶栓治疗（证据类别III; 证据级别B）。
经皮腔内静脉血管成形术和支架置入术
    经皮腔内静脉血管成形术和支架置入术已常规应用于急性IF-DVT患者治疗阻塞性病变并且防止血栓再发，特别是发现因左侧髂股深静脉血栓形成引起的左髂总静脉狭窄，即髂静脉受压综合征（也称为May-Thurner综合征，Cockett综合征），在有关导管溶栓的研究中这些患者通常都应用了支架治疗。
经皮腔内静脉血管成形术和支架置入术的建议
    1. 髂静脉内支架置入术适用于CDT、PCDT及外科术后的静脉血栓形成（证据类别IIa；证据级别C）。
    2. 对于孤立的股静脉阻塞性病变，可以仅行经皮腔内血管成形术，而无需支架置入（证据类别IIa；证据级别C）。
    3. 髂静脉支架置入的位置，要尽可能减少PTS的发生和促进静脉溃疡愈合（证据类别IIa；证据级别C）。
    4. 支架置入后，使用抗凝药物的剂量、监测方法及持续时间和未行支架置入的IFDVT患者类似（证据类别IIa；证据级别C）。
    5. 静脉支架置入术后，对于血栓再形成的高危患者，可以考虑同时进行抗凝和抗血小板联合治疗（证据类别IIb；证据级别C）。

 

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）
慢性血栓栓塞性肺动脉高压分型
    基于血栓解剖位置及血管壁病理改变的肺动脉栓塞主要分四型，这种疾病的分类可用于预测肺动脉内膜切除术后的预后。
    1. 类型1（约占25%，血栓栓塞性肺动脉高压属于该类型，图2），新鲜血栓位于主肺动脉或叶动脉。

    2. 类型2（约占40%，图3），肺动脉的内膜增厚及纤维化伴有或不伴有肺段近端血栓机化。在这些病例中，切开肺动脉仅可看到内膜增厚，偶尔可见主肺动脉或叶动脉网状结构。
    3. 类型3（约占30%，图4），无论是否伴有血栓形成，仅有末端肺段血管或亚段血管的内膜增厚、纤维化。这种疾病类型对外科手术是一个极大的挑战。最初并不能看到血管的狭窄情况，肺动脉内膜切除术需要单独在每个段或亚段分支进行。该类型的大部分近端血栓被重吸收，也可以称为“烧毁”（burned out）疾病。
    4. 类型4（小于5%），远端微小血管病变，影像上无血栓栓塞征象。该类型不是CTEPH的经典类型，也是手术不能治愈的疾病。这类肺血管疾病可能是被误诊的第I类肺动脉高压，也可能是既往肺动脉内血栓完全溶解后的肺血管病。
慢性血栓栓塞性肺动脉高压诊断性评估建议
    1.患者出现无法解释的呼吸困难，活动耐力下降、右心衰竭的临床证据，伴或不伴静脉血栓栓塞症的病史，应该进行慢性血栓栓塞性肺动脉高压的筛查和评价（证据类别I；证据级别 C）。
    2.急性肺栓塞6周后超声心动图寻找持续肺动脉压增高的证据，可以预测慢性血栓栓塞性肺动脉高压的进展情况（证据类别I；证据级别C）。
肺动脉内膜剥脱术
    肺动脉内膜剥脱术最早开始于美国圣地亚哥加利福尼亚大学，现在世界上主要的心血管中心都已开展。自1970年以来圣地亚哥加利福尼亚大学共完成了超过2500例肺动脉内膜剥脱术，其他中心的注册完成病例也达到了1200例。手术后，肺动脉压和阻力一般降至正常，伴肺动脉血流和心输出量的改善，这种改变是即刻的也是持续的。报告显示围手术期死亡率为0%~24%，新近报道大多数中心死亡率已降至4.7%。
CTEPH患者药物治疗和肺动脉内膜剥脱术的建议
    1. CTEPH患者一旦明确诊断应第一时间进行肺动脉内膜剥脱术评估，即使临床症状很轻（证据类别I；证据级别B）。
    2. CTEPH患者一旦明确诊断应接受抗凝治疗，只要无禁忌证（证据类别I；证据级别C）。
    3. 非手术治疗的CTEPH患者（存在并发症或患者拒绝手术）或并不是在有经验的中心进行的内膜剥脱术术后仍有肺动脉高压的患者可考虑应用肺动脉高压靶向药物治疗（证据类别IIb；证据级别B）。
    4. 对于CTEPH患者一旦诊断，准备或可能在有经验的中心行外科手术患者，不应该用靶向药物治疗代替手术，也不能因此延迟评估手术（证据类别III；证据级别B）。
    本科学声明重点评估了大面积和次大面积急性PE、IF-DVT和CTEPH的处理方法，对于并不严重的PE和DVT成的标准治疗在很多文献中都已经进行了详尽描述。与其他的指南文献一样，本声明存在的一个重要局限是对于形成静脉血栓栓塞治疗意见的证据是不完善的，因此，一些建议只能依赖于低水平的证据或专家共识。本声明不仅仅是指导临床实践，更重要是发现临床上处理严重静脉血栓栓塞症的不足之处，期待更多有助于对严重静脉血栓栓塞症进行规范治疗的随机临床试验。