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第八篇 代谢疾病和营养疾病 第一章 总论 新陈代谢指在生命机体中所进行的众多化学变化的总和，是人体生命活动的基础。通过新陈代谢，使机体与环境之间不断进行物质交换和转化，同时体内物质又不断进行分解、利用与更新，为个体的生存、劳动、生长、发育、生殖和维持内环境恒定提供物质和能量。新陈代谢包括物质合成代谢和分解代谢两个过程。合成代谢是营养物质进入人体内，参与众多化学反应，合成为较大的分子并转化为自身物质，是需要能量的反应过程，其中三大营养物质以糖原、蛋白质和脂肪的形式在体内合成和储存；分解代谢是体内的糖原、蛋白质和脂肪等大分子物质分解为小分子物质的降解反应，是产生能量的变化过程。中间代谢指营养物质进入机体后在体内合成和分解代谢过程中的一系列化学反应。营养物质不足、过多或比例不当，都能引起营养疾病。中间代谢某一环节出现障碍，则引起代谢疾病。营养疾病和代谢疾病关系密切，往往并存，彼此影响。例如维生素D缺乏症属营养病，但常表现为钙磷代谢失常；糖尿病为代谢病，常伴同蛋白质和能量缺乏。 【营养和代谢的生理】 （一）营养物质的供应和摄取 人类通过摄取食物以维持生存和健康，保证生长发育和各种活动。这些来自外界以食物形式摄入的物质就是营养素。中国营养学会《中国居民膳食营养素参考摄入量-ChineseDRIs》对营养素分类如下：①宏量营养素：包括糖类、蛋白质和脂肪，它们在消化时分别产生葡萄糖及其他单糖、肽和氨基酸、脂肪酸和甘油。宏量营养素是可以互相转换的能源，脂肪产热37.7kJ/g (9kcal/g)，碳水化合物和蛋白质产热16.7kJ/g (4kcal/g)。②微量营养素：指矿物质，包括常量元素和微量元素，是维持人体健康所必需，消耗甚微，许多微量元素有催化作用。③维生素：分为脂溶性和水溶性。④其他膳食成分：膳食纤维、水等。人体所需要的营养物质见表8-1-1，其中一些必须由外界供给，主要来自食物，另一些可在体内合成。食物的营养价值指食物中所含营养素和热能是否能满足人体需要。营养价值高低决定于其所含营养素的种类是否齐全、数量多少、各种营养素之间比例是否合适，是否容易被人体消化吸收等。同一种食物的营养价值还因贮存、加工和烹调方法不同而异。必需营养物质需要量指正常情况下维持机体正常组织结构与生理功能，并可防止因缺乏而出现相应生理、生化或病理变化所需的最少量。为维持体重稳定，能量的供给和消耗必须平衡。每日所需能量为基础能量消耗、特殊功能活动和体力活动等所消耗能量的总和。基础能量消耗可因性别、年龄、身高和体重而异。特殊功能活动指消化、吸收所消耗的能量，可因生长、发育、妊娠、哺乳等特殊生理需要而增加。体力活动所需能量因活动强度而异，轻、中、重体力活动所需能量分别为基础能量的30%、50%、100%或以上。生物效价为80以上的蛋白质，成人每日每公斤理想体重约需1g左右。蛋白质生物效价的顺序依次为：动物制品、豆类、谷类、根类等。牛奶与鸡蛋蛋白质的生物效价为93，牛肉为76，麦片和米为65，玉米为50。如供应的食物中蛋白质的生物效价较低，则每日所需蛋白质的量应增加。脂肪所供应的能量不宜超过总能量的30%。在供应的脂肪中，饱和脂肪、多价不饱和脂肪与单价不饱和脂肪的比例应为1∶1∶1，每日胆固醇摄入量宜在300mg以下。每日所需总能量除由蛋白质和脂肪所供应外，余下的由糖类供应。 （二）营养物质的消化、吸收、代谢和排泄 食物进入胃肠道在消化液、酶等作用下，转变为单糖、氨基酸、短链和中链脂肪酸、甘油，与水、盐、维生素等一起被吸收入血，中性脂肪和多数长链脂肪酸则经淋巴入血，到达肝和周围组织被利用，合成物质或提供能量。机体自身的物质，亦随时被分解提供能量或合成新的物质。各种营养物质的中间代谢受基因控制，在酶、激素和神经内分泌水平进行调节。代谢底物的质和量，辅因子、体液组成、离子浓度等反应环境，以及中间和最终产物的质和量等对调节中间代谢亦起一定作用。中间代谢所产生的物质，除被机体储存或重新利用外，最后以水、二氧化碳、含氮物质或其他代谢产物的形式，经肺、肾、肠、皮肤黏膜等排出体外。 【营养病和代谢病的病因和发病机制】 （一）营养病 机体对各种营养物质均有一定的需要量、允许量和耐受量，因此营养病可因一种或多种营养物质不足、过多或比例不当而引起，其病因和发病机制可分为以下两类： 1.原发性营养失调 摄取营养物质不足、过多或比例不当引起。例如摄取蛋白质不足引起蛋白质缺乏症，能量摄取超过消耗引起肥胖症。 2.继发性营养失调 器质性或功能性疾病所致。 (1)进食障碍：如口、咽、食管疾病所致摄食困难，精神因素所致摄食过少、过多或偏食。 (2)消化、吸收障碍：消化道疾病或某些药物如新霉素、考来烯胺等所致。 (3)物质合成障碍：如肝硬化失代偿期白蛋白合成障碍引起的低白蛋白血症。 (4)机体对营养需求的改变：如发热、甲状腺功能亢进症、肿瘤、慢性消耗性疾病、大手术后以及生长发育、妊娠等生理性因素，使机体需要营养物质增加，如供应不足可致营养缺乏。中年以后，体力活动减少，如摄食量不相应降低，能量过多可致肥胖。 (5)排泄失常：如多尿可致失水，腹泻可致失钾，长期大量蛋白尿可致低白蛋白血症。 （二）代谢病 指中间代谢某个环节障碍所引起的疾病。 1.遗传性代谢病（先天性代谢缺陷）基因突变引起蛋白质结构和功能紊乱，特异酶催化反应消失、降低或（偶然地）升高，导致细胞和器官功能异常。 2.获得性代谢病可由环境因素引起，或遗传因素和环境因素相互作用所致。不合适的食物、药物、理化因素、创伤、感染、器官疾病、精神疾病等是造成代谢障碍的常见原因，如常见的水、电解质和酸碱平衡紊乱、大手术后的氮代谢负平衡，慢性肾衰竭时的钙磷代谢障碍等。血脂异常常见于甲状腺功能减退症、肾病综合征、胆道梗阻等。肥胖和糖尿病显然是遗传因素和环境因素共同作用的结果。 此外，有些遗传性代谢病以环境因素为其发病诱因，如苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶缺乏引起，如能在出生后3周内确诊，限制摄入含苯丙氨酸的食物，则可以不出现智能障碍。 【营养病和代谢病的分类】 （一）营养病 一般按某一营养物质的不足或过多分类。 1.蛋白质营养障碍 蛋白质和氨基酸不足，如蛋白质-能量营养不良症、蛋白质缺乏症、赖氨酸缺乏症；氨基酸过多，如肝硬化肝功能失代偿期酪氨酸、蛋氨酸过多可诱发肝性脑病。 2.糖类营养障碍 糖类摄取过多易引起肥胖症，摄取不足伴有能量不足时常致消瘦。 3.脂类营养障碍 脂类摄取过多易引起肥胖症或血脂异常，摄取过少易引起脂溶性维生素缺乏。 4.维生素营养障碍 各种维生素缺乏症或过多症。 5.水、盐营养障碍 水、盐不足或过多。 6.无机元素营养障碍 微量元素不足或过多。 7.复合营养障碍 多种营养物质障碍的不同组合。 （二）代谢病 一般按中间代谢的主要途径分类。 1.蛋白质代谢障碍 (1)继发于器官疾病：如严重肝病时的低白蛋白血症，淀粉样变性的免疫球蛋白代谢障碍。 (2)先天性代谢缺陷：如白化病、血红蛋白病、先天性氨基酸代谢异常等。 2.糖代谢障碍 (1)各种原因所致糖尿病及糖耐量减低以及低血糖症等。 (2)先天性代谢缺陷：如果糖不耐受症、半乳糖血症、糖原贮积症等。 3.脂类代谢障碍 主要表现为血脂或脂蛋白异常。可为原发性代谢紊乱或继发于糖尿病、甲状腺功能减退症等。 4.水、电解质代谢障碍 多为获得性，亦可见于先天性肾上腺皮质增生症等。 5.无机元素代谢障碍 如铜代谢异常所致肝豆状核变性，铁代谢异常所致含铁血黄素沉着症等。 6.其他代谢障碍 如嘌呤代谢障碍所致痛风，卟啉代谢障碍所致血卟啉病等。 【营养病和代谢病的临床特点】 1.营养病多与营养物质的供应情况、饮食习惯、生活条件与环境因素、消化功能、生理或病理附加因素等有关。先天性代谢病常有家族史、环境诱发因素以及发病年龄和性别特点等，如痛风主要见于男性，苯丙酮尿症在新生儿期即可检出。 2.营养病和代谢病早期常先有生化、生理改变，逐渐出现病理变化。早期治疗可能使病理变化逆转。 3.营养病和代谢病可引起多个器官、系统病理变化，但以某些器官或系统受累的临床表现较为突出。 4.长期营养和代谢障碍影响个体的生长、发育、衰老过程，甚至影响下一代。 【营养病和代谢病的诊断原则】 要求尽可能了解疾病的病因和诱因、发病机制的主要环节、发展阶段和具体病情。营养病和代谢病常具有特殊的症状和体征，是提供诊断的首要线索，须进行详细的病史询问和体格检查。实验室检查是确诊依据，对临床的期患者更有价值，例如有些无症状的糖尿病患者可通过检测血糖而确诊。除常规检查外，可根据拟诊线索进行有关特殊检查。对一些不明原因的症状和体征应进行随访观察。 （一）病史 询问症状的发生、发展和相互关系，并从现病史和个人史中了解发病因素、病理特点、每日进食情况等。必要时作详细的家系调查。 （二）体格检查 需注意发育和营养状态、体型和骨骼、神经精神状态、智能、毛发、皮肤、视力和听力、舌、齿、肝、脾以及四肢等。 （三）实验室检查 1.血、尿、粪和各项生化检查以及激素、物质代谢的正常或异常产物等。 2.溶血及凝血检查 如血红蛋白电泳、凝血因子检查等，主要用于遗传性血液病的鉴别诊断。 3.代谢试验 如糖耐量试验，氮平衡试验，水、钠、钾、钙、磷平衡试验等。 4.影像学检查 骨密度测定、CT和MRI等。 5.组织病理和细胞学检查以及细胞染色体、酶系检查等。 6.血氨基酸分析 诊断氨基酸异常所引起的先天性代谢病。 7.基因诊断 诊断遗传性代谢病。 在诊断营养病时，如同一群体在同一时期内发现相同的病例，则提示可能有相当数量临床前期患者。代谢病（如糖尿病、痛风等）常与种族、遗传、体质等因素有关，诊断一个病例常可追查发现另一些病例。对某些特殊类型的糖尿病，如青年人中的成年发病型糖尿病(MODY)和线粒体基因突变糖尿病，可对其家族成员在出现生化紊乱和临床症状前发现基因异常。一些遗传性代谢病，在症状出现前已有生化改变。应对这些疾病进行临床的期诊断，包括有计划的调查、检出杂合子携带者等。 【营养病和代谢病的防治原则】 （一）病因和诱因的防治 对营养病和以环境因素为主引起的代谢病，多数能进行病因防治。中国营养学会《中国居民膳食指南》指导推广平衡饮食、合理摄取营养和促进健康。以先天性代谢缺陷为主的代谢病，一般只能针对诱因和发病机制进行治疗，但目前基因治疗已显示出一定前景。此外，有报道用肝、脾、骨髓等移植以治疗肝豆状核变性、免疫球蛋白缺乏症和其他免疫 缺陷等。 （二）临床前期和早期防治 早期诊断和采取防治措施可避免不可逆的形态和功能改变，使病情不致恶化，甚至终身不出现症状，如苯丙酮尿症、半乳糖血症。糖尿病如在早期使病情得到良好控制，可避免出现严重并发症。 （三）针对发病机制的治疗 1.避开和限制环境因素 例如G-6-PD缺乏症患者应避免进食蚕豆和对乙酰氨基酚、阿司匹林、磺胺、伯氨喹等药物;苯丙酮尿症患者限制进食含苯丙氨酸的食物等。 2.替代治疗 例如对蛋白缺乏症患者补充蛋白质，对血友病患者给予抗血友病球蛋白等。有些代谢病是由于作为酶反应辅助因子的维生素合成不足，或由于酶缺陷以致与维生素辅酶因子的亲和力降低所致，补充相应维生素可纠正代谢异常。例如胱硫醚β-合成酶缺乏所致的高胱氨酸尿症，须给予低蛋氨酸饮食，并试用大剂量维生素B↓6及叶酸。 3.调整治疗 例如用皮质醇治疗先天性肾上腺皮质增生症；用别嘌醇抑制尿酸生成以治疗痛风；用青霉胺促进肝豆状核变性患者铜排出等。 （四）遗传咨询和生育指导 对已生育过遗传性代谢病患儿、具有X连锁隐性遗传病家族史或某些遗传性代谢病高发区的孕妇进行产前羊水检查，对防治遗传性代谢病有重要价值。 祖国医学对营养病和代谢病早有记载。例如对脚气病、糖尿病的病因、发病机制、临床表现、预防和治疗等，均有论述，并提出很有实用价值的食饵疗法，不少沿用至今。目前原发性营养缺乏病已少见，但继发性营养缺乏病仍较常见。代谢病种类很多，其中糖尿病、血脂异常、肥胖症、代谢综合征、骨质疏松症等较为常见且患病率逐渐上升，将于本篇介绍。 （程桦） 第二章 糖尿病 糖尿病(diabetes mellitus)是一组以慢性血葡萄糖（简称血糖）水平增高为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用缺陷所引起。长期碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官的慢性进行性病变、功能减退及衰竭;病情严重或应激时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒(DKA)、高血糖高渗状态等。本病使患者生活质量降低，寿命缩短，病死率增高，应积极防治。 糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明。糖尿病不是单一疾病，而是复合病因引起的综合征，是包括遗传及环境因素在内的多种因素共同作用的结果。胰岛素由胰岛β细胞合成和分泌，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应，这整个过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。 我国传统医学对糖尿病已有认识，属“消渴”症的范畴，早在公元前2世纪，《黄帝内经》已有论述。 糖尿病是常见病、多发病，其患病率正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式改变而迅速增加，呈逐渐增长的流行趋势。据世界卫生组织(WHO)估计，全球目前有超过1.5亿糖尿病患者，到2025年这一数字将增加一倍。我国1979～1980年调查成人糖尿病患病率为1%；1994～1995年调查成人糖尿病患病率为2.5%，另有糖耐量减低(IGT)者2.5%； 1995～1996年调查成人糖尿病患病率为3.21%。估计我国现有糖尿病患者超过4千万，居世界第2位。2型糖尿病的发病正趋向低龄化，儿童中发病率逐渐升高。糖尿病已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病，对社会和经济带来沉重负担，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。我国卫生部于1995年已制定了国家《糖尿病防治纲要》以指导全国的糖尿病防治工作。 【糖尿病分型】 目前国际上通用WHO糖尿病专家委员会提出的病因学分型标准(1999)： 1.1型糖尿病(T1DM) β细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏。 自身免疫性：急性型及缓发型。 特发性：无自身免疫证据。 2.2型糖尿病(T2DM) 从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗。 3.其他特殊类型糖尿病 (1)胰岛β细胞功能的基因缺陷：①青年人中的成年发病型糖尿病(maturity-onset diabetes mellitus of the young，MODY)：迄今已发现6种亚型，按其发现先后，分别为不同的基因突变所致：MODY↓1/肝细胞核因子4α(HNF-4α)，MODY↓2/葡萄糖激酶(GCK)，MODY↓3/肝细胞核因子1α( HNF-1α)，MODY↓4/胰岛素启动子1(IPF↓1)，MODY↓5/肝细胞核因子1β(HNF-1β)，MODY↓6/神经源性分化因子1(Neuro D↓1/BETA↓2)。②线粒体基因突变糖尿病。③其他。 (2)胰岛素作用的基因缺陷：A型胰岛素抵抗、妖精貌综合征、Rabson-Mendenhall综合征、脂肪萎缩型糖尿病等。 (3)胰腺外分泌疾病：胰腺炎、创伤/胰腺切除术、肿瘤、囊性纤维化病、血色病、纤维钙化性胰腺病等。 (4)内分泌病：肢端肥大症、库欣综合征、胰升糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤等。 (5)药物或化学品所致糖尿病：吡甲硝苯脲（vaeor，一种毒鼠药）、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β肾上腺素受体激动剂、噻嗪类利尿药、苯妥英钠、α-干扰素等。 (6)感染：先天性风疹、巨细胞病毒等。 (7)不常见的免疫介导糖尿病：僵人(stiffman)综合征、抗胰岛素受体抗体（B型胰岛素抵抗）、胰岛素自身免疫综合征等。 (8)其他：可能与糖尿病相关的遗传性综合征包括Down综合征、Klinefelter综合征、Turner综合征、Wolfram综合征、Friedreich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Biedel综合征、强直性肌营养不良症、卟啉病、Prader-Willi综合征等。 4.妊娠期糖尿病(GDM) 临床分期指在糖尿病自然进程中，不论其病因如何，都会经历的几个阶段。疾病可能已存在一段很长时间，最初血糖正常，以后血糖随疾病进展而变化。首先出现空腹血糖和（或）负荷后血糖升高，但尚未达到糖尿病诊断标准，称葡萄糖调节受损(IGR)，包括空腹血糖调节受损(IFG)和（或）IGT，二者可同时存在。IGR代表了正常葡萄糖稳态和糖尿病高血糖之间的中间代谢状态，其命名尚未确定，有称之为“糖尿病前期”。达到糖尿病诊断标准后，某些患者可通过控制饮食、运动、减肥和（或）口服降血糖药而使血糖得到理想控制，不需要用胰岛素治疗；随着病情进展，一些患者需用胰岛素控制高血糖，但不需要胰岛素维持生命；而有些患者胰岛细胞破坏严重，已无残存分泌胰岛素的功能，必须用胰岛素维持生命。 在糖尿病自然进程中的任何阶段都可以进行病因学分型。某些类型糖尿病甚至在血糖正常时即可发现导致糖尿病的病因，例如在正常血糖的个体出现胰岛细胞抗体，提示这一个体可能存在T1DM的自身免疫过程。某些患者最初仅能根据其临床特征划入不同阶段，随着对患者糖尿病病因的了解，进一步进行病因学分型。 【病因、发病机制和自然史】 糖尿病的病因和发病机制极为复杂，至今未完全阐明。不同类型糖尿病的病因不尽相同，即使在同一类型中也存在着异质性。总的来说，遗传因素及环境因素共同参与其发病过程。 （一）1型糖尿病 绝大多数T1DM是自身免疫性疾病，遗传因素和环境因素共同参与其发病过程。某些外界因素作用于有遗传易感性的个体，激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性胰岛β细胞破坏和功能衰竭，体内胰岛素分泌不足进行性加重，导致糖尿病。 1.多基因遗传因素 T1DM多基因遗传系统至少包括IDDM1/HLA、IDDM2/INS 5 'VNTR以及IDDM3～IDDM13和IDDM15等。其中IDDM 1和IDDM2分别构成T1DM遗传因素的42%和10%，IDDM 1为T1DM易感性的主效基因，其他为次效基因。 HLA是一种细胞表面的糖蛋白，由HLA复合体所编码。HLA复合体位于人类第6对染色体短臂，其功能基因可被分为三类：Ⅰ类基因包括HLA-A、B、C等；Ⅱ类基因包括HLA-DR、DQ和DP等；Ⅲ类基因主要编码补体、肿瘤坏死因子(TNF)等。HLA经典Ⅰ类及Ⅱ类分子均为抗原递呈分子，可选择性结合抗原肽段，转移到细胞表面，被T淋巴细胞受体所识别，启动免疫应答反应。IDDM1包含HLA区域与T1DM关联的一组连锁位点，主要是HLA-DRB1、DQA1和DQB1，它们的易感或保护效应强弱不等，IDDM1关联是HLA-DRB1、DQA1和DQB1的综合效应。由于HLA复合体是一组紧密连锁的基因群，这些连锁在一条染色体上的等位基因构成一个单倍型(haplotype)，在遗传 过程中，HLA单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代，更能反映与T1DM的关联，不同民族、不同地区报道的与T1DM易感性关联的单倍型不尽相同。 IDDM2/INS 5'VNTR是T1DM第二位重要的基因，它是胰岛素基因(INS)旁5 '调控区转录起始点前一可变数量的串联重复序列(5 ' VNTR)。根据串联重复单位的数目可将VNTR分为Ⅰ类、Ⅱ类及Ⅲ类等位基因。Ⅰ类短VNTR与对T1DM的易感性有关，Ⅲ类长VNTR与对T1 DM的保护性有关。认为后者的显性保护效应与其诱发自身免疫耐受有关。 T1DM存在着遗传异质性，遗传背景不同的亚型其病因及临床表现不尽相同。 2.环境因素 (1)病毒感染：据报道与T1DM有关的病毒包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒和巨细胞病毒等。病毒感染可直接损伤胰岛β细胞，迅速、大量破坏β细胞或使细胞发生微细变化、数量逐渐减少。病毒感染还可损伤胰岛β细胞而暴露其抗原成分、启动自身免疫反应，这是病毒感染导致胰岛β细胞损伤的主要机制。 (2)化学毒性物质和饮食因素：链脲佐菌素和四氧嘧啶糖尿病动物模型以及灭鼠剂吡甲硝苯脲所造成的人类糖尿病可属于非自身免疫性胰岛β细胞破坏（急性损伤）或自身免疫性胰岛β细胞破坏（小剂量、慢性损伤）。母乳喂养期短或缺乏母乳喂养的儿童T1DM发病率增高，认为血清中存在的与牛乳制品有关的抗体可能参与β细胞破坏过程。 3.自身免疫 许多证据提示T1DM为自身免疫性疾病：①遗传易感性与HLA区域密切相关，而HLA区域与免疫调节以及自身免疫性疾病的发生有密切关系；②常伴发其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、艾迪生病等；③早期病理改变为胰岛炎，表现为淋巴细胞浸润；④许多新诊断患者存在各种胰岛细胞抗体；⑤免疫抑制治疗可预防小剂量链脲佐菌素所致动物糖尿病;⑥同卵双生子中有糖尿病的一方从无糖尿病一方接受胰腺移植后迅速发生胰岛炎和β细胞破坏。在遗传的基础上，病毒感染或其他环境因素启动了自身免疫过程，造成胰岛β细胞破坏和T1DM的发生。 (1)体液免疫：已发现90%新诊断的T1DM患者血清中存在胰岛细胞抗体，比较重要的有胰岛细胞胞浆抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体和胰岛抗原2(IA-2)抗体等。胰岛细胞自身抗体检测可预测T1DM的发病及确定高危人群，并可协助糖尿病分型及指导治疗。GAD抗体和IA-2抗体还可能通过“分子模拟”机制，导致胰岛β细胞损伤。 (2)细胞免疫：在T1DM的发病机制中，细胞免疫异常更为重要。T1 DM是T细胞介导的自身免疫性疾病，免疫失调体现在免疫细胞比例失调及其所分泌细胞因子或其他介质相互作用紊乱，其间关系错综复杂，现人为将其简单分为三个阶段： 1)免疫系统的激活：指T淋巴细胞与胰岛β细胞的相互识别、接触及免疫细胞的激活。当免疫耐受遭到破坏时，胰岛β细胞自身成分可能被当成抗原物质；或在环境因素作用下，病毒感染、化学毒物或食物因素直接或间接使胰岛β细胞自身抗原得以表达或因细胞损伤而被释放出来。抗原被巨噬细胞摄取、加工，所形成的多肽片段与巨噬细胞内HLAⅡ类分子的肽结合区结合成复合物，转运至巨噬细胞膜表面，被提呈给辅助性T淋巴细胞(Th)。巨噬细胞和Th在此过程中被激活，释放干扰素(IFN)-γ、白介素(IL)1β和各种细胞因子，募集更多的炎症细胞，产生免疫放大效应。 2)免疫细胞释放各种细胞因子：Th按照所分泌淋巴因子不同分为Th↓1和Th↓2两个亚类。Th↓1主要分泌IL-2、IL-1、TNF-α、TNF-β、INF-γ等; Th↓2主要分泌IL-4、IL-5和IL-10等。各种细胞因子在胰岛自身免疫炎症反应及β细胞杀伤中发挥不同作用。总的来说，有的细胞因子促进胰岛炎症反应，大量破坏β细胞，如IL-12、IL-2、INF-γ等;有的细胞因子下调自身免疫性，对β细胞有保护作用，如IL-4、IL-10等;有的细胞因子表现为双向作用，如IL-1和TNF-α，但当它们在外周血及局部组织中浓度显著增高时，主要表现为β细胞损伤作用；细胞因子之间还可产生协同效应。上述提示Th↓1和Th↓2之间存在相互调节和制约的关系，T1DM患者Th↓1及其细胞因子比例增高，Th↓2及其细胞因子比例降低，免疫调节紊乱与T1DM发病有密切关系。 3)胰岛β细胞损伤的机制：免疫细胞通过各种细胞因子（如IL-1β、TNF-α、INF-γ等）或其他介质单独或协同、直接或间接造成β细胞损伤，促进胰岛炎症形成。T1DM胰岛β细胞破坏可由于坏死或凋亡，其中凋亡更为重要。 4.自然史T1DM的发生发展经历以下阶段：①个体具有遗传易感性，在其生命的早期阶段并无任何异常；②某些触发事件如病毒感染引起少量胰岛β细胞破坏并启动自身免疫过程;③出现免疫异常，可检测出各种胰岛细胞抗体;④胰岛β细胞数目开始减少，仍能维持糖耐量正常；⑤胰岛β细胞持续损伤达到一定程度时（通常只残存10%β细胞），胰岛素分泌不足，糖耐量降低或出现临床糖尿病，需用胰岛素治疗;⑥最后胰岛β细胞几乎完全消失，需依赖胰岛素维持生命。 （二）2型糖尿病 T2DM也是复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果，目前对T2DM的病因仍然认识不足，T2DM可能是一种异质性情况。 1.遗传因素与环境因素 T2DM是由多个基因及环境因素综合引起的复杂病，其遗传特点为：①参与发病的基因很多，分别影响糖代谢有关过程中的某个中间环节，而对血糖值无直接影响；②每个基因参与发病的程度不等，大多数为次效基因，可能有个别为主效基因；③每个基因只是赋予个体某种程度的易感性，并不足以致病，也不一定是致病所必需；④多基因异常的总效应形成遗传易感性。 环境因素包括人口老龄化、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及应激、化学毒物等。在遗传因素和上述环境因素共同作用下所引起的肥胖，特别是中心性肥胖，与胰岛素抵抗和T2DM的发生有密切关系。有关肥胖的病因和发病机制详见第八篇第五章。 2.胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷 在存在胰岛素抵抗的情况下，如果β细胞能代偿性增加胰岛素分泌，则可维持血糖正常；当β细胞功能有缺陷、对胰岛素抵抗无法代偿时，就会发生T2DM。胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是T2DM发病机制的两个要素，不同患者其胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷所具有的重要性不同，同一患者在疾病进展过程中两者的相对重要性也可能发生变化。 (1)胰岛素抵抗：指胰岛素作用的靶器官（主要是肝脏、肌肉和脂肪组织）对胰岛素作用的敏感性降低。胰岛素降低血糖的主要机制包括抑制肝脏葡萄糖产生(HGP)、刺激内脏组织（肝和胃肠道）对葡萄糖的摄取以及促进外周组织（骨骼肌、脂肪）对葡萄糖的利用。 组织中胰岛素作用主要涉及胰岛素受体及其调节过程、受体后信息传递至发挥效应的过程以及影响体脂含量和分布异常的过程等。遗传因素可能引起上述生物学过程中有关环节多种基因的多态性或突变，胰岛素抵抗可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。环境因素中主要为摄食过多、体力劳动过少导致肥胖（尤其是中心性肥胖），可引起一系列代谢变化和细胞因子的表达异常，如游离脂肪酸(FFA)、TNF-α、瘦素、抵抗素等增加和脂联素降低以及慢性内质网应激等，进一步抑制胰岛素信号转导途径，加重胰岛素抵抗。 (2)β细胞功能缺陷：T2DM的β细胞功能缺陷主要表现为：①胰岛素分泌量的缺陷：随着空腹血糖浓度增高，最初空腹及葡萄糖刺激后胰岛素分泌代偿性增多（但相对于血糖浓度而言胰岛素分泌仍是不足的）；但当空腹血糖浓度进一步增高时，胰岛素分泌反应逐渐降低。②胰岛素分泌模式异常：静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)中第一时相胰岛素分泌减弱或消失；口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中早期胰岛素分泌延迟、减弱或消失；胰岛素脉冲式分泌削弱；胰岛素原和胰岛素的比例增加等。 影响胰岛β细胞分泌胰岛素的生物学过程主要包括β细胞胰岛素合成及分泌过程、损伤过程以及再生、修复过程。影响上述过程的遗传因素、各种原因引起的β细胞数量减少、胰岛淀粉样沉积物等均可导致β细胞功能缺陷。低体重儿、胎儿期或出生早期营养不良可损伤β细胞发育。 3.葡萄糖毒性和脂毒性 在糖尿病发生发展过程中所出现的高血糖和脂代谢紊乱可进一步降低胰岛素敏感性和损伤胰岛β细胞功能，分别称为“葡萄糖毒性( glucotoxicity)”和“脂毒性(lipotoxicity)”，是糖尿病发病机制中最重要的获得性因素。 脂毒性还可能是T2DM发病机制中的原发性因素。血循环中FFA浓度过高以及非脂肪细胞（主要是肌细胞、肝细胞、胰岛β细胞）内脂质含量过多可通过各种有关途径导致胰岛素抵抗性的发生以及引起胰岛β细胞脂性凋亡和分泌胰岛素功能缺陷。 4.自然史 T2DM早期存在胰岛素抵抗而胰岛β细胞可代偿性增加胰岛素分泌时，血糖可维持正常；当β细胞功能有缺陷、对胰岛素抵抗无法代偿时，才会进展为IGR和糖尿病。T2DM的IGR和糖尿病早期不需胰岛素治疗的阶段较长，但随着病情进展，相当一部分患者需用胰岛素控制血糖或维持生命。 【临床表现】 （一）基本临床表现 1.代谢紊乱症状群 血糖升高后因渗透性利尿引起多尿，继而口渴多饮；外周组织对葡萄糖利用障碍，脂肪分解增多，蛋白质代谢负平衡，渐见乏力、消瘦，儿童生长发育受阻；为了补偿损失的糖、维持机体活动，患者常易饥、多食，故糖尿病的临床表现常被描述为“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。可有皮肤瘙痒，尤其外阴瘙痒。血糖升高较快时可使眼房水、晶体渗透压改变而引起屈光改变致视力模糊。许多患者无任何症状，仅于健康检查或因各种疾病就诊化验时发现高血糖。 2.并发症和（或）伴发病见下文。 （二）常见类型糖尿病的临床特点 1.1型糖尿病 (1)自身免疫性1型糖尿病(1A型)：诊断时临床表现变化很大，可以是轻度非特异性症状、典型三多一少症状或昏迷，取决于病情发展阶段。多数青少年患者起病较急，症状较明显；未及时诊断治疗，当胰岛素严重缺乏或病情进展较快时，可出现DKA，危及生命（详见下文“糖尿病酮症酸中毒”）。某些成年患者，起病缓慢，早期临床表现不明显，经历一段或长或短的糖尿病不需胰岛素治疗的阶段，有称为“成人隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)”。尽管起病急缓不一，一般很快进展到糖尿病需用胰岛素控制血糖或维持生命。这类患者很少肥胖，但肥胖不排除本病可能性。血浆基础胰岛素水平低于正常，葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平。胰岛β细胞自身抗体检查可以阳性。 (2)特发性1型糖尿病（1B型）：通常急性起病，胰岛β细胞功能明显减退甚至衰竭，临床上表现为糖尿病酮症甚至酸中毒，但病程中β细胞功能可以好转以至于一段时期无需继续胰岛素治疗。胰岛β细胞自身抗体检查阴性。在不同人种中临床表现可有不同。病因未明，其临床表型的差异反映出病因和发病机制的异质性。诊断时需排除单基因突变糖尿病和其他类型糖尿病。 2.2型糖尿病 一般认为，95%糖尿病患者为T2DM，目前认为这一估算偏高，其中约5%可能属于“其他类型”。本病为一组异质性疾病，包含许多不同病因者。可发生在任何年龄，但多见于成人，常在40岁以后起病；多数发病缓慢，症状相对较轻，半数以上无任何症状；不少患者因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现。很少自发性发生DKA，但在感染等应激情况下也可发生DKA。T2DM的IGR和糖尿病早期不需胰岛素治疗的阶段一般较长，随着病情进展，相当一部分患者需用胰岛素控制血糖、防治并发症或维持生命。常有家族史。临床上肥胖症、血脂异常、脂肪肝、高血压、冠心病、IGT或T2DM等疾病常同时或先后发生，并伴有高胰岛素血症，目前认为这些均与胰岛素抵抗有关，称为代谢综合征。有的早期患者进食后胰岛素分泌高峰延迟，餐后3～5小时血浆胰岛素水平不适当地升高，引起反应性低血糖，可成为这些患者的首发临床表现。 3.某些特殊类型糖尿病 (1)青年人中的成年发病型糖尿病(MODY)：是一组高度异质性的单基因遗传病。主要临床特征：①有三代或以上家族发病史，且符合常染色体显性遗传规律；②发病年龄小于25岁;③无酮症倾向，至少5年内不需用胰岛素治疗。 (2)线粒体基因突变糖尿病：最早发现的是线粒体tRNA亮氨酸基因3243位点发生A→G点突变，引起胰岛β细胞氧化磷酸化障碍，抑制胰岛素分泌。临床特点为：①母系遗传；②发病早，β细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性；③身材多消瘦(BMI<24);④常伴神经性耳聋或其他神经肌肉表现。 4.妊娠期糖尿病 妊娠过程中初次发现的任何程度的糖耐量异常，均可认为是GDM。GDM不包括妊娠前已知的糖尿病患者，后者称为“糖尿病合并妊娠”。但二者均需有效处理，以降低围生期疾病的患病率和病死率。GDM妇女分娩后血糖可恢复正常，但有若干年后发生T2DM的高度危险性；此外，GDM患者中可能存在各种类型糖尿病，因此，应在产后6周复查，确认其归属及分型，并长期追踪观察。 【并发症】 （一）急性严重代谢紊乱 指DKA和高血糖高渗状态，见下文。 （二）感染性并发症 糖尿病患者常发生疖、痈等皮肤化脓性感染，可反复发生，有时可引起败血症或脓毒血症。皮肤真菌感染如足癣、体癣也常见。真菌性阴道炎和巴氏腺炎是女性患者常见并发症，多为白念珠菌感染所致。糖尿病合并肺结核的发生率较非糖尿病者高，病灶多呈渗出干酪性，易扩展播散，形成空洞。肾盂肾炎和膀胱炎多见于女性患者，反复发作可转为慢性。 （三）慢性并发症 糖尿病的慢性并发症可遍及全身各重要器官，发病机制极其复杂，尚未完全阐明，认为与遗传易感性、胰岛素抵抗、高血糖、氧化应激等多方面因素的相互影响有关。高血糖引起的氧化应激是重要的共同机制，进一步引起多元醇途径激活、非酶糖化、蛋白激酶C(PKC)激活以及己糖胺途径激活，导致组织损伤。 此外，直接或间接参与各种慢性并发症的发生、发展的有关因素尚包括：胰岛素、性激素、生长激素、儿茶酚胺等多种激素水平异常；脂代谢异常、脂肪细胞的内分泌和旁分泌功能变化；低度炎症状态、血管内皮细胞功能紊乱、血液凝固及纤维蛋白溶解系统活性异常等。各种并发症可单独出现或以不同组合同时或先后出现。并发症可在诊断糖尿病前业已存在，有些患者因并发症作为线索而发现糖尿病。大多数糖尿病患者死于心、脑血管动脉粥样硬化或糖尿病肾病。与非糖尿病人群相比，糖尿病人群所有原因的死亡增加1. 5～2.7倍，心血管病的死亡增加1.5～4.5倍，失明高10倍，下肢坏疽及截肢高20倍;此外，糖尿病肾病是致死性肾病的第一或第二位原因。 1.大血管病变 与非糖尿病人群相比较，糖尿病人群中动脉粥样硬化的患病率较高，发病年龄较轻，病情进展较快。作为代谢综合征的重要组分，已知动脉粥样硬化的易患因素如肥胖、高血压、脂代谢异常等在糖尿病(主要是T2DM)人群中的发生率均明显增高。动脉粥样硬化主要侵犯主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体外周动脉等，引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等。 2.微血管病变 微血管是指微小动脉和微小静脉之间、管腔直径在100μm以下的毛细血管及微血管网。微血管病变是糖尿病的特异性并发症，其典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚，发生机制极为复杂，除了与上述糖尿病慢性并发症的共同发病机制有关外，尚涉及以下方面：①细胞内信号转导过程异常;②细胞外信号分子调节异常，如各种生长因子和细胞因子（转化生长因子-β最为重要）、肾素-血管紧张素系统(RAS)异常等；③全身因素引起的局部变化，如高血压、血脂异常、交感神经系统活性异常等。微血管病变主要表现在视网膜、肾、神经和心肌组织，其中尤以糖尿病肾病和视网膜病为重要。 (1)糖尿病肾病：常见于病史超过10年的患者。是T1DM患者的主要死亡原因；在T2DM，其严重性仅次于心、脑血管病。病理改变有3种类型：①结节性肾小球硬化型，有高度特异性；②弥漫性肾小球硬化型，最常见，对肾功能影响最大，但特异性较低，类似病变也可见于系膜毛细血管性肾小球肾炎和系统性红斑狼疮等疾病；③渗出性病变，特异性不高，也可见于慢性肾小球肾炎。肾活检所见组织学改变与临床表现和肾功能损害程度缺乏恒定的相关性。糖尿病肾损害的发生、发展可分五期：①Ⅰ期：为糖尿病初期，肾体积增大，肾小球入球小动脉扩张，肾血浆流量增加，肾小球内压增加，肾小球滤过率(GFR)明显升高；②Ⅱ期：肾小球毛细血管基底膜增厚，尿白蛋白排泄率(UAER)多数正常，可间歇性增高（如运动后、应激状态），GFR轻度增高；③Ⅲ期：早期肾病，出现微量白蛋白尿，即UAER持续在20～200μg/min(正常<10μg/min)，GFR仍高于正常或正常；④Ⅳ期：临床肾病，尿蛋白逐渐增多，UAER>200μg/min，即尿白蛋白排出量>300mg/24h，相当于尿蛋白总量>0.5g/24h，GFR下降，可伴有水肿和高血压，肾功能逐渐减退；⑤Ⅴ期：尿毒症，多数肾单位闭锁，UAER降低，血肌肝升高，血压升岛。肾脏血流动力学异常是本病早期的重要特点，表现为高灌注（肾血浆流量过高）状态，可促进病情进展。美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA) (2007)推荐筛查和诊断微量白蛋白尿采用测定即时尿标本的白蛋白/肌酐比率，< 30μg/mg、30～299μg/mg和≥300μg/mg分别为正常、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿。 (2)糖尿病性视网膜病变：糖尿病病程超过10年，大部分患者合并程度不等的视网膜病变，是失明的主要原因之一。视网膜改变可分为六期，分属两大类。Ⅰ期：微血管瘤、小出血点；Ⅱ期：出现硬性渗出；Ⅲ期：出现棉絮状软性渗出。以上Ⅰ～Ⅲ期为背景性视网膜病变。Ⅳ期：新生血管形成、玻璃体积血；Ⅴ期：纤维血管增殖、玻璃体机化;Ⅵ期：牵拉性视网膜脱离、失明。以上Ⅳ～Ⅵ期为增殖性视网膜病变(PDR)。当出现PDR时，常伴有糖尿病肾病及神经病变。 (3)其他：心脏微血管病变和心肌代谢紊乱可引起心肌广泛灶性坏死，称为糖尿病心肌病，可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死。此并发症可以加重那些同时患有糖尿病和其他心脏病患者的预后。 3.神经系统并发症 可累及神经系统任何一部分。认为其发生机制尚涉及大血管和微血管病变、免疫机制以及生长因子不足等。 (1)中枢神经系统并发症：①伴随严重DKA、高血糖高渗状态或低血糖症出现的神志改变;②缺血性脑卒中；③脑老化加速及老年性痴呆危险性增高等。 (2)周围神经病变：最为常见，通常为对称性，下肢较上肢严重，病情进展缓慢。先出现肢端感觉异常，可伴痛觉过敏、疼痛;后期可有运动神经受累，出现肌力减弱甚至肌萎缩和瘫痪。腱反射早期亢进、后期减弱或消失，音叉震动感减弱或消失。电生理检查可早期发现感觉和运动神经传导速度减慢。单一外周神经损害较少发生，主要累及脑神经。 (3)自主神经病变：也较常见，并可较早出现，影响胃肠、心血管、泌尿生殖系统功能。临床表现为瞳孔改变（缩小且不规则、光反射消失、调节反射存在），排汗异常（无汗、少汗或多汗），胃排空延迟（胃轻瘫）、腹泻（饭后或午夜）、便秘等，直立性低血压、持续心动过速、心搏间距延长等，以及残尿量增加、尿失禁、尿潴留、阳痿等。 4.糖尿病足 与下肢远端神经异常和不同程度周围血管病变相关的足部溃疡、感染和（或）深层组织破坏。轻者表现为足部畸形、皮肤干燥和发凉、胼胝（高危足）;重者可出现足部溃疡、坏疽。糖尿病足是截肢、致残主要原因。 5.其他 糖尿病还可引起视网膜黄斑病（水肿）、白内障、青光眼、屈光改变、虹膜睫状体病变等其他眼部并发症。皮肤病变也很常见，某些为糖尿病特异性，大多数为非特异性，但临床表现和自觉症状较重。 【实验室检查】 （一）糖代谢异常严重程度或控制程度的检查 1.尿糖测定 大多采用葡萄糖氧化酶法，测定的是尿葡萄糖，尿糖阳性是诊断糖尿病的重要线索。尿糖阳性只是提示血糖值超过肾糖阈（大约10mmol/L），因而尿糖阴性不能排除糖尿病可能。并发肾脏病变时，肾糖阈升高，虽然血糖升高，但尿糖阴性。妊娠期肾糖阈降低时，虽然血糖正常，尿糖可阳性。 2.血糖测定和OGTT 血糖升高是诊断糖尿病的主要依据，又是判断糖尿病病情和控制情况的主要指标。血糖值反映的是瞬间血糖状态。常用葡萄糖氧化酶法测定。抽静脉血或取毛细血管血。可用血浆、血清或全血。如血细胞比容正常，血浆、血清血糖比全血血糖可升高15%。诊断糖尿病时必须用静脉血浆测定血糖，治疗过程中随访血糖控制程度时可用便携式血糖计（毛细血管全血测定）。 当血糖高于正常范围而又未达到诊断糖尿病标准时，须进行OGTT。OGTT应在清晨空腹进行，成人口服75g无水葡萄糖或82.5g含一分子水的葡萄糖，溶于250～300ml水中，5～10分钟内饮完，空腹及开始饮葡萄糖水后2小时测静脉血浆葡萄糖。儿童服糖量按每公斤体重1.75g计算，总量不超过75g。 3.糖化血红蛋白(GHbA1)和糖化血浆白蛋白测定 GHbA1是葡萄糖或其他糖与血红蛋白的氨基发生非酶催化反应（一种不可逆的蛋白糖化反应）的产物，其量与血糖浓度呈正相关。GHbA1有a、b、c三种，以GHbA1C (A1C)最为主要。正常人A1C占血红蛋白总量的3%～6%，不同实验室之间其参考值有一定差异。血糖控制不良者A1C升高，并与血糖升高的程度相关。由于红细胞在血循环中的寿命约为120天，因此A1C反映患者近8～12周总的血糖水平，为糖尿病控制情况的主要监测指标之一。血浆蛋白（主要为白蛋白）同样也可与葡萄糖发生非酶催化的糖化反应而形成果糖胺( fructosamine，FA)，其形成的量与血糖浓度相关，正常值为1.7～2.8mmol/L。由于白蛋白在血中浓度稳定，其半衰期为19天，故FA反映患者近2～3周内总的血糖水平，为糖尿病患者近期病情监测的指标。 （二）胰岛β细胞功能检查 1.胰岛素释放试验 正常人空腹基础血浆胰岛素约为35～145pmol/L(5～20mU/L)，口服75g无水葡萄糖（或100g标准面粉制作的馒头）后，血浆胰岛素在30～60分钟上升至高峰，峰值为基础值5～10倍，3～4小时恢复到基础水平。本试验反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。胰岛素测定受血清中胰岛素抗体和外源性胰岛素干扰。 2.C肽释放试验 方法同上。基础值不小于400pmol/L，高峰时间同上，峰值为基础值5～6倍。也反映基础和葡萄糖介导的胰岛素释放功能。C肽测定不受血清中的胰岛素抗体和外源性胰岛素影响。 3.其他检测β细胞功能的方法 如静脉注射葡萄糖-胰岛素释放试验可了解胰岛素释放第一时相，胰升糖素-C肽刺激试验反映β细胞储备功能等，可根据患者的具体情况和检查目的而选用。 （三）并发症检查 根据病情需要选用血脂、肝肾功能等常规检查，急性严重代谢紊乱时的酮体、电解质、酸碱平衡检查，心、肝、肾、脑、眼科以及神经系统的各项辅助检查等。 （四）有关病因和发病机制的检查 GAD65抗体、IAA及IA-2抗体的联合检测；胰岛素敏感性检查;基因分析等。 【诊断与鉴别诊断】 大多数糖尿病患者，尤其是早期T2DM患者，并无明显症状。在临床工作中要善于发现糖尿病，尽可能早期诊断和治疗。糖尿病诊断以血糖异常升高作为依据，应注意单纯空腹血糖正常不能排除糖尿病的可能性，应加验餐后血糖，必要时进行OGTT。诊断时应注意是否符合糖尿病诊断标准、分型、有无并发症和伴发病或加重糖尿病的因素存在。 （一）诊断线索 ①三多一少症状。②以糖尿病的并发症或伴发病首诊的患者；原因不明的酸中毒、失水、昏迷、休克；反复发作的皮肤疖或痈、真菌性阴道炎、结核病等；血脂异常、高血压、冠心病、脑卒中、肾病、视网膜病、周围神经炎、下肢坏疽以及代谢综合征等。③高危人群：IGR[IFG和（或）IGT]、年龄超过45岁、肥胖或超重、巨大胎儿史、糖尿病或肥胖家族史。 此外，30～40岁以上健康体检或因各种疾病、手术住院时应常规排除糖尿病。 （二）诊断标准 目前国际上通用WHO糖尿病专家委员会提出的诊断标准(1999)，要点如下： 1.糖尿病诊断是基于空腹( FPG)、任意时间或OGTT中2小时血糖值(2h PG)。空腹指8～10小时内无任何热量摄入。任意时间指一日内任何时间，无论上一次进餐时间及食物摄入量。OGTT采用75g无水葡萄糖负荷。糖尿病症状指多尿、烦渴多饮和难于解释的体重减轻。FPG 3.9～6.0mmol/L(70～108mg/dl)为正常；6.1～6.9mmol/L(110～125mg/dl)为IFG；≥7.0mmol/L (126mg/dl)应考虑糖尿病。OGTT 2hPG<7.7mmol/L( 139mg/dl)为正常糖耐量； 7.8～11. 0mmol/L(140～199mg/dl)为IGT；≥4 11. 1mmol/L(200mg/dl)应考虑糖尿病。糖尿病的诊断标准为：糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖≥11. 1mmol/L (200mg/dl)，或FPG≥7.0mmol/L (126mg/dl)，或OGTT2h PG≥11. 1mmol/L(200mg/dl)。需重复一次确认，诊断才能成立。 2.对于临床工作，推荐采用葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖。如用全血或毛细血管血测定，其诊断切点有所变动(表8-2-1)。不主张测定血清葡萄糖。 3.对于无糖尿病症状、仅一次血糖值达到糖尿病诊断标准者，必须在另一天复查核实而确定诊断。如复查结果未达到糖尿病诊断标准，应定期复查。IFG或IGT的诊断应根据3个月内的两次OGTT结果，用其平均值来判断。在急性感染、创伤或各种应激情况下可出现血糖暂时升高，不能以此诊断为糖尿病，应追踪随访。 4.儿童糖尿病诊断标准与成人相同。 （三）鉴别诊断 注意鉴别其他原因所致尿糖阳性。肾性糖尿因肾糖阈降低所致，尿糖阳性，但血糖及OGTT正常。某些非葡萄糖的糖尿如果糖、乳糖、半乳糖尿，用班氏试剂（硫酸铜）检测呈阳性反应，用葡萄糖氧化酶试剂检测呈阴性反应。 甲状腺功能亢进症、胃空肠吻合术后，因碳水化合物在肠道吸收快，可引起进食后1/2～1小时血糖过高，出现糖尿，但FPG和2hPG正常。弥漫性肝病患者，葡萄糖转化为肝糖原功能减弱，肝糖原贮存减少，进食后1/2～1小时血糖过高，出现糖尿，但FPG偏低，餐后2～3小时血糖正常或低于正常。急性应激状态时，胰岛素拮、抗激素（如肾上腺素、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素和生长激素）分泌增加，可使糖耐量减低，出现一过性血糖升高、尿糖阳性，应激过后可恢复正常。 （四）分型 最重要的是鉴别T1DM和T2DM，由于二者缺乏明确的生化或遗传学标志，主要根据以上所述疾病的临床特点和发展过程，从发病年龄、起病急缓、症状轻重、体重、酮症酸中毒倾向、是否依赖胰岛素维持生命等方面，结合胰岛β细胞自身抗体和β细胞功能检查结果而进行临床综合分析判断。从上述各方面来说，二者的区别都是相对的，有些患者暂时不能明确归为T1DM或T2DM，可随访而逐渐明确分型。 MODY和线粒体基因突变糖尿病有一定临床特点，但确诊有赖于基因分析。 许多内分泌病，如肢端肥大症（或巨人症）、库欣综合征、嗜铬细胞瘤可分别因生长激素、皮质醇、儿茶酚胺分泌过多，拮抗胰岛素而引起继发性糖尿病。还要注意药物和其他特殊类型糖尿病（上述），一般不难鉴别。 （五）并发症和伴发病的诊断 对糖尿病的各种并发症以及代谢综合征的其他组分，如经常伴随出现的肥胖、高血压、血脂异常等也须进行相应检查和诊断以便给予治疗。 【治疗】 由于对糖尿病的病因和发病机制尚未完全阐明，缺乏病因治疗。强调治疗须早期和长期、积极而理性以及治疗措施个体化的原则。治疗目标为纠正代谢紊乱，消除症状、防止或延缓并发症的发生，维持良好健康和学习、劳动能力，保障儿童生长发育，延长寿命，降低病死率，而且要提高患者生活质量。国际糖尿病联盟(IDF)提出了糖尿病治疗的5个要点分别为：医学营养治疗、运动疗法、血糖监测、药物治疗和糖尿病教育。近年来循证医学的发展促进了糖尿病治疗观念上的进步。DCCT（糖尿病控制与并发症研究，1993）和UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究，1998)分别对大样本的T1DM和T2DM患者进行了平均为期6.5年和10.4年的长期随访，结果表明应用强化治疗使血糖接近正常可减少微血管病变的发生，首次证实控制血糖的重要性。EDIC研究(糖尿病干预和并发症的流行病学研究，2003)为DCCT的后续研究，初步结果表明早期强化治疗可延缓T1 DM动脉粥样硬化的发展，这一保护作用可持续较长时间（称为“代谢记忆效应”）；Steno-2研究(2003)结果表明，全面控制T2DM的危险因素可以降低心血管和微血管病变的发生。在糖尿病诊断之时就应该注意保护或逆转胰岛β细胞功能以及改善胰岛素敏感性，而不仅仅是控制血糖。除了控制空腹高血糖，还应注意餐后血糖和HbA1c达标，减少全天血糖波动。糖尿病心血管病的病因及发病机制十分复杂，与高血糖以及多种危险因素有关，因此糖尿病防治策略应该是全面治疗心血管危险因素，除积极控制高血糖外，还应纠正脂代谢紊乱、严格控制血压、抗血小板治疗（例如阿司匹林）、控制体重和戒烟等并要求达标(表8-2-2)。 （一）糖尿病健康教育 是重要的基础治疗措施之一。白20世纪90年代以来，传统医学模式被生物-心理-社会医学模式取代，医护工作从以疾病为中心向以患者为中心转变。健康教育被公认是治疗成败的关键。良好的健康教育可充分调动患者的主观能动性，积极配合治疗，有利于疾病控制达标、防止各种并发症的发生和发展，降低耗费和负担，使患者和国家均受益。健康教育包括糖尿病防治专业人员的培训，医务人员的继续医学教育，患者及其家属和公众的卫生保健教育。应对患者和家属耐心宣教，使其认识到糖尿病是终身疾病，治疗需持之以恒。让患者了解糖尿病的基础知识和治疗控制要求，学会测定尿糖或正确使用便携式血糖计，掌握医学营养治疗的具体措施和体育锻炼的具体要求，使用降血糖药物的注意事项，学会胰岛素注射技术，从而在医务人员指导下长期坚持合理治疗并达标，坚持随访，按需要调整治疗方案。生活应规律，戒烟和烈性酒，讲求个人卫生，预防各种感染。 （二）医学营养治疗(medical nutrition therapy，MNT) 是另一项重要的基础治疗措施，应长期严格执行。对T1DM患者，在合适的总热量、食物成分、规则的餐次安排等措施基础上， 配合胰岛素治疗有利于控制高血糖和防止低血糖。对T2DM患者，尤其是肥胖或超重者，医学营养治疗有利于减轻体重，改善糖、脂代谢紊乱和高血压以及减少降糖药物剂量。医学营养治疗方案包括： 1.计算总热量 首先按患者性别、年龄和身高查表或用简易公式计算理想体重[理想体重(kg)=身高(cm)-105]，然后根据理想体重和工作性质，参照原来生活习惯等，计算每日所需总热量。成年人休息状态下每日每公斤理想体重给予热量105～125.5kJ(25～30kcal)，轻体力劳动125.5～146kJ(30～35kcal)，中度体力劳动146～167kJ (35～40kcal)，重体力劳动167kJ (40kcal)以上。儿童、孕妇、乳母、营养不良和消瘦以及伴有消耗性疾病者应酌情增加，肥胖者酌减，使体重逐渐恢复至理想体重的±5%左右。 2.营养物质含量 糖类约占饮食总热量50%～60%，提倡用粗制米、面和一定最杂粮，忌食用葡萄糖、蔗糖、蜜糖及其制品（各种糖果、甜糕点饼干、冰淇淋、含糖饮料等）。蛋白质含量一般不超过总热量15%，成人每日每公斤理想体重0.8～1.2g，儿童、孕妇、乳母、营养不良或伴有消耗性疾病者增至1.5～2. 0g，伴有糖尿病肾病而肾功能正常者应限制至0. 8g，血尿素氮升高者应限制在0.6g。 蛋白质应至少有1/3来自动物蛋白质，以保证必需氨基酸的供给。脂肪约占总热量30%，饱和脂肪、多价不饱和脂肪与单价不饱和脂肪的比例应为1∶1∶1，每日胆固醇摄入量宜在300mg以下。 此外，各种富含可溶性食用纤维的食品可延缓食物吸收，降低餐后血糖高峰，有利于改善糖、脂代谢紊乱，并促进胃肠蠕动、防止便秘。每日饮食中纤维素含量不宜少于40g，提倡食用绿叶蔬菜、豆类、块根类、粗谷物、含糖成分低的水果等。每日摄入食盐应限制在10g以下。限制饮酒。 3.合理分配 确定每日饮食总热量和糖类、蛋白质、脂肪的组成后，按每克糖类、蛋白质产热16.7kJ (4kcal)，每克脂肪产热37. 7kJ (9kcal)，将热量换算为食品后制订食谱，并根据生活习惯、病情和配合药物治疗需要进行安排。可按每日三餐分配为1/5、2/5、2/5或1/3、1/3、1/3。 4.随访 以上仅是原则估算，在治疗过程中随访调整十分重要。如肥胖患者在治疗措施适当的前提下，体重不下降，应进一步减少饮食总热量；体型消瘦的患者，在治疗中体重有所恢复，其饮食方案也应适当调整，避免体重继续增加。 （三）体育锻炼 应进行有规律的合适运动。根据年龄、性别、体力、病情及有无并发症等不同条件，循序渐进和长期坚持。T1DM患者接受胰岛素治疗时，常可能处于胰岛素相对不足和胰岛素过多之间。在胰岛素相对不足时进行运动可使肝葡萄糖输出增加、血糖升高；在胰岛素相对过多时运动使肌肉摄取和利用葡萄糖增加，有可能诱发低血糖反应。故对T1DM患者，体育锻炼宜在餐后进行，运动量不宜过大，持续时间不宜过长。对T2DM患者（尤其是肥胖患者），适当运动有利于减轻体重、提高胰岛素敏感性，但如有心、脑血管疾病或严重微血管病变者，亦应按具体情况作妥善安排。 （四）病情监测 定期监测血糖，并建议患者应用便携式血糖计进行自我监测血糖(SMBG)；每3～6个月定期复查A1C，了解血糖总体控制情况，及时调整治疗方案。每年1～2次全面复查，了解血脂以及心、肾、神经和眼底情况，尽早发现有关并发症，给予相应治疗。 （五）口服药物治疗 1.促胰岛素分泌剂 (1)磺脲类( sulfonylureas，SUs)：第一代SUs如甲苯磺丁脲(tolbutamide，D860)、氯磺丙脲(chlorpropamide)等已很少应用；第二代SUs有格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列喹酮(gliquidone)和格列美脲(glimepiride)等。第二代SUs的作用特点见表8-2-3。 SUs的主要作用为刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，其作用部位是胰岛β细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道（K↓（ATP））。K↓（ATP）是钾离子进出细胞的调节通道，对葡萄糖以及SUs刺激胰岛素分泌非常重要。当血糖水平升高时，葡萄糖被胰岛β细胞摄取和代谢，产生ATP，ATP/ADP比值升高，关闭K↓（ATP），细胞内钾离子外流减少，细胞膜去极化，激活电压依赖性钙离子通道，钙离子内流及细胞内钙离子浓度增高，刺激含有胰岛素的颗粒外移和胰’岛素释放，使血糖下降。K↓（ATP）由内向整流型钾离子通道(Kir)和磺脲类受体(SUR)组成，含有4个Kir亚单位和4个SUR亚单位。Kir形成钾离子通道，SUR则调节Kir开放或关闭。SUs与SUR结合，也可关闭K↓（ATP），通过上述相同过程，启动胰岛素分泌而降低血糖，其作用不依赖于血糖浓度。SUs降血糖作用的前提条件是机体尚保存相当数量（30%以上）有功能的胰岛β细胞。 适应证：SUs作为单药治疗主要选择应用于新诊断的T2DM非肥胖患者、用饮食和运动治疗血糖控制不理想时。年龄>40岁、病程<5年、空腹血糖<10mmol/L时效果较好。随着疾病进展，SUs需与其他作用机制不同的口服降糖药或胰岛素联合应用。当T2DM晚期β细胞功能几乎消失殆尽时，SUs及其他胰岛素促分泌剂均不再有效，而必须采用外源性胰岛素替代治疗。 禁忌证或不适应证：T1DM，有严重并发症或晚期β细胞功能很差的T2DM，儿童糖尿病，孕妇、哺乳期妇女，大手术围手术期，全胰腺切除术后，对SUs过敏或有严重不良反应者等。 不良反应：①低血糖反应：最常见而重要，常发生于老年患者（60岁以上）、肝肾功能不全或营养不良者，药物剂量过大、体力活动过度、进食不规则、进食减少、饮含酒精饮料等为常见诱因。糖尿病患者随病程延长和自主神经系统损伤，对低血糖的对抗调节能力越来越差，低血糖症状也越来越不明显、不易被察觉。严重低血糖可诱发心绞痛、心肌梗死或脑血管意外；反复或持续低血糖可导致神经系统不可逆损伤、甚至昏迷死亡，应予避免。作用时间长的药物（如格列本脲和格列美脲）较容易引起低血糖，而且持续时间长、停药后仍可反复发作，急诊处理时应予足够重视。②体重增加：可能与刺激胰岛素分泌增多有关。③皮肤过敏反应：皮疹、皮肤瘙痒等。④消化系统：上腹不适、食欲减退等，偶见肝功能损害、胆汁淤滞性黄疸。⑤心血管系统：上述SUs关闭β细胞膜上K↓（ATP）而刺激胰岛素分泌，但K↓（ATP）至少有三种类型：SUR1/Kir6.2主要分布在胰腺β细胞和大脑神经元，SUR2A/Kir6.2主要在心肌、骨骼肌，SUR2B/Kir6.2主要在血管平滑肌。心肌细胞和血管平滑肌细胞上的K↓（ATP）主要调节心肌收缩、氧耗量、血管阻力和血流量，在生理情况下基本上是关闭的，缺血时则开放，使血管阻力下降、血流量增加，可减轻对心肌组织的损伤。SUs关闭心肌/血管平滑肌细胞膜上的K↓（ATP），可能妨碍缺血时的正常反应。不同SUs对不同类型K↓（ATP）的亲和力不同、选择性结合的特异性不同，某些SUs可能对心血管系统带来不利影响，但有待于以心血管事件为终点的随机对照临床试验证实。 临床应用：目前应用的基本上是第二代SUs。各种药物的降糖机制基本一致，虽存在作用强度的差别（格列美脲最强），但作用强的片剂量较小，作用弱的片剂量较大，因而相同片数的各种SUs临床效能大致相似，各种SUs最大剂量时降糖作用也大致一样。建议从小剂量开始，早餐前半小时一次服用，根据血糖逐渐增加剂量，剂量较大时改为早、晚餐前两次服药，直到血糖达到良好控制。格列吡嗪和格列齐特的控释药片，也可每天服药一次。，一般来说，格列本脲作用强、价廉，目前应用仍较广泛，但容易引起低血糖，老年人及肝肾心脑功能不好者慎用;格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮作用温和，较适用于老年人;轻度肾功能减退(肌酐清除率>60ml/min)时几种药物均仍可使用，中度肾功能减退(肌酐清除率30～60ml/min)时宜使用格列喹酮，重度肾功能减退(肌酐清除率<30ml/min)时格列喹酮也不宜使用。应强调不宜同时使用各种SUs，也不宜与其他胰岛素促分泌剂（如格列奈类）合用。 (2)格列奈类：此类药物也作用在胰岛β细胞膜上的K↓（ATP），但结合位点与SUs不同，是一类快速作用的胰岛素促分泌剂，可改善早相胰岛素分泌。降血糖作用快而短，主要用于控制餐后高血糖。低血糖症发生率低、程度较轻而且限于餐后期间。较适合于T2DM早期餐后高血糖阶段或以餐后高血糖为主的老年患者。可单独或与二甲双胍、胰岛素增敏剂等联合使用。禁忌证和不适应证与SUs相同。于餐前或进餐时口服。有两种制剂：①瑞格列奈(repaglinide)：为苯甲酸衍生物，常用剂量为每次0.5～4mg。②那格列奈(nateglinide)：为D-苯丙氨酸衍生物，常用剂量为每次60～120mg。 2.双胍类(biguanides) 目前广泛应用的是二甲双胍。主要作用机制为抑制肝葡萄糖输出，也可改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用。近年来认为二甲双胍可能通过激活一磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)信号系统而发挥多方面的代谢调节作用。单独用药极少引起低血糖，与SUs或胰岛素合用则有可能出现低血糖。二甲双胍治疗T2DM尚伴有体重减轻、血脂谱改善、纤溶系统活性增加、血小板聚集性降低、动脉壁平滑肌细胞和成纤维细胞生长受抑制等，被认为可能有助于延缓或改善糖尿病血管并发症。 适应证：①T2 DM：尤其是无明显消瘦的患者以及伴血脂异常、高血压或高胰岛素血症的患者，作为一线用药，可单用或联合应用其他药物。②T1DM：与胰岛素联合应有可能减少胰岛素用量和血糖波动。 禁忌证或不适应证：①肾、肝、心、肺功能减退以及高热患者禁忌，慢性胃肠病、慢性营养不良、消瘦者不宜使用本药；②T1DM不宜单独使用本药；③T2DM合并急性严重代谢紊乱、严重感染、外伤、大手术、孕妇和哺乳期妇女等；④对药物过敏或有严重不良反应者；⑤酗酒者。肌酐清除率<60ml/min时不宜应用本药。 不良反应：①消化道反应：进餐时服药、从小剂量开始、逐渐增加剂量，可减少消化道不良反应；②皮肤过敏反应；③乳酸性酸中毒：为最严重的副作用，苯乙双胍用量较大或老年患者、肝肾心肺功能不好及缺氧等时易发生。二甲双胍极少引起乳酸性酸中毒，但须注意严格按照推荐用法。 临床应用：儿童不宜服用本药，除非明确为肥胖的T2DM及存在胰岛素抵抗。年老患者慎用，药量酌减，并监测肾功能。准备作静脉注射碘造影剂检查的患者应事先暂停服用双胍类药物。现有两种制剂：①二甲双胍(metformin)：500～1500mg/d，分2～3次口服，最大剂量不超过2g/d。②苯乙双胍(phenformin，DBI)：50～150mg/d，分2～3次服用，此药现已少用，有些国家禁用。 3.噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs，格列酮类） 主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)起作用。PPARγ是一种调节基因转录的因子，被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，诱导调节糖、脂代谢的相关蛋白的表达。TZDs被称为胰岛素增敏剂，明显减轻胰岛素抵抗，主要刺激外周组织的葡萄糖代谢，降低血糖;还可改善血脂谱、提高纤溶系统活性、改善血管内皮细胞功能、使C反应蛋白下降等，对心血管系统和肾脏显示出潜在的器官保护作用。TZDs促进脂肪重新分布、从内脏组织转移至皮下组织，可能与其提高胰岛素敏感性的作用有关。近来发现它也可改善胰岛β细胞功能。TZDs可单独或与其他降糖药物合用治疗T2DM患者，尤其是肥胖、胰岛素抵抗明显者；不宜用于T1DM、孕妇、哺乳期妇女和儿童。主要不良反应为水肿、体重增加，有心脏病、心力衰竭倾向或肝病者不用或慎用。单独应用不引起低血糖，但如与SUs或胰岛素合用，仍可发生低血糖。现有两种制剂：①罗格列酮(rosiglitazone)：用量为4～8mg/d，每日1次或分2次口服；②吡格列酮(pioglitazone)：用量为15～30mg/d，每日1次口服。 4.α葡萄糖苷酶抑制剂(AGI) 食物中淀粉、糊精和双糖（如蔗糖）的吸收需要小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶，AGI抑制这一类酶可延迟碳水化合物吸收，降低餐后高血糖。作为T2DM第一线药物，尤其适用于空腹血糖正常（或不太高）而餐后血糖明显升高者，可单独用药或与其他降糖药物合用。T1DM患者在胰岛素治疗基础上加用AGI有助于降低餐后高血糖。常见不良反应为胃肠反应，如腹胀、排气增多或腹泻。单用本药不引起低血糖，但如与SUs或胰岛素合用，仍可发生低血糖，且一旦发生，应直接给予葡萄糖口服或静脉注射，进食双糖或淀粉类食物无效。肠道吸收甚微，通常无全身毒性反应，但对肝、肾功能不全者仍应慎用。不宜用于有胃肠功能紊乱者、孕妇、哺乳期妇女和儿童。现有两种制剂：①阿卡波糖(acarbose)：主要抑制α-淀粉酶，每次50～100mg，每日3次；②伏格列波糖(voglibose)：主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶，每次0.2mg，每日3次。AGI应在进食第一口食物后服用。饮食成分中应有一定量的糖类，否则AGI不能发挥作用。 （六）胰岛素治疗 1.适应证 ①T1DM；②DKA、高血糖高渗状态和乳酸性酸中毒伴高血糖;③各种严重的糖尿病急性或慢性并发症；④手术、妊娠和分娩；⑤T2DM β细胞功能明显减退者；⑥某些特殊类型糖尿病。 2.胰岛素制剂 按作用起效快慢和维持时间，胰岛素制剂可分为短（速）效、中效和长（慢）效三类。速效有普通（正规）胰岛素( regular insulin，RI)，皮下注射后发生作用快，但持续时间短，是唯一可经静脉注射的胰岛素，可用于抢救DKA。中效胰岛素有低精蛋白胰岛素（neutral protamine Hagedorn，NPH，中性精蛋白胰岛素）和慢胰岛素锌混悬液(lente insulin zinc suspension)。长效制剂有精蛋白锌胰岛素注射液(protamine zinc insulin，PZI，鱼精蛋白锌胰岛素)和特慢胰岛素锌混悬液(uhralente insulinzinc suspension)。几种制剂的特点见表8-2-4，速效胰岛素主要控制一餐饭后高血糖；中效胰岛素主要控制两餐饭后高血糖，以第二餐饭为主；长效胰岛素无明显作用高峰，主要提供基础水平胰岛素。 根据来源，目前胰岛素制剂有基因重组人胰岛素和猪胰岛素。人胰岛素比动物来源的胰岛素更少引起免疫反应。 胰岛素类似物指氨基酸序列与人胰岛素不同，但仍能与胰岛素受体结合，功能及作用与人胰岛素相似的分子，目前已有多种不同氨基酸序列及作用特性的胰岛素类似物，可提供更符合临床需要的速效及长效制剂。已在国内上市的有： (1)速效胰岛素类似物：①赖脯胰岛素(insulin lispro)：将胰岛素B链28位的脯氨酸(Pro)与29位的赖氨酸(Lys)次序颠倒(Lys↑(B28) Pro↑(B29))；②门冬胰岛素(insulin aspart)：胰岛素B链28位的脯氨酸被门冬氨酸取代（Asp↑(B28)）。上述改变使胰岛素分子自我聚合能力减弱，能保持单聚体或二聚体状态，皮下注射后吸收加快，通常15分钟起效，30～60分钟达峰，持续2～5个小时。速效胰岛素类似物可于进餐前注射，起效快、达峰快、作用时间短，更符合进餐时的生理需求。 (2)长效胰岛素类似物：①甘精胰岛素(insulin glargine)：胰岛素A链21位的门冬氨酸换成甘氨酸，并在B链C末端加两分子精氨酸，使等电点偏向酸性，在生理pH体液中溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，缓慢分解吸收。②胰岛素Detemir：在胰岛素B链29位赖氨酸上接一个游离脂肪酸侧链，切去第30位苏氨酸，经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。长效胰岛素类似物提供的基础胰岛素水平较稳定，血糖控制较好，低血糖发生减少。 胰岛素吸入剂：有经肺、口腔黏膜和鼻腔黏膜吸收3种方式，已开始上市。 注意事项：当从动物胰岛素改为用人胰岛素制剂时，发生低血糖的危险性增加，应严密观察。胰岛素制剂类型、种类、注射技术、注射部位、患者反应性差异、胰岛素抗体形成等均可影响胰岛素的起效时间、作用强度和维持时间。腹壁注射吸收最快，其次分别为上臂、大腿和臀部。胰岛素不能冰冻保存，应避免温度过高、过低（不宜>30℃或<2℃）及剧烈晃动。我国常用制剂有每毫升含40U和100U两种规格，使用时应注意注射器与胰岛素浓度匹配。某些患者需要混合使用速、中效胰岛素，现有各种比例的预混制剂，最常用的是含30%短效和70%中效的制剂。胰岛素“笔”型注射器使用预先装满胰岛素的笔芯胰岛素，不必抽吸和混合胰岛素，使用方便且便于携带。 3.治疗原则和方法 胰岛素治疗应在综合治疗基础上进行。胰岛素剂量决定于血糖水平、β细胞功能缺陷程度、胰岛素抵抗程度、饮食和运动状况等，一般从小剂量开始，根据血糖水平逐渐调整。 生理性胰岛素分泌有两种模式：持续性基础分泌保持空腹状态下葡萄糖的产生和利用相平衡；进餐后胰岛素分泌迅速增加使进餐后血糖水平维持在一定范围内，预防餐后高血糖发生。胰岛素治疗应力求模拟生理性胰岛素分泌模式。 1型糖尿病：对病情相对稳定、无明显消瘦的患者，初始剂量约为0.5～1.0U/( kg·d)。维持昼夜基础胰岛素水平约需全天胰岛素剂量的40%～50%，剩余部分分别用于每餐前。例如每餐前20～30分钟皮下注射速效胰岛素（或餐前即时注射速效胰岛素类似物）使胰岛素水平迅速增高，以控制餐后高血糖。提供基础胰岛素水平的方法：①睡前注射中效胰岛素可保持夜间胰岛素基础水平，并减少夜间发生低血糖的危险性，另于早晨给予小剂量中效胰岛素可维持日间的基础水平；②每天注射1～2次长效胰岛素或长效胰岛素类似物使体内胰岛素水平达到稳态而无明显峰值。目前较普遍应用的强化胰岛素治疗方案是餐前多次注射速效胰岛素加睡前注射中效或长效胰岛素。应为患者制订试用方案，逐渐调整，至达到良好血糖控制。一部分T1DM患者在胰岛素治疗后一段时间内病情部分或完全缓解，胰岛素剂量减少或可以完全停用，称为“糖尿病蜜月期”，通常持续数周至数月。 2型糖尿病：胰岛素作为补充治疗，用于经合理的饮食和口服降糖药治疗仍未达到良好控制目标的患者，通常白天继续服用口服降糖药，睡前注射中效胰岛素（早晨可加或不加小剂量）或每天注射1～2次长效胰岛素。胰岛素作为替代治疗（一线用药）的适应证为：T2DM诊断时血糖水平较高，特别是体重明显减轻的患者;口服降糖药治疗反应差伴体重减轻或持续性高血糖的患者;难以分型的消瘦的糖尿病患者。此外，在T2DM患者胰岛素补充治疗过程中，当每日胰岛素剂量已经接近50U时，可停用胰岛素促分泌剂而改成替代治疗。应用胰岛素作为T2DM替代治疗时，可每天注射2次中效胰岛素或预混制剂; β细胞功能极差的患者应按与T1DM类似的方案长期采用强化胰岛素治疗。 采用强化胰岛素治疗方案后，有时早晨空腹血糖仍然较高，可能的原因为：①夜间胰岛素作用不足;②“黎明现象(dawn phenomenon)”：即夜间血糖控制良好，也无低血糖发生，仅于黎明短时间内出现高血糖，可能由于清晨皮质醇、生长激素等胰岛素拮抗素激素分泌增多所致；③Somogyi效应：即在夜间曾有低血糖，在睡眠中未被察觉，但导致体内胰岛素拮抗素激素分泌增加，继而发生低血糖后的反跳性高血糖。夜间多次（于0、2、4、6、8时）测定血糖，有助于鉴别早晨高血糖的原因。 采用强化胰岛素治疗时，低血糖症发生率增加，应注意避免、及早识别和处理。2岁以下幼儿、老年患者、已有晚期严重并发症者不宜采用强化胰岛素治疗。 持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII，又称胰岛素泵）是一种更为完善的强化胰岛素治疗方法，放置速效胰岛察或速效胰岛素类似物的容器通过导管分别与针头和泵连接，针头置于腹部皮下组织，用可调程序的微型电子计算机控制胰岛素输注，模拟胰岛素的持续基础分泌和进餐时的脉冲式释放。定期更换导管和注射部位以避免感染及针头堵塞。严格的无菌技术、密切的自我监测血糖和正确与及时的程序调整是保持良好血糖控制的必备条件。 人工胰由血糖感受器、微型电子计算机和胰岛素泵组成。葡萄糖感受器能敏感地感知血糖浓度的动态变化，将信息传给电子计算机，指令胰岛素泵输出胰岛素，模拟胰岛β细胞分泌胰岛素的模式。目前尚未广泛应用。 糖尿病患者在急性应激时，如重症感染、急性心肌梗死、脑卒lfl或急症手术等，容易促使代谢紊乱迅速恶化。此时不论哪一种类型糖尿病，也不论原用哪一类药物，均应按实际需要，使用胰岛素治疗以渡过急性期，待急性并发症痊愈或缓解后再调整糖尿病治疗方案。急性期血糖控制良好与急性并发症的预后有密切关系，但应注意避免发生低血糖，对老年、合并急性心肌梗死或脑卒中的患者尤其要小心。糖尿病患者如需施行择期大手术，尤其是在全身麻醉下施行手术，应至少在手术前3天即开始使用或改用胰岛素治疗，宜选用短效胰岛素或联合应用短效和中效制剂，术后恢复期再调整糖尿病治疗方案。上述情况下，如需静脉滴注葡萄糖液，可每2～4g葡萄糖加入1U短效胰岛素。 4.胰岛素的抗药性和不良反应 各种胰岛素制剂因本身来源、结构、成分特点及含有一定量的杂质，故有抗原性和致敏性。牛胰岛素的抗原性最强，其次为猪胰岛素，人胰岛素最弱。人体多次接受胰岛素注射约1个月后，血中可出现抗胰岛素抗体。临床上只有极少数患者表现为胰岛素抗药性，即在无酮症酸中毒也无拮抗胰岛素因素存在的情况下，每日胰岛素需要量超过100U或200U。此时应选用单组分人胰岛素速效制剂。如皮下注射胰岛素不能降低血糖，可试用静脉注射20U并观察1/2～1小时后血糖是否肯定下降，如仍无效，应迅速加大胰岛素剂量，给予静脉滴注，有时每日剂量可达1000U以上，并可考虑联合应用糖皮质激素(如泼尼松每日40～80mg)及口服降糖药治疗。此时胰岛素可从已形成的复合物中分离而使循环中游离胰岛素骤增，引起严重低血糖，应严密监护、及早发现和处理。胰岛素抗药性经适当治疗后可消失。 胰岛素的主要不良反应是低血糖反应，与剂量过大和（或）饮食失调有关，多见于接受强化胰岛素治疗者。其临床表现、诊断和治疗参阅第八篇第三章。胰岛素治疗初期可因钠潴留而发生轻度水肿，可自行缓解；部分患者出现视力模糊，为晶状体屈光改变，常于数周内自然恢复。 胰岛素过敏反应通常表现为注射部位瘙痒，继而出现荨麻疹样皮疹，全身性荨麻疹少见，可伴恶心、呕吐、腹泻等胃肠症状，罕见严重过敏反应（如血清病、过敏性休克）。处理措施包括更换胰岛素制剂，使用抗组胺药和糖皮质激素以及脱敏疗法等。严重者需停止或暂时中断胰岛素治疗。脂肪营养不良为注射部位皮下脂肪萎缩或增生，停止在该部位注射后可缓慢自然恢复，应经常更换注射部位以防止其发生。随着胰岛素制剂的改进，目前过敏反应和脂肪营养不良已甚少发生。 （七）胰升糖素样多肽1类似物和DPPⅣ抑制剂 胰升糖素样多肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）由肠道L细胞分泌，其主要活性形式为GLP-1 (7-36)酰胺，可使T2DM患者血糖降低，作用机制如下：①刺激胰岛β细胞葡萄糖介导的胰岛素分泌；②抑制胰升糖素分泌，减少肝葡萄糖输出；③延缓胃内容物排空；④改善外周组织对胰岛素的敏感性；⑤抑制食欲及摄食。此外，GLP-1还可促进胰岛β细胞增殖、减少凋亡，增加胰岛β细胞数量。GLP-1在体内迅速被二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解而失去生物活性，其半衰期不足2分钟。采用长作用GLP-1类似物或DPPⅣ抑制剂可延长其作用时间。长作用GLP-1类似物有Exenatide(及其长效制剂ExenatideLAR)和Liraglutide等，须注射给药；DPPⅣ抑制剂有Vildagliptin、Sitagliptin和Saxagliptin等，可口服给药。 （八）胰腺移植和胰岛细胞移植 治疗对象主要为T1DM患者，目前尚局限于伴终末期肾病的T1DM患者。单独胰腺移植或胰肾联合移植可解除对胰岛素的依赖，改善生活质量。胰岛细胞移植技术已取得一定进展，2000年Edmonton方案公布后，在全球各胰岛移植中心进行了试验，移植成功率有一定提高，但目前仍处于试验阶段，许多问题有待解决。胰腺移植或胰岛细胞移植均宜在技术精良、经验丰富的医学中心进行。 （九）糖尿病慢性并发症的治疗原则 糖尿病慢性并发症是患者致残、致死的主要原因，强调早期防治。应定期进行各种慢性并发症筛查，以便早期诊断处理。糖尿病各种慢性并发症的病因及发病机制十分复杂，存在共同危险因素以及各自特殊的发病机制。防治策略首先应该是全面控制共同危险因素，包括积极控制高血糖、严格控制血压、纠正脂代谢紊乱、抗血小板治疗（例如阿司匹林）、控制体重、戒烟和改善胰岛素敏感性等并要求达标（表8-2-2）。糖尿病高血压、血脂紊乱和大血管病变的治疗原则与非糖尿病患者相似，但治疗更为积极，要求更为严格。中国高血压防治指南（2005年修订版）建议，糖尿病患者血压应控制在130/80mmHg以下；如尿蛋白排泄量达到1g/24h，血压应控制低于125/75mmHg，但要避免出现低血压或血压急速下降。 糖尿病作为冠心病等危症，LDL-C治疗的目标值为<2.6mmol/L(100mg/dl)。严格代谢控制可显著推迟糖尿病微血管并发症和周围神经病变的发生与发展。对糖尿病肾病应注意早期筛查微量白蛋白尿及评估GFR，临床上糖尿病肾病的诊断是依据糖尿病史、有微量白蛋白尿或蛋白尿，并能排除其他肾脏疾病后作出。UAER的变异较大，应多次检测，在3～6个月内连续测3次，其中2次异常方能诊断。糖尿病肾病抗高血压治疗可延缓GFR的下降速度，降压治疗的目标值已于上述，早期肾病应用血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)除可降低血压外，还可减轻微量白蛋白尿；减少蛋白质摄入量对早期肾病及肾功能不全的防治均有利，临床肾病（Ⅳ期）即要开始低蛋白饮食，肾功能正常的患者，饮食蛋白量为每天每公斤体重0.8g，GFR下降后进一步减至0.6g并加用复方α-酮酸；PKC-β抑制剂(ruboxistaurin)治疗糖尿病肾病可能有一定益处;尽早给予促红细胞生成素(EPO)纠正贫血、尽早进行透析治疗，注意残余肾功能的保存等。应由专科医生对糖尿病视网膜病变定期进行检查，必要时尽早应用激光光凝治疗，争取保存视力; RAS抑制剂、PKC-β抑制剂和VEGF抗体(pegaptanib)治疗视网膜病变可能有一定前景。对糖尿病周围神经病变尚缺乏有效治疗方法，通常在综合治疗的基础上，采用多种维生素、醛糖还原酶抑制剂、肌醇以及对症治疗等可改善症状。对于糖尿病足，强调注意预防，防止外伤、感染，积极治疗血管病变和末梢神经病变。 （十）糖尿病合并妊娠的治疗 无论是妊娠期糖尿病或原有糖尿病而合并妊娠，妊娠对糖尿病以及糖尿病对孕妇和胎儿均有复杂的相互影响。母体供应本身及胎儿所需葡萄糖，妊娠早期呕吐、进食减少时易出现低血糖和饥饿性酮症酸中毒；妊娠中、晚期胰岛素拮抗激素如胎盘催乳素( HPL)和雌激素等分泌增多及胰岛素降解加速，使患者胰岛素需要量增多，若胰岛素用量不足，易出现糖尿病酮症酸中毒；分娩后胎盘排出，多种胰岛素拮抗因素迅速消失，对胰岛素敏感性突然增加，若胰岛素用量未及时减少，则易发生低血糖症。此外，胎儿畸形、流产、死产、巨大胎儿或胎儿生长迟缓、新生儿低血糖症、呼吸窘迫综合征等以及妊娠期高血压疾病等患病率和病死率均明显升高，给孕妇和胎儿带来不利影响。 受孕时和整个妊娠期糖尿病病情控制良好对确保母、婴安全至关重要。由于胎儿先天性畸形危险性最大的时期是受孕7周内或停经9周前，因而糖尿病妇女应于接受胰岛素治疗使血糖控制正常后才受孕，产前咨询极为重要。医学营养治疗原则与非妊娠患者相同，务使孕妇体重正常增长。应选用短效和中效胰岛素，注意调节剂量。禁用口服降血糖药。在整个妊娠期间应密切监测孕妇血糖水平和胎儿情况。通常孕36周前早产婴儿死亡率较高，38周后胎儿宫内死亡率增高，故主张选择36～38周进行引产或剖宫产。但目前认为应根据胎儿和母亲的具体情况综合考虑，特别是妊娠期糖尿病，可争取足月妊娠自然分娩。产后注意对新生儿低血糖症的预防和处理。 【预防】 应在各级政府和卫生部门领导下，发动社会支持，共同参与糖尿病的预防、治疗、教育、保健计划。以自身保健和社区支持为主要内容，制订、实施和评价各种综合性方案。预防工作分为三级：一级预防是避免糖尿病发病；二级预防是及早检出并有效治疗糖尿病；三级预防是延缓和（或）防治糖尿病并发症。提倡合理膳食，经常运动，防止肥胖。对T2DM的预防，关键在于筛查出IGT人群，在IGT阶段进行干预处理，有可能使其保持在IGT或转变为正常糖耐量状态。近年来陆续进行了一些大规模IGT临床干预试验，提示通过生活方式或药物干预有可能减少或延缓糖尿病的发生，但长期益处与安全性尚待进一步观察。 一、糖尿病酮症酸中毒 糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)为最常见的糖尿病急症。酮体包括 β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮。糖尿病加重时，胰岛素绝对缺乏，三大代谢紊乱，不但血糖明显升高，而且脂肪分解增加，脂肪酸在肝脏经β氧化产生大量乙酰辅酶A，由于糖代谢紊乱，草酰乙酸不足，乙酰辅酶A不能进入三羧酸循环氧化供能而缩合成酮体；同时由于蛋白合成减少，分解增加，血中成糖、成酮氨基酸均增加，使血糖、血酮进一步升高。DKA分为几个阶段：①早期血酮升高称酮血症，尿酮排出增多称酮尿症，统称为酮症;②酮体中β-羟丁酸和乙酰乙酸为酸性代谢产物，消耗体内储备碱，初期血pH正常，属代偿性酮症酸中毒，晚期血pH下降，为失代偿性酮症酸中毒；③病情进一步发展，出现神志障碍，称糖尿病酮症酸中毒昏迷。目前本症延误诊断和缺乏合理治疗而造成死亡的情况仍较常见。 【诱因】 T1DM患者有自发DKA倾向，T2DM患者在一定诱因作用下也可发生DKA。常见诱因有感染、胰岛素治疗中断或不适当减量、饮食不当、各种应激如创伤、于术、妊娠和分娩等，有时无明显诱因。其中约20%～30%无糖尿病病史。 【病理生理】 （一）酸中毒 β-羟丁酸、乙酰乙酸以及蛋白质分解产生的有机酸增加，循环衰竭、肾脏排出酸性代谢产物减少导致酸中毒。酸中毒可使胰岛素敏感性降低；组织分解增加，K↑+从细胞内逸出;抑制组织氧利用和能量代谢。严重酸中毒使微循环功能恶化，降低心肌收缩力，导致低体温和低血压。当血pH降至7.2以下时，刺激呼吸中枢引起呼吸加深加快；低至7. 1～7.0时，可抑制呼吸中枢和中枢神经功能、诱发心律失常。 （二）严重失水 严重高血糖、高血酮和各种酸性代谢产物引起渗透压性利尿，大量酮体从肺排出又带走大量水分，厌食、恶心、呕吐使水分入量减少，从而引起细胞外失水；血浆渗透压增加，水从细胞内向细胞外转移引起细胞内失水。 (三）电解质平衡紊乱 渗透性利尿同时使钠、钾、氯、磷酸根等大量丢失，厌食、恶心、呕吐使电解质摄入减少，引起电解质代谢紊乱。胰岛素作用不足，物质分解增加、合成减少，钾离子(K↑+)从细胞内逸出导致细胞内失钾。由于血液浓缩、肾功能减退时K↑+滞留以及K↑+从细胞内转移到细胞外，因此血钾浓度可正常甚或增高，掩盖体内严重缺钾。随着治疗过程中补充血容量（稀释作用），尿量增加、K↑+排出增加，以及纠正酸中毒及应用胰岛素使K↑+转入细胞内，可发生严重低血钾，诱发心律失常，甚至心脏骤停。 （四）携带氧系统失常 红细胞向组织供氧的能力与血红蛋白和氧的亲和力有关，可由血氧离解曲线来反映。DKA时红细胞糖化血红蛋白(GHb)增加以及2，3二磷酸甘油酸(2， 3-DPG)减少，使血红蛋白与氧亲和力增高，血氧离解曲线左移。酸中毒时，血氧离解曲线右移，释放氧增加(Bohr效应)，起代偿作用。若纠正酸中毒过快，失去这一代偿作用，而血GHb仍高，2，3 -DPG仍低，可使组织缺氧加重，引起脏器功能紊乱，尤以脑缺氧加重、导致脑水肿最为重要。 （五）周围循环衰竭和肾功能障碍 严重失水，血容量减少和微循环障碍未能及时纠正，可导致低血容量性休克。肾灌注量减少引起少尿或无尿，严重者发生急性肾衰竭。 （六）中枢神经功能障碍严重酸中毒、失水、缺氧、体循环及微循环障碍可导致脑细胞失水或水肿、中枢神经功能障碍。此外，治疗不当如纠正酸中毒时给予碳酸氢钠不当导致反常性脑脊液酸中毒加重，血糖下降过快或输液过多过快、渗透压不平衡可引起继发性脑水肿并加重中枢神经功能障碍。 【临床表现】 早期三多一少症状加重;酸中毒失代偿后，病情迅速恶化，疲乏、食欲减退、恶心呕吐，多尿、口干、头痛、嗜睡，呼吸深快，呼气中有烂苹果味（丙酮）；后期严重失水，尿量减少、眼眶下陷、皮肤黏膜干燥，血压下降、心率加快，四肢厥冷；晚期不同程度意识障碍，反射迟钝、消失，昏迷。感染等诱因引起的临床表现可被DKA的表现所掩盖。少数患者表现为腹痛，酷似急腹症。 【实验室检查】 （一）尿 尿糖强阳性、尿酮阳性，当肾功能严重损害而肾阈增高时尿糖和尿酮可减少或消失。可有蛋白尿和管型尿。 （二）血 血糖增高，一般为16.7～33.3mmol/L (300～600mg/dl)，有时可达55.5mmol/L(1000mg/dl)以上。血酮体升高，正常<0. 6mmol/L，>1.0mmol/L为高血酮，>3.0mmol/L提示酸中毒。血β-羟丁酸升高。血实际HCO↓3↑-和标准HCO↓3↑-降低，CO↓2结合力降低，酸中毒失代偿后血pH下降；剩余碱负值增大，阴离子间隙增大，与HCO↓3-降低大致相等。血钾初期正常或偏低，尿量减少后可偏高，治疗后若补钾不足可严重降低。血钠、血氯降低，血尿素氮和肌酐常偏高。血浆渗透压轻度上升。部分患者即使无胰腺炎存在，也可出现血清淀粉酶和脂肪酶升高，治疗后数天内降至正常。即使无合并感染，也可出现白细胞数及中性粒细胞比例升高。 【诊断与鉴别诊断】 早期诊断是决定治疗成败的关键，临床上对于原因不明的恶心呕吐、酸中毒、失水、休克、昏迷的患者，尤其是呼吸有酮味（烂苹果味）、血压低而尿量多者，不论有无糖尿病病史，均应想到本病的可能性。立即查末梢血糖、血酮、尿糖、尿酮，同时抽血查血糖、血酮、β-羟丁酸、尿素氮、肌酐、电解质、血气分析等以肯定或排除本病。鉴别诊断包括：①其他类型糖尿病昏迷：低血糖昏迷、高血糖高渗状态、乳酸性酸中毒。②其他疾病所致昏迷：脑膜炎、尿毒症、脑血管意外等。部分患者以DKA作为糖尿病的首发表现，某些病例因其他疾病或诱发因素为主诉，有些患者DKA与尿毒症或脑卒中共存等使病情更为复杂，应注意辨别。 【防治】 治疗糖尿病，使病情得到良好控制，及时防治感染等并发症和其他诱因，是主要的预防措施。 对早期酮症患者，仅需给予足量短效胰岛素及口服补充液体，严密观察病情，定期查血糖、血酮，调整胰岛素剂量；对酮症酸中毒甚至昏迷患者应立即抢救，根据临床情况和末梢血糖、血酮、尿糖、尿酮测定作出初步诊断后即开始治疗，治疗前必须同时抽血送生化检验。 治疗原则：尽快补液以恢复血容量、纠正失水状态，降低血糖，纠正电解质及酸碱平衡失调，同时积极寻找和消除诱因，防治并发症，降低病死率。 （一）补液是治疗的关键环节。只有在有效组织灌注改善、恢复后，胰岛素的生物效应才能充分发挥。通常使用生理盐水。输液量和速度的掌握非常重要，DKA失水量可达体重10%以上，一般根据患者体重和失水程度估计已失水量，开始时输液速度较快，在1～2小时内输入0.9%氯化钠1000～2000ml，前4小时输入所计算失水量1/3的液体，以便尽快补充血容量，改善周围循环和肾功能。如治疗前已有低血压或休克，快速输液不能有效升高血压，应输入胶体溶液并采用其他抗休克措施。以后根据血压、心率、每小时尿量、末梢循环情况及有无发热、吐泻等决定输液量和速度，老年患者及有心肾疾病患者必要时监测中心静脉压，一般每4～6小时输液1000ml。24小时输液量应包括已失水量和部分继续失水量，一般为4000～6000m1，严重失水者可达6000～8000m1。开始治疗时不能给予葡萄糖液，当血糖下降至13.9mmol/L(250mg/dl)时改用5%葡萄糖液，并按每2～4g葡萄糖加入1U短效胰岛素。有建议配合使用胃管灌注温0.9%氯化钠或温开水，但不宜用于有呕吐、胃肠 胀气或上消化道出血者。 （二）胰岛素治疗 目前均采用小剂量（短效）胰岛素治疗方案，即每小时给予每公斤体重0.1U胰岛素，使血清胰岛素浓度恒定达到100～200μU/ml，这已有抑制脂肪分解和酮体生成的最大效应以及相当强的降低血糖效应，而促进钾离子运转的作用较弱。通常将短效胰岛素加入生理盐水中持续静脉滴注（应另建输液途径），亦可间歇静脉注射，剂量均为每小时每公斤体重0.1U。重症患者[指有休克和（或）严重酸中毒和（或）昏迷者]应酌情静脉注射首次负荷剂量10～20U胰岛素。血糖下降速度一般以每小时约降低3.9～6.1mmol/L(70～110mg/dl)为宜，每1～2小时复查血糖，若在补足液量的情况下2小时后血糖下降不理想或反而升高，提示患者对胰岛素敏感性较低，胰岛素剂量应加倍。当血糖降至13.9mmol/L时开始输入5%葡萄糖溶液，并按比例加入胰岛素，此时仍需每4～6小时复查血糖，调节输液中胰岛素的比例及每4～6小时皮下注射一次胰岛素约4～6U，使血糖水平稳定在较安全的范围内。病情稳定后过渡到胰岛素常规皮下注射。 （三）纠正电解质及酸碱平衡失调 本症酸中毒主要由酮体中酸性代谢产物引起，经输液和胰岛素治疗后，酮体水平下降，酸中毒可自行纠正，一般不必补碱。严重酸中毒影响心血管、呼吸和神经系统功能，应给予相应治疗，但补碱不宜过多、过快，补碱指征为血pH<7.1，HCO↓3↑- <5mmol/L。应采用等渗碳酸氢钠(1.25%～1.4%)溶液。给予碳酸氢钠50mmol/L，即将5%碳酸氮钠84ml加注射用水至300ml配成1.4%等渗溶液，一般仅给1～2次。若不能通过输液和应用胰岛素纠正酸中毒，而补碱过多过快，可产生不利影响，包括脑脊液反常性酸中毒加重、组织缺氧加重、血钾下降和反跳性碱中毒等。 DKA患者有不同程度失钾，失钾总量达300～1000mmol。如上所述，治疗前的血钾水平不能真实反映体内缺钾程度，补钾应根据血钾和尿量：治疗前血钾低于正常，立即开始补钾，头2～4小时通过静脉输液每小时补钾约13～20mmol/L(相当于氯化钾1.0～1.5g)；血钾正常、尿量>40ml/h，也立即开始补钾;血钾正常、尿量<30ml/h，暂缓补钾，待尿量增加后再开始补钾;血钾高于正常，暂缓补钾。头24小时内可补氯化钾达6～8g或以上，部分稀释后静脉输入、部分口服。治疗过程中定时监测血钾和尿量，调整补钾量和速度。病情恢复后仍应继续口服钾盐数天。 （四）处理诱发病和防治并发症 在抢救过程中要注意治疗措施之间的协调及从一开始就重视防治重要并发症，特别是脑水肿和肾衰竭，维持重要脏器功能。 1.休克 如休克严重且经快速输液后仍不能纠正，应详细检查并分析原因，例如确定有无合并感染或急性心肌梗死，给予相应措施。 2.严重感染 是本症常见诱因，亦可继发于本症之后。因DKA可引起低体温和血白细胞数升高，故不能以有无发热或血象改变来判断，应积极处理。 3.心力衰竭、心律失常 年老或合并冠状动脉病变（尤其是急性心肌梗死），补液过多可导致心力衰竭和肺水肿，应注意预防。可根据血压、心率、中心静脉压、尿量等调整输液量和速度，酌情应用利尿药和正性肌力药。血钾过低、过高均可引起严重心律失常，宜用心电图监护，及时治疗。 4.肾衰竭 是本症主要死亡原因之一，与原来有无肾病变、失水和休克程度、有无延误治疗等密切相关。强调注意预防，治疗过程中密切观察尿量变化，及时处理。 5.脑水肿 病死率甚高，应着重预防、早期发现和治疗。脑水肿常与脑缺氧、补碱不当、血糖下降过快等有关。如经治疗后，血糖有所下降，酸中毒改善，但昏迷反而加重，或虽然一度清醒，但烦躁、心率快、血压偏高、肌张力增高，应警惕脑水肿的可能。可给予地塞米松（同时观察血糖，必要时加大胰岛素剂量）、呋塞米。在血浆渗透压下降过程中出现的可给予白蛋白。慎用甘露醇。 6.胃肠道表现 因酸中毒引起呕吐或伴有急性胃扩张者，可用1.25%碳酸氢钠溶液洗胃，清除残留食物，预防吸入性肺炎。 （五）护理 良好的护理是抢救DKA的重要环节。应按时清洁口腔、皮肤，预防压疮和继发性感染。细致观察病情变化，准确记录神志状态、瞳孔大小和反应、生命体征、出入水量等。每1～2小时测血糖，4～6小时复查血酮体、肌酐、电解质和酸碱平衡指标等。 二、高血糖高渗状态 高血糖高渗状态(hyperglycemic hyperosmolar status，HHS)，是糖尿病急性代谢紊乱的另一临床类型，以严重高血糖、高血浆渗透压、脱水为特点，无明显酮症酸中毒，患者常有不同程度的意识障碍或昏迷。“高血糖高渗状态”与以前所称“高渗性非酮症性糖尿病昏迷”略有不同，因为部分患者并无昏迷，部分患者可伴有酮症。多见于老年糖尿病患者，原来无糖尿病病史，或仅有轻度症状，用饮食控制或口服降糖药治疗。 诱因为引起血糖增高和脱水的因素：急性感染、外伤、手术、脑血管意外等应激状态，使用糖皮质激素、免疫抑制剂、利尿剂、甘露醇等药物，水摄入不足或失水，透析治疗，静脉高营养疗法等。有时在病程早期因误诊而输入大量葡萄糖液或因口渴而摄入大量含糖饮料可诱发本病或使病情恶化。 本病起病缓慢，最初表现为多尿、多饮，但多食不明显或反而食欲减退，以致常被忽视。渐出现严重脱水和神经精神症状，患者反应迟钝、烦躁或淡漠、嗜睡，逐渐陷入昏迷、抽搐，晚期尿少甚至尿闭。就诊时呈严重脱水、休克，可有神经系统损害的定位体征，但无酸中毒样大呼吸。与DKA相比，失水更为严重、神经精神症状更为突出。 实验室检查：血糖达到或超过33. 3mmol/L(一般为33. 3～66.8mmol/L)，有效血浆渗透压达到或超过320mOsm/L(一般为320～430mOsm/L)可诊断本病。血钠正常或增高。尿酮体阴性或弱阳性，一般无明显酸中毒(CO↓2结合力高于15 mmol/L），借此与DKA鉴别，但有时二者可同时存在。[有效血浆渗透压(mOsm/L)=2×(Na↑++K↑+)+血糖（均以mmol/L计算）] 本症病情危重、并发症多，病死率高于DKA，强调早期诊断和治疗。临床上凡遇原因不明的脱水、休克、意识障碍及昏迷均应想到本病可能性，尤其是血压低而尿量多者，不论有无糖尿病史，均应进行有关检查以肯定或排除本病。 治疗原则同DKA。本症失水比DKA更为严重，可达体重10%～15%，输液要更为积极小心，24小时补液量可达6000～10000ml。关于补液的种类和浓度，目前多主张治疗开始时用等渗溶液如0.9%氯化钠，因大量输入等渗液不会引起溶血，有利于恢复血容量，纠正休克，改善肾血流量，恢复肾脏调节功能。休克患者应另予血浆或全血。如无休克或休克已纠正，在输入生理盐水后血浆渗透压高于350mOsm/L，血钠高于155mmol/L，可考虑输入适量低渗溶液如0.45%或0.6%氯化钠。视病情可考虑同时给予胃肠道补液。当血糖下降至16.7mmol/L时开始输入5%葡萄糖液并按每2～4g葡萄糖加入1U胰岛素。应注意高血糖是维护患者血容量的重要因素，如血糖迅速降低补液不足，将导致血容量和血压进一步下降。胰岛素治疗方法与DKA相似，静脉注射胰岛素首次负荷量后，继续以每小时每公斤体重0. 05～0. 1U的速率静脉滴注胰岛素，一般来说本症患者对胰岛素较敏感，因而胰岛素用量较小。补钾要更及时，一般不补碱。应密切观察从脑细胞脱水转为脑水肿的可能，患者可一直处于昏迷状态，或稍有好转后又陷入昏迷，应密切注意病情变化，及早发现和处理。 （程桦） 第三章 低血糖症 低血糖症(hypoglycemia)是一组多种病因引起的以血浆葡萄糖（简称血糖）浓度过低，临床上以交感神经兴奋和脑细胞缺糖为主要特点的综合征。一般以血浆葡萄糖浓度低于2.8mmol/L (50mg/d1)作为低血糖症的标准。 【病因和临床分类】 临床上按低血糖症的发生与进食的关系分为空腹（吸收后）低血糖症和餐后（反应性）低血糖症(表8-3-1)。空腹低血糖症主要病因是不适当的高胰岛素血症，餐后低血糖症是胰岛素反应性释放过多。临床上反复发生空腹低血糖提示有器质性疾病;餐后引起的反应性低血糖症，多见于功能性疾病。某些器质性疾病（如胰岛素瘤）虽以空腹低血糖为主，但也可有餐后低血糖发作。 【病理生理】 脑细胞所需要的能量几乎完全来自葡萄糖。血糖下降至2.8～3.0mmol/L(50～55mg/dl)时，胰岛素分泌受抑制，升糖激素（胰生糖素、肾上腺素、生长激素和糖皮质激素）分泌增加，出现交感神经兴奋症状。血糖下降至2.5～2.8mmol/L(45～50mg/dl)时，大脑皮层受抑制，继而波及皮层下中枢包括基底节、下丘脑及自主神经中枢，最后累及延髓，低血糖纠正后，按上述顺序逆向恢复。 【临床表现】 低血糖呈发作性，时间及频率随病因不同而异，临床表现可归纳为两方面： （一）自主（交感）神经过度兴奋表现 低血糖发作时交感神经和肾上腺髓质释放肾上腺素、去甲肾上腺素和一些肽类物质，表现为出汗、颤抖、心悸、紧张、焦虑、饥饿、流涎、软弱无力、面色苍白、心率加快、四肢冰凉、收缩压轻度升高等。 （二）脑功能障碍的表现 低血糖时中枢神经的表现可轻可重。初期表现为精神不集中，思维和语言迟钝，头晕、嗜睡、视物不清、步态不稳，可有幻觉、躁动、易怒、行为怪异等精神症状。皮层下受抑制时可出现骚动不安，甚而强直性惊厥、锥体束征阳性。波及延脑时进入昏迷状态，各种反射消失，如果低血糖持续得不到纠正，常不易逆转甚至死亡。 低血糖时临床表现的严重程度取决于：①低血糖的程度;②低血糖发生的速度及持续的时间;③机体对低血糖的反应性;④年龄等。低血糖时机体的反应个体差别很大，低血糖症状在不同的个体可不完全相同，但在同一个体可基本相似。长期慢性低血糖者多有一定的适应能力，临床表现不太显著，以中枢神经功能障碍表现为主。糖尿病患者由于血糖快速下降，即使血糖高于2.8mmol/L，也可出现明显的交感神经兴奋症状，称为“低血糖反应(reactive hypoglycemia)”。部分患者虽然低血糖但无明显症状，往往不被觉察，极易进展成严重低血糖症，陷于昏迷或惊厥称为未察觉的低血糖症(hypoglycemia unawareness)。 对于病情重笃的患者，有肝、肾、心脏、脑等多器官功能损害者，应重视低血糖症的发生；患者可因年老衰弱，意识能力差，常无低血糖症状；慢性肾上腺皮质功能减退者、营养不良、感染、败血症等均易导致低血糖症，应格外引起注意。 【诊断与鉴别诊断】 （一）低血糖症的确立 根据低血糖典型表现（Whipple三联征）可确定：①低血糖症状；②发作时血糖低于2.8mmol/L;③供糖后低血糖症状迅速缓解。少数空腹血糖降低不明显或处于非发作期的患者，应多次检测有无空腹或吸收后低血糖，必要时采用48～72小时禁食试验。 （二）评价低血糖症的实验室检查 1.血浆胰岛素测定 低血糖发作时，应同时测定血浆葡萄糖、胰岛素和C肽水平，以证实有无胰岛素和C肽不适当分泌过多。血糖<2.8mmol/L时相应的胰岛素浓度≥36pmol/L(6mU/L)（放射免疫法，灵敏度为5mU/L）或胰岛素浓度≥18pmol/L(3mU/L)（ICMA法，灵敏度≤1mU/L）提示低血糖为胰岛素分泌过多所致。 2.胰岛素释放指数 为血浆胰岛素(mU/L)与同一血标本测定的血糖值(mg/dl)之比。正常人该比值<0.3，多数胰岛素瘤患者>0.4，甚至1.0以上；血糖不低时此值>0.3无临床意义。 3.血浆胰岛素原和C肽测定 参考Marks和Teale诊断标准：血糖<3. 0mmol/L，C-肽>300pmol/L，胰岛素原>20pmol/L，应考虑胰岛素瘤。胰岛素瘤患者血浆胰岛素原比总胰岛素值应大于20%，可达30%～90%，说明胰岛素瘤可分泌较多胰岛素原。 4. 48～72小时饥饿试验 少数未觉察的低血糖或处于非发作期以及高度怀疑胰岛素瘤的患者应在严密观察下进行，试验期应鼓励患者活动。开始前取血标本测血糖、胰岛素、C肽，之后每6小时一次，若血糖≤3. 3mmol/L时，应改为每1～2小时一次；血糖<2.8mmol/L且患者出现低血糖症状时结束试验；如已证实存在Whipple三联症，血糖<3. 0mmol/L即可结束，但应先取血标本，测定血糖、胰岛素、C肽和β-羟丁酸浓度。必要时可以静推胰高糖素1mg，每10分钟测血糖，共3次。C肽>200pmol/L(ICMA)或胰岛素原>5pmol/L(ICMA)可认为胰岛素分泌过多。如胰岛素水平高而C肽水平低，可能为外源性胰岛素的因素。若β-羟丁酸浓度水平<2.7mmol/L或注射胰高糖素后血糖升高幅度<1.4mmol/L为胰岛素介导的低血糖症。 5.延长（5小时）口服葡萄糖耐量试验 主要用于鉴别2型糖尿病早期出现的餐后晚发性低血糖症。方法：口服75g葡萄糖，测定服糖前、服糖后30分钟、1小时、2小时、 3小时、4小时和5小时的血糖、胰岛素和C肽。该试验可判断有无内源性胰岛素分泌过多，有助于低血糖症的鉴别诊断。 （三）鉴别诊断 低血糖症的表现并非特异，表现以交感神经兴奋症状为主的易于识别，以脑缺糖为主要表现者，可误诊为精神病、神经疾患（癫痫、短暂脑缺血发作）或脑血管意外等。鉴别诊断参见图8-3-1。 【预防和治疗】 临床上低血糖症常由药物所引起，故应加强合理用药并提倡少饮酒。反复严重低血糖发作且持续时间长者，可引起不可修复的脑损害，故应及早识别、及时防治。治疗包括两方面：一是解除神经缺糖症状，二是纠正导致低血糖症的各种潜在原因。 （一）低血糖发作的处理 轻者口服糖水、含糖饮料，或进食糖果、饼干、面包、馒头等即可缓解。重者和疑似低血糖昏迷的患者，应及时测定毛细血管血糖，甚至无需血糖结果，及时给予50%葡萄糖液60～100ml静脉注射，继以5%～10%葡萄糖液静脉滴注，必要时可加用氢化可的松100mg和（或）胰高糖素0.5～1mg肌内或静脉注射。神志不清者，切忌喂食以避免呼吸道窒息。 （二）病因治疗 确诊为低血糖症尤其空腹低血糖发作者，大多为器质性疾病所致，应积极寻找致病原因进行对因治疗；若因药物引起者应停药或调整用药；疑胰岛素瘤者，则应术前明确定位并进行肿瘤切除术，预后大多良好。 [附]常见的低血糖症 【胰岛素瘤】 胰岛素瘤(insulinoma)是器质性低血糖症中最常见原因，其中胰岛β细胞腺瘤约占84%（90%为单腺瘤，10%为多腺瘤），其次为腺癌，弥漫性胰岛β细胞增生少见。肿瘤多位于胰腺内，胰头、胰体、胰尾分布几率基本相等；异位者极少见。胰岛素瘤可为家族性，可与甲状旁腺瘤和垂体瘤并存（多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型）。个别胰岛素瘤还同时分泌胃泌素、胰高糖素、ACTH、生长抑素等。CT、MRI选择性胰血管造影和超声内镜有助于肿瘤的定位，最好通过术中超声和用手探摸来定位。 手术切除肿瘤是本病的根治手段。不能手术或手术未成功者可考虑用二氮嗪(diazoxide) 300～400mg/d，分次服。无法手术切除的胰岛β细胞癌或癌术后的辅助治疗，可应用链脲佐菌素(streptozotocin)或其类似物吡葡亚硝脲(chlorozotocin)。 【胰岛素自身免疫综合征】 患者血中有胰岛素自身抗体和反常性低血糖症，且从未用过胰岛素，多见于日本和朝鲜人，与HLAⅡ类等位基因DRB1*0406、DQA1*0301和DQB1*0302有关。低血糖发生在餐后3～4小时，其发生与胰岛素抗体免疫复合体解离、释放游离胰岛素过多有关。可见于应用含巯基药物如治疗Graves病的甲巯咪唑以及卡托普利、青霉胺等。本症还可合并其他自身免疫病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎等。应用糖皮质激素有效。 【反应性低血糖症（非空腹低血糖症）】 为餐后早期（2～3小时）和后期（3～5小时）低血糖症，也称为食饵性低血糖症。包括：①胃切除后食饵性低血糖症：因迷走神经功能亢进，促使胃肠激素刺激胰岛β细胞分泌过多的胰岛素，从而导致急性低血糖症。防治该类低血糖常采取减少富含糖类的食物、增加富含脂肪和蛋白质的食物，甚至服用抗胆碱药。②功能性食饵性低血糖症：患者并无手术史，常有疲乏、焦虑、紧张、易激动、软弱、易饥饿、颤抖，与多动强迫行为有关。③胰岛增生伴低血糖症：患者并无胰岛素使用史，也无Kir6.2和SUR1突变，无遗传家族史，胰部分切除可能有效。④进餐后期低血糖症：多见于肥胖合并糖尿病者，因胰岛β细胞早期胰岛素释放降低，而到后期则有过多胰岛素分泌，从而引起晚发性低血糖症。改变生活方式，减轻体重，应用药物（a葡萄糖苷酶抑制剂、餐时血糖调节剂）可缓解低血糖的发生。 【药源性低血糖症】 随着糖尿病患病率的增加，胰岛素制剂和磺脲类及非磺脲类促胰岛素分泌剂的应用也增多，严格控制高血糖不可避免地出现低血糖。上述药物引起低血糖主要见于药物应用剂量过大、用法不当、摄食不足和不适当的运动等。老年和合并肾功能不全的糖尿病患者，应用氯磺丙脲、格列本脲极易发生严重、顽固和持续的低血糖；合并自主神经病变的糖尿病患者，可发生未察觉的低血糖症。因此上述降糖药物宜从小剂量开始，密切监测血糖变化，防止因低血糖症而诱发的脑血管意外和（或）心肌梗死。糖尿病患者应用胰岛素和促胰岛素分泌剂治疗时，应注意合并其他用药时的相互作用，许多药物如喷他眯( pentamidine)、水杨酸类、对乙酰氨基酚、磺胺甲〓唑、三环类抗抑郁药、ACEI等可增强降糖作用，有诱发低血糖的危险。 （苗志敏） 血脂异常(dyslipidemia)指血浆中脂质量和质的异常。由于脂质不溶或微溶于水，在血浆中必须与蛋白质结合以脂蛋白的形式存在，因此，血脂异常实际上表现为脂蛋白异常血症(dyslipoproteinemia)。血脂异常少数为全身性疾病所致（继发性），多数是遗传缺陷与环境因素相互作用的结果（原发性）。血脂异常可作为代谢综合征的组分之一，与多种疾病如肥胖症、2型糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中等密切相关。长期血脂异常可导致动脉粥样硬化、增加心脑血管病的发病率和死亡率。随着生活水平提高和生活方式改变，我国血脂异常的患病率已明显升高。据《中国居民营养与健康现状（2004年）》报道，我国成人血脂异常患病率为18.6%，估计患病人数1.6亿。防治血脂异常对延长寿命、提高生活质量具有重要意义。 【血脂和脂蛋白概述】 （一）血脂、脂蛋白和载脂蛋白 血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称。 血浆脂蛋白是由蛋白质[载脂蛋白( apoprotein，Apo)]和甘油三酯、胆固醇、磷脂等组成的球形大分子复合物。应用超速离心方法，可将血浆脂蛋白分为5大类：乳糜微粒(chylomicron，CM)、极低密度脂蛋白(very-low-density lipoprotein，VLDL)、中间密度脂蛋白(intermediatc-density lipoprotein，IDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)。这5类脂蛋白的密度依次增加，而颗粒则依次变小。此外，还有脂蛋白(a)[Lp(a)]。各类脂蛋白上述4种成分的组成及其比例不同，因而其理化性质、代谢途径和生理功能也各有差异（表8-4-1）。 载脂蛋白是脂蛋白中的蛋白质，因其与脂质结合在血浆中转运脂类的功能而命名。已发现有20多种Apo。常用的分类法是Alaupovic提出的ABC分类法，按载脂蛋白的组成分为Apo A、B、C、D）、E。由于氨基酸组成的差异，每一型又可分若干亚型。例如，Apo A可分AI、AⅡ、AⅣ；Apo B可分B↓（48）、B↓（100）；Apo C可分CⅠ、CⅡ、CⅢ；Apo E有EI、EⅢ等。载脂蛋白除了与脂质结合形成水溶性物质、成为转运脂类的载体以外，还可参与酶活动的调节以及参与脂蛋白与细胞膜受体的识别和结合反应。 （二）脂蛋白及其代谢 人体脂蛋白有两条代谢途径：外源性代谢途径指饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程；内源性代谢途径是指由肝脏合成的VLDL转变为IDL和LDL，以及LDL被肝脏或其他器官代谢的过程。此外，还有一个胆固醇逆转运途径，即HDL的代谢。 1.乳糜微粒 CM颗粒最大，密度最小，富含甘油三酯，但Apo比例最小。CM的主要功能是把外源性甘油三酯运送到体内肝外组织。由于CM颗粒大，不能进入动脉壁内，一般不致引起动脉粥样硬化，但易诱发急性胰腺炎；CM残粒可被巨噬细胞表面受体所识别而摄取，可能与动脉粥样硬化有关。 2.极低密度脂蛋白 VLDL颗粒比CM小，密度约为1，也富含甘油三酯，但所含胆固醇、磷脂和Apo比例增大。VLDL的主要功能是把内源性甘油三酯运送到体内肝外组织，也向外周组织间接或直接提供胆固醇。目前多认为VLDL水平升高是冠心病的危险因素。 3.低密度脂蛋白 LDL颗粒比VLDL小，密度比VLDL高，胆固醇所占比例特别大，ApoB↓（100）占其Apo含量的95%。LDL的主要功能是将胆固醇转运到肝外组织，为导致动脉粥样硬化的重要脂蛋白。经过氧化或其他化学修饰后的LDL，具有更强的致动脉粥样硬化作用。L DL为异质性颗粒，其中LDL↓3为小而致密的LDL(sLDL)。由于小颗粒LDL容易进入动脉壁内，且更容易被氧化修饰，所以具有更强的致动脉粥样硬化作用。 4.高密度脂蛋白 HDL颗粒最小，密度最高，蛋白质和脂肪含量约各占一半，载脂蛋白以Apo AⅠ和Apo AⅡ为主。HDL的生理功能是将外周组织包括动脉壁在内的胆固醇转运到肝脏进行代谢，这一过程称为胆固醇的逆转运，可能是HDL抗动脉粥样硬化作用的主要机制。 （三）血脂及其代谢 1.胆固醇 食物中的胆固醇（外源性）主要为游离胆固醇，在小肠腔内与磷脂、胆酸结合成微粒，在肠黏膜吸收后与长链脂肪酸结合形成胆固醇酯。大部分胆固醇酯形成CM，少量组成VLDL，经淋巴系统进入体循环。 2.甘油三酯 外源性甘油三酯来自食物，消化、吸收后成为乳糜微粒的主要成分。内源性甘油三酯主要由小肠（利用吸收的脂肪酸）和肝（利用乙酸和脂肪酸）合成，构成脂蛋白(主要是VLDL)后进入血浆。血浆中的甘油三酯是机体恒定的能量来源，它在LPL作用下分解为FFA供肌细胞氧化或储存于脂肪组织。脂肪组织中的脂肪又可被脂肪酶水解为FFA和甘油，进入循环后供其他组织利用。 【分类】 （一）表型分类 目前国际通用世界卫生组织(WHO)制定的分类系统。根据各种脂蛋白升高的程度将脂蛋白异常血症分为5型，其中第Ⅱ型又分为2个亚型，共6型（表8-4-2）。其中Ⅱa、Ⅱ b和Ⅳ型较常见。本分类法不涉及病因，称为表型分类。 临床上也可简单地将血脂异常分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合性高脂血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症(表8-4-3)。 （二）按是否继发于全身系统性疾病分类 分为原发性和继发性血脂异常两大类。继发性血脂异常可由于全身系统性疾病所引起，也可由于应用某些药物所引起。在排除了继发性血脂异常后，就可以诊断为原发性血脂异常。原发性和继发性血脂异常可同时存在。 （三）基因分类相当一部分原发性血脂异常患者存在一个或多个遗传基因缺陷，由基因缺陷所致的血脂异常多具有家族聚集性，有明显的遗传倾向，称为家族性脂蛋白异常血症，包括颇为常见而突变基因尚未确定的家族性混合型高脂血症、家族性高甘油三酯血症。原因不明的称为散发性或多基因性脂蛋白异常血症。 【病因和发病机制】 脂蛋白代谢过程极为复杂，不论何种病因，若引起脂质来源、脂蛋白合成、代谢过程关键酶异常或降解过程受体通路障碍等，均可能导致血脂异常。 （一）原发性血脂异常 家族性脂蛋白异常血症是由于基因缺陷所致。某些突变基因已经阐明，如家族性LPL缺乏症和家族性Apo CⅡ缺乏症可因为CM、VLDL降解障碍引起Ⅰ型或Ⅴ型脂蛋白异常血症；家族性高胆固醇血症由于LDL受体缺陷影响LDL的分解代谢，家族性ApoB↓（100）缺陷症由于LDL结构异常影响与LDL受体的结合，二者主要表现为Ⅱa型脂蛋白异常血症等。 大多数原发性血脂异常原因不明、呈散发性，认为是由多个基因与环境因素综合作用的结果。临床上血脂异常可常与肥胖症、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等疾病同时发生，并伴有高胰岛素血症，这些被认为均与胰岛素抵抗有关，称为代谢综合征。血脂异常可能参与上述疾病的发病，至少是其危险因素，或与上述疾病有共同的遗传或环境发病基础。有关的环境因素包括不良的饮食习惯、体力活动不足、肥胖、年龄增加以及吸烟、酗酒等。 （二）继发性血脂异常 1.全身系统性疾病 如糖尿病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、肝肾疾病、系统性红斑狼疮、骨髓瘤等可引起继发性血脂异常。 2.药物 如噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂等。长期大量使用糖皮质激素可促进脂肪分解、血浆TC和TG水平升高。 【临床表现】 血脂异常可见于不同年龄、性别的人群，某些家族性血脂异常可发生于婴幼儿。血脂异常的临床表现主要包括： （一）黄色瘤、早发性角膜环和脂血症眼底改变 由于脂质局部沉积所引起，其中以黄色瘤较为常见。黄色瘤是一种异常的局限性皮肤隆起，颜色可为黄色、橘黄色或棕红色，多呈结节、斑块或丘疹形状，质地一般柔软，最常见的是眼睑周围扁平黄色瘤。早发性角膜环出现于40岁以下，多伴有血脂异常。严重的高甘油三酯血症可产生脂血症眼底改变。 （二）动脉粥样硬化 脂质在血管内皮沉积引起动脉粥样硬化，引起早发性和进展迅速的心脑血管和周围血管病变。某些家族性血脂异常可于青春期前发生冠心病，甚至心肌梗死。 血脂异常可作为代谢综合征的一部分，常与肥胖症、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等疾病同时存在或先后发生。严重的高胆固醇血症有时可出现游走性多关节炎。严重的高甘油三酯血症可引起急性胰腺炎，应予重视。 血脂异常可见于不同年龄、性别的人群。血脂异常可表现为黄色瘤，最常见的是眼睑周围扁平黄色瘤；严重的高甘油三酯血症可产生脂血症眼底改变。早发性角膜环出现于40岁以下，多伴有血脂异常。脂质在血管内皮沉积引起动脉粥样硬化，引起早发性和进展迅速的心脑血管和周围血管病变。血脂异常可作为代谢综合征的一部分，常与肥胖症、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等疾病同时存在或先后发生。严重的高甘油三酯血症可引起急性胰腺炎，应予重视。多数血脂异常患者无任何症状和异常体征，而于常规血液生化检查时被发现。 【实验室检查】 血脂异常是通过实验室检查而发现、诊断及分型的。 （一）生化检查 测定空腹状态下（禁食12～14小时）血浆或血清TC、TG、LDL-C和HDL-C是最常用的实验室检查方法。TC是所有脂蛋白中胆固醇的总和，TG是所有脂蛋白中甘油三酯的总和。LDL-C和HDL-C分别指LDL和HDL中的胆固醇含量。 决定治疗前，至少有两次血脂检查的结果。 （二）超速离心技术 是脂蛋白异常血症分型的金标准，但所要求的仪器设备昂贵，技术操作复杂，一般临床实验室难以做到。 （三）脂蛋白电泳 将脂蛋白分为位于原点不移动的乳糜微粒、前β、β和α共4条脂蛋白区带，分别相当于超速离心法中的CM、VLDL、IDL和LDL，以及HDL。仅为半定量分析，结果变异较大，目前已不常应用。 【诊断与鉴别诊断】 （一）诊断 详细询问病史，包括个人饮食和生活习惯、有无引起继发性血脂异常的相关疾病、引起血脂异常的药物应用史以及家族史。体格检查须全面、系统，并注意有无黄色瘤、角膜环和脂血症眼底改变等。血脂检查的重点对象包括：①已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者；②有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者；③有冠心病或动脉粥样硬化家族史者，尤其是直系亲属中有早发冠心病或其他动脉粥样硬化证据者；④有皮肤黄色瘤者;⑤有家族性高脂血症者。从预防的角度出发，建议20岁以上的成年人至少每5年测定一次血脂，建议40岁以上男性和绝经期后女性每年进行血脂检查；对于缺血性心血管疾病及其高危人群，则应每3～6个月测定一次。首次发现血脂异常时应在2～4周内，再予复查。 （二）诊断标准 根据《中国成人血脂异常防治指南（2007年）》，中国人血清TC的合适范围为<5.18mmol/L(200mg/dl)，5.18～6.19mmol/L(200～239mg/dl)为边缘升高，≥6.22mmol/L(240mg/dl)为升高。血清LDL-C的合适范围为<3.37mmol/L (130mg/dl)，3.37～4. 12mmol/L(130～159mg/dl)为边缘升高，≥4.14mmol/L (160mg/dl)为升高。血清HDL-C的合适范围为≥1.04mmol/L (40mg/dl)，≥1.55mmol/L(60mg/dl)为升高，<1.04mmol/L(40mg/dl)为减低。TG的合适范围为<1.70mmol/L(150mg/dl)，1.70～2.25mmol/L(150～199mg/dl)为边缘升高，≥2.26mmol/L(200mg/dl)为升高。 （三）分类诊断 根据前述系统进行表型分类，并鉴别原发性血脂异常和继发性血脂异常。对原发性家族性脂蛋白异常血症可进行基因诊断。 【治疗】 血脂和脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化密切相关，TC、LDL-C、TG和VLDL-C增高是冠心病的危险因素，其中以LDL-C最为重要，而HDL-C则被认为是冠心病的保护因素。纠正血脂异常的目的在于降低缺血性心血管病（冠心病和缺血性脑卒中）的患病率和死亡率。自20世纪60年代以来，许多研究均证实降低血浆胆固醇能减少冠心病的发病率和死亡率。初步研究结果表明，血浆胆固醇降低1%，冠心病事件发生的危险性可降低2%。随着循证医学的发展，大量临床试验结果相继面世，这些临床试验包括冠心病的一级预防和二级预防、饮食治疗和调脂药物治疗，涉及不同类型冠心病患者以及特殊人群（老年人、冠状动脉介入治疗后患者、糖尿病和高血压患者），为评价各种干预措施、制定群体防治策略以及个体化治疗方案提供了科学证据。 （一）治疗原则 1.继发性血脂异常应以治疗原发病为主，如糖尿病、甲状腺功能减退症经控制后，血脂有可能恢复正常。但是原发性和继发性血脂异常可能同时存在，如原发病经过治疗正常一段时期后，血脂异常仍然存在，考虑同时有原发性血脂异常，需给予相应治疗。 2.治疗措施应是综合性的。治疗性生活方式改变(therapeutic lifestyle changes，TLC)为首要的基本的治疗措施，药物治疗需严格掌握指征，必要时考虑血浆净化疗法或外科治疗，基因治疗尚在探索之中。 3.防治目标水平 治疗血脂异常最主要的目的在于防治缺血性心血管疾病。《中国成人血脂异常防治指南（2007年）》建议： (1)首先根据是否有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素，结合血脂水平来综合评估心血管病的发病危险，将人群进行血脂异常危险分层（表8-4-4）。危险性越高，则调脂治疗应越积极。 低危患者指10年内发生缺血性心血管病危险性<5%；中危患者指10年内发生缺血性心血管病危险性为5%～10%;高危患者为冠心病或冠心病等危症，10年内发生冠心病的危险性为10%～15%;极高危患者指急性冠状动脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病。 冠心病包括急性冠状动脉综合征（包括不稳定性心绞痛和急性心肌梗死）、稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死、有客观证据的心肌缺血、冠状动脉介入治疗及旁路移植术后患者。冠心病等危症是指非冠心病者10年内发生主要冠状动脉事件的危险与已患冠心病者同等，新发和复发缺血性心血管事件的危险大于15%，包括：①有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化，包括缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病（如短暂性脑缺血）等；②糖尿病；③有多种危险因素其发生主要冠状动脉事件的危险相当于已确立的冠心病，心肌梗死或冠心病死亡的10年危险大于20%。 血脂异常以外的心血管病主要危险因素包括：①高血压（血压≥140/90mmHg或已接受降压药物治疗）；②吸烟；③低HDL-C血症[HDL-C<1.04mmol/L (40mg/dl)];④肥胖(体重指数(BMI)≥28kg/m↑2)；⑤早发缺血性心血管病家族史（一级男性亲属发病时<55岁或一级女性亲属发病时<65岁）；⑥年龄（男性≥45岁，女性≥55岁）。HDL-C≥1. 55mmol/L (60mg/dl)为负性危险因素，它的出现可抵消一个危险因素。 此外，代谢综合征的存在也增加了发生心血管病的危险。代谢综合征的诊断标准见第八篇第五章。 (2)根据血脂异常患者心血管病危险等级指导临床治疗措施及决定TC和LDL-C的目标水平（表8-4-5）。此外，血清TG的理想水平是<1.70mmol/L (150mg/dl)，HDL-C的理想水平为≥1.04mmol/L (40mg/dl)。 （二）治疗性生活方式改变(TLC) 1.医学营养治疗 为治疗血脂异常的基础，需长期坚持。根据患者血脂异常的程度、分型以及性别、年龄和劳动强度等制订食谱。高胆固醇血症要求采用低饱和脂肪酸、低胆固醇饮食，增加不饱和脂肪酸；外源性高甘油三酯血症要求改为严格的低脂肪饮食，脂肪摄入量<30%总热量；内源性高甘油三酯血症要注意限制总热量及糖类，减轻体重，并增加多不饱和脂肪酸。 2.增加有规律的体力活动 控制体重，保持合适的体重指数(BMI)。 3.其他 戒烟；限盐；限制饮酒，禁烈性酒。 （三）药物治疗 1.常用调脂药物 (1)羟甲基戊二酰辅酶A. (HMG-CoA)还原酶抑制剂（他汀类） 竞争性抑制体内胆固醇合成过程中限速酶（HMG-CoA还原酶）活性，从而阻断胆固醇的生成，继而上调细胞表面的LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢。主要降低血清TC和LDL-C，也在一定程度上降低TG和VLDL，轻度升高HDL-C水平。适应证为高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合性高脂血症。他汀类是目前临床上最重要的，应用最广的降脂药。主要制剂和每天剂量范围为：洛伐他汀(lovastatin) 10～80mg，辛伐他汀(simvastatin)5～40mg，普伐他汀(pravastatin) 10～40mg，氟伐他汀(fluvastatin) 10～40mg，阿托伐他汀(atorvastatin) 10～80mg，瑞舒伐他汀(rosuvastatin) 10～20mg。除阿托伐他汀可在任何时间服药外，其余制剂均为晚上一次口服。他汀类副作用较轻，少数患者出现胃肠道反应、转氨酶升高、肌肉疼痛、血清肌酸激酶升高，极少严重者横纹肌溶解而致急性肾衰竭。他汀类与其他调脂药（如贝特类、烟酸等）合用时应特别小心;不宜与环孢霉素、雷公藤、环磷酰胺、大环内酯类抗生素以及吡咯类抗真菌药（如酮康唑）等合用。儿童、孕妇、哺乳期妇女和准备生育的妇女不宜服用。 (2)苯氧芳酸类（贝特类）：激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α，刺激LPL、ApoA Ⅰ和ApoAⅡ基因表达，抑制ApoCⅢ基因表达，增强LPL的脂解活性，促进VLDL和TG分解以及胆固醇的逆向转运。主要降低血清TG、VLDL-C，也可在一定程度上降低TC和LDL-C，升高HDL-C。适应证为高甘油三酯血症和以甘油三酯升高为主的混合性高脂血症。主要制剂如下：非诺贝特(fenofibrate)0.1g，每天3次或微粒型0. 2g，每天1次；苯扎贝特(bezafibrate)0.2g，每天3次或缓释型0.4g，每晚1次。吉非贝齐(gemfibrozil)和氯贝丁酯(clofibrate)因副作用大，临床上已很少应用。主要副作用为胃肠道反应；少数出现一过性肝转氨酶和肌酸激酶升高，如明显异常应及时停药；可见皮疹、血白细胞减少。贝特类能增强抗凝药物作用，两药合用时需调整抗凝药物剂量。禁用于肝肾功能不良者以及儿童、孕妇和哺乳期妇女。 (3)烟酸类：烟酸属B族维生素，其用量超过作为维生素作用的剂量时，有调脂作用。作用机制未明，可能与抑制脂肪组织脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。能使血清TG、VLDL-C降低，TC和LDL-C也降低，HDL-C轻度升高。适应证为高甘油三酯血症和以甘油三酯升高为主的混合性高脂血症。主要制剂有：烟酸( nicotinic acid，niacin) 0.2g，每天3次口服，渐增至1～2g/d；阿昔莫司（acipimox，氧甲吡嗪）0.25g，每天1～3次，餐后口服。烟酸主要副作用为面部潮红、瘙痒和胃肠道症状，偶见肝功能损害，有可能使消化性溃疡恶化，糖尿病患者一般不宜用烟酸。烟酸缓释片能显著改善药物耐受性及安全性，从低剂量开始，渐增至理想剂量，推荐剂量为1～2g，每晚一次用药。阿昔莫司副作用较少。 (4)胆酸螯合剂（树脂类）：属碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸不可逆结合，阻碍胆酸的肠肝循环，促使胆酸随粪便排出，阻断其胆固醇的重吸收。通过反馈机制，上调肝细胞膜表面的LDL受体，加速血中LDL清除，降低TC和LDL-C。适应证为高胆固醇血症和以胆围醇升高为主的混合性高脂血症。主要制剂及每天剂量范围为：考来烯胺(cholestyramine，消胆胺)4～16g，考来替哌(colestipol，降胆宁)5～20g，从小剂量开始，l～3个月内达最大耐受量。主要副作用为恶心、呕吐、腹胀、腹痛、便秘。也可干扰其他药物的吸收，如叶酸、地高辛、贝特类、他汀类、抗生素、甲状腺素、脂溶性维生素等，可在服用本类药物前1～4小时或4小时后服其他药物，必要时补充维生素A、D、K。 (5)依折麦布(ezetimibe)：肠道胆固醇吸收抑制剂。口服后被迅速吸收，结合成依折麦布-葡萄醛甘酸，作用于小肠细胞刷状缘，抑制胆固醇和植物固醇吸收；由于减少胆固醇向肝脏释放，促进肝脏LDL受体合成，又加速了LDL的代谢。可降低血清LDL-C水平，适应证为高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合性高脂血症，单药或与他汀类联合治疗。常用剂量为10mg，每天1次。常见副作用为头痛和恶心，有可能引起转氨酶升高。 (6)普罗布考：通过渗入到脂蛋白颗粒中影响脂蛋白代谢，而产生调脂作用。可降低TC和LDL-C，而HDL-C也明显降低，但认为可改变后者的结构和代谢，使其逆向转运胆固醇的功能得到提高。适应证为高胆固醇血症，尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。常用剂量为0. 5g，每天2次口服。常见副作用为恶心。偶见QT间期延长，为最严重的不良反应。 (7) n-3脂肪酸制剂：n-3（ω-3）长链多不饱和脂肪酸包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等，是海鱼油的主要成分。调脂机制尚不清楚，可降低TG和轻度升高HDL- C，对TC和LDL-C无影响。适应证为高甘油三酯血症和以甘油三酯升高为主的混合性高脂血症。常用剂量为0. 5～1g，每天3次口服。鱼油腥味所致恶心是常见的不良反应。有出血倾向者禁用。 2.调脂药物的选择药物选择须依据患者血脂异常的分型、药物调脂作用机制以及药物的其他作用特点等。 (1)高胆固醇血症：首选他汀类，如单用他汀不能使血脂达到治疗目标值可加用依折麦布。 (2)高甘油三酯血症：首选贝特类和烟酸类，也可选用n3脂肪酸制剂。 (3)混合型高脂血症：如以TC与LDL-C增高为主，首选他汀类；如以TG增高为主则选用贝特类；如TC、LDL-C与TG均显著升高，可考虑联合用药。他汀类与依折麦布合用可强化降脂作用而不增加副作用。他汀类与贝特类或烟酸类联合使用可明显改善血脂谱，但增加肌病和肝脏毒性的可能性，应予高度重视。轻型混合性高脂血症可联合应用他汀类与n-3脂肪酸制剂。 （四）其他治疗措施 1.血浆净化治疗 通过滤过、吸附和沉淀等方法选择性去除血清L DL。为有创治疗并需每周重复，价格昂贵，仅用于极个别对他汀类药物过敏或不能耐受的严重难治性高胆固醇血症者。 2.手术治疗 在少数情况下，对非常严重的高胆固醇血症，如纯合子家族性高胆固醇血症或对药物无法耐受的严重高胆固醇血症患者，可考虑手术治疗，包括部分回肠末段切除术、门腔静脉分流术和肝脏移植术等。 3.基因治疗 可能成为未来根治基因缺陷所致血脂异常的方法。 调脂治疗一般是长期的，甚至是终生的。不同个体对同一治疗措施或药物的疗效和副作用差异很大，应监测血脂水平以指导治疗。在药物治疗时，必须监测不良反应，定期检查肌酶、肝功能、肾功能和血常规等。 【预防和预后】 普及健康教育，提倡均衡饮食，增加体力活动及体育运动，预防肥胖，避免不良生活习惯，并与肥胖症、糖尿病、心血管疾病等慢性病防治工作的宜教相结合，以降低血脂异常的发病率。经积极的综合治疗，本病预后良好。 （程桦） 第五章 肥胖症 肥胖症(obesity)指体内脂肪堆积过多和（或）分布异常、体重增加，是包括遗传和环境因素在内的多种因素相互作用所引起的慢性代谢性疾病。超重和肥胖症在一些发达国家和地区人群中的患病情况已达到流行程度。据估计，在西方国家成年人中，约有半数人超重和肥胖。我国肥胖症患病率也迅速上升，据《中国居民营养与健康现状(2004年)》中报道，我国成人超重率为22.8%，肥胖率为7.1%，估计患病人数分别为2.0亿和6000多万。肥胖症作为代谢综合征的主要组分之一，与多种疾病如2型糖尿病、血脂异常、高血压、冠心病、卒中和某些癌症密切相关。肥胖症及其相关疾病可损害患者身心健康，使生活质量下降，预期寿命缩短，成为重要的世界性健康问题之一。我国卫生部疾病控制司已于2003年制订了《中国成人超重和肥胖症预防控制指南（试用）》。肥胖可作为某些疾病的临床表现之一，称为继发性肥胖症，约占肥胖症的1%。 【病因和发病机制】 （一）能量平衡和体重调节 体内存在一套精细的监测及调控系统以维持体重稳定，称为“调定点( set-point)”。由于体重调定点的存在，短期体重增加或减少将自动代偿，体重倾向于恢复到调定点水平。 体重受神经系统和内分泌系统双重调节，最终影响能量摄取和消耗的效应器官而发挥作用。中枢神经系统控制饥饿感和食欲、影响能量消耗速率、调节与能量贮存有关激素的分泌，在能量内环境稳定及体重调节中发挥重要作用。下丘脑是控制能量代谢最重要部位，影响下丘脑食欲中枢的信号包括传入神经信号（以迷走神经最为重要，传入来自内脏的信息，如胃肠膨胀程度等）、激素信号（如瘦素、胰岛素、各种肠肽等）以及代谢产物（如葡萄糖）等。上述信号传入中枢神经系统，经过整合后通过神经-体液途径传出信号到靶器官，以保持个体近期或长期能量平衡。 体内参与调节摄食行为的活性物质包括：①减少摄食的因子：β-肾上腺素能受体、多巴胺、血清素、胰升糖素样多肽-1 (GLP-1)和瘦素等。②增加摄食的因子：α-去甲肾上腺素能受体、神经肽Y、胃生长激素释放激素(ghrelin)、增食因子(orexin)、甘丙肽(galanin)等。③代谢产物如血糖水平等。内源性大麻素(endocannabinoid，CB)系统由内源性大麻素及其受体组成，可调节摄食行为，激活后引起摄食增加。 机体能量消耗包括基础代谢、食物生热作用、体力活动的能量消耗以及适应性生热作用等。人体脂肪组织分为两种，白色脂肪组织的主要功能是贮存脂肪，而棕色脂肪组织的主要功能是能量消耗。交感神经兴奋作用于棕色脂肪组织，通过β-肾上腺素能受体引起脂肪分解及促使产生热量。 （二）肥胖症的病因和发病机制 肥胖症是一组异质性疾病，病因未明，被认为是包括遗传和环境因素在内的多种因素相互作用的结果。脂肪的积聚总是由于摄入的能量超过消耗的能量，即无论多食或消耗减少，或两者兼有，均可引起肥胖，但这一能量平衡紊乱的原因尚未阐明，肥胖者这些因素与正常人的微小差别在统计学上未能显示，但长期持续下去则可能使脂肪逐渐积聚而形成肥胖症。 肥胖症有家族聚集倾向，但遗传基础未明，也不能排除共同饮食、活动习惯的影响。某些人类肥胖症以遗传因素在发病上占主要地位，如一些经典的遗传综合征，Laurence-Moon-Biedl综合征和Prader-Willi综合征等，均有肥胖。近来又发现了数种单基因突变引起的人类肥胖症，分别是瘦素基因(OB)、瘦素受体基因、阿片-促黑素细胞皮质素原(POMC)基因、激素原转换酶-1(PC-1)基因、黑皮素受体4(MC4R)基因和过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-γ)基因突变肥胖症。但上述类型肥胖症极为罕见，绝大多数人类肥胖症是复杂的多基因系统与环境因素综合作用的结果。 环境因素中主要是饮食和体力活动。坐位生活方式、体育运动少、体力活动不足使能量消耗减少；饮食习惯不良，如进食多、喜甜食或油腻食物使摄入能量增多。饮食构成也有一定影响，在超生理所需热量的等热卡食物中，脂肪比糖类更易引起脂肪积聚。文化因素则通过饮食习惯和生活方式而影响肥胖症的发生。此外，胎儿期母体营养不良、蛋白质缺乏，或出生时低体重婴儿，在成年期饮食结构发生变化时，也容易发生肥胖症。 【病理生理】 (一）脂肪细胞和脂肪组织 脂肪细胞是一种高度分化的细胞，可以贮存和释放能量，而且是一个内分泌器官，能分泌数十种脂肪细胞因子、激素或其他调节物，包括肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、血浆纤维蛋白溶酶原激活物抑制因子-1 (PAI-1)、血管紧张素原、瘦素、抵抗素(resistin)、脂联素(adiponectin)和游离脂肪酸(FFA)等，影响局部或远处组织器官，在机体代谢及内环境稳定中发挥重要作用。脂肪组织块的增大可由于脂肪细胞数量增多（增生型）、体积增大（肥大型）或同时数量增多、体积增大（增生肥大型）。 （二）脂肪的分布 脂肪分布有性别差异。男性型脂肪主要分布在内脏和上腹部皮下，称为“腹型”或“中心性”肥胖。女性型脂肪主要分布于下腹部、臀部和股部皮下，称为“外周性”肥胖。中心性肥胖者发生代谢综合征的危险性较大，而外周性肥胖者减肥更为困难。 （三）“调定点”上调 长期高热量、高脂肪饮食，体重增加后，即使恢复正常饮食，也不能恢复到原先体重。因此，持续维持高体重可引起适应，体重调定点不可逆升高，即调定点上调。可逆性（轻度和短期）体重增加是现有细胞大小增加的结果，当引起脂肪增加的情况去除后，脂肪细胞减少其平均大小而体重恢复原有水平。不可逆性（重度和持续）体重增加可能伴有脂肪细胞数目增加，因而变化将是恒定的。 【临床表现】 肥胖症可见于任何年龄，女性较多见。多有进食过多和（或）运动不足病史。常有肥胖家族史。轻度肥胖症多无症状。中重度肥胖症可引起气急、关节痛、肌肉酸痛、体力活动减少以及焦虑、忧郁等。临床上肥胖症、血脂异常、脂肪肝、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等疾病常同时发生，并伴有高胰岛素血症，即代谢综合征。肥胖症还可伴随或并发睡眠中阻塞性呼吸暂停、胆囊疾病、高尿酸血症和痛风、骨关节病、静脉血栓、生育功能受损以及某些癌肿（女性乳腺癌、子宫内膜癌，男性前列腺癌、结肠和直肠癌等）发病率增高等，且麻醉或手术并发症增高。肥胖可能参与上述疾病的发病，至少是其诱因和危险因素，或与上述疾病有共同发病基础。肥胖症及其一系列慢性伴随病、并发症严重影响患者健康、正常生活及工作能力和寿命。严重肥胖症患者精神方面付出很大代价，自我感觉不良及社会关系不佳，受教育及就业困难。 【实验室及其他检查】 肥胖症的评估包括测量身体肥胖程度、体脂总量和脂肪分布，其中后者对预测心血管疾病危险性更为准确。常用测量方法：①体重指数(body mass index，BMI)：测量身体肥胖程度，BMI(kg /m↑2)=体重(kg)/[身长(m)]↑2。BMI是诊断肥胖症最重要的指标（详见下文）。②理想体重(ideal body weight，IBW)：可测量身体肥胖程度，但主要用于计算饮食中热量和各种营养素供应量。IBW(kg)=身高(cm)-105或IBW(kg)=[身高(cm)- 100]×0.9（男性）或0. 85（女性）。③腰围或腰/臀比(waist/hip ratio，WHR)：反映脂肪分布。受试者站立位，双足分开25～30cm，使体重均匀分配。腰围测量髂前上棘和第12肋下缘连线的中点水平，臀围测量环绕臀部的骨盆最突出点的周径。目前认为测定腰围更为简单可靠，是诊断腹部脂肪积聚最重要的临床指标（详见下文）。④CT或MRI：计算皮下脂肪厚度或内脏脂肪量，是评估体内脂肪分布最准确的方法，但不作为常规检查。⑤其他：身体密度测量法、生物电阻抗测定法、双能X线(DEXA)吸收法测定体脂总量等。 【诊断和鉴别诊断】 （一）肥胖症的诊断标准 根据所测指标与危险因素和病死率的相关程度，并参照人群统计数据而建议，目前国内外尚未统一。2003年《中国成人超重和肥胖症预防控制指南（试用）》以BMI值≥24为超重，≥28为肥胖；男性腰围≥85cm和女性腰围≥80cm为腹型肥胖。2004年中华医学会糖尿病学分会建议代谢综合征中肥胖的标准定义为BMI≥25。应注意肥胖症并非单纯体重增加，若体重增加是肌肉发达，则不应认为肥胖；反之，某些个体虽然体重在正常范围，但存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗，有易患2型糖尿病、血脂异常和冠心病的倾向，因此应全面衡量。用CT或MRI扫描腹部第4～5腰椎间水平面计算内脏脂肪面积时，以腹内脂肪面积≥100cm↑2作为判断腹内脂肪增多的切点。 （二）鉴别诊断 主要与继发性肥胖症相鉴别，如库欣综合征、原发性甲状腺功能减退症、下丘脑性肥胖、多囊卵巢综合征等，有原发病的临床表现和实验室检查特点。药物引起的有服用抗精神病药、糖皮质激素等病史。 对肥胖症的并发症及伴随病也须进行相应检查，如糖尿病或糖耐量异常、血脂异常、高血压、冠心病、痛风、胆石症、睡眠中呼吸暂停以及代谢综合征等应予以诊断以便给予相应治疗。 【治疗】 治疗的两个主要环节是减少热量摄取及增加热量消耗。强调以行为、饮食、运动为主的综合治疗，必要时辅以药物或手术治疗。继发性肥胖症应针对病因进行治疗。各种并发症及伴随病应给予相应处理。 结合患者实际情况制定合理减肥目标极为重要，体重过分和（或）迅速下降而不能维持往往使患者失去信心。一般认为，肥胖患者体重减轻5%～10%，就能明显改善各种与肥胖相关的心血管病危险因素以及并发症。 （一）行为治疗 通过宣传教育使患者及其家属对肥胖症及其危害性有正确认识从而配合治疗，采取健康的生活方式，改变饮食和运动习惯，自觉地长期坚持，是治疗肥胖症最重要的步骤。 （二）医学营养治疗 控制总进食量，采用低热卡、低脂肪饮食。对肥胖患者应制订能为之接受、长期坚持下去的个体化饮食方案，使体重逐渐减轻到适当水平，再继续维持。只有当摄入的能量低于生理需要量、达到一定程度负平衡，才能把贮存的脂肪动员出来消耗掉。由于每公斤身体脂肪含热量31050kJ (7500kcal)，因而如果每天热量负平衡达到2070kJ (500kcal)则每15天可使体重减轻1kg。热量过低患者难以坚持，而且可引起衰弱、脱发、抑郁、甚至心律失常等，有一定危险性。一般所谓低热量饮食指每天62～83kJ(15～20kcal)/kgIBW，极低热量饮食指每天<62kJ (15kcal)/kg IBW。减重极少需要极低热量饮食，而且极低热量饮食不能超过12周。饮食的合理构成极为重要，须采用混合的平衡饮食，糖类、蛋白质和脂肪提供能量的比例，分别占总热量的60%～65%、15%～20%和25%左右，含有适量优质蛋白质、复杂糖类（例如谷类）、足够新鲜蔬菜(400～500g/d)和水果(100～200g/d)、适量维生素和微量营养素。避免油煎食品、方便食品、快餐、巧克力和零食等，少吃甜食，少吃盐。适当增加膳食纤维、非吸收食物及无热量液体以满足饱腹感。 （三）体力活动和体育运动 与医学营养治疗相结合，并长期坚持，可以预防肥胖或使肥胖患者体重减轻。必须进行教育并给予指导，运动方式和运动量应适合患者具体情况，注意循序渐进，有心血管并发症和肺功能不好的患者必须更为慎重。尽量创造多活动的机会、减少静坐时间，鼓励多步行。 （四）药物治疗 医学营养和运动治疗的主要问题是难以长期坚持，中断后往往体重迅速回升，因此也倾向于对严重肥胖患者应用药物减轻体重，然后继续维持。但长期用药可能产生药物副作用及耐药性，因而选择药物治疗的适应证必须十分慎重，根据患者个体情况衡量可能得到的益处和潜在危险作出决定。目前对减重药物治疗的益处和风险的相对关系尚未作出最后评价。减重药物应在医生指导下应用。 根据《中国成人超重和肥胖预防控制指南（试用）》，药物减重的适应证为：①食欲旺盛，餐前饥饿难忍，每餐进食量较多；②合并高血糖、高血压、血脂异常和脂肪肝；③合并负重关节疼痛；④肥胖引起呼吸困难或有睡眠中阻塞性呼吸暂停综合征；⑤BMI≥24有上述合并症情况，或BMI≥28不论是否有合并症，经过3～6个月单纯控制饮食和增加活动量处理仍不能减重5%，甚至体重仍有上升趋势者，可考虑用药物辅助治疗。下列情况不宜应用减重药物：①儿童；②孕妇、乳母；③对该类药物有不良反应者；④正在服用其他选择性血清素再摄取抑制剂。 减重药物主要有以下儿类：①食欲抑制剂：作用于中枢神经系统，主要通过下丘脑调节摄食的神经递质如儿茶酚胺、血清素能通路等发挥作用。包括拟儿茶酚胺类制剂，如苯丁胺(phentermine)等；拟血清素制剂，如氟西汀(fluoxetine)；以及复合拟儿茶酚胺和拟血清素制剂，如β-苯乙胺(西布曲明，sibutramine)。②代谢增强剂：β↓3肾上腺素受体激动剂可增强生热作用、增加能量消耗，其效应仍在研究和评价之中；甲状腺素和生长激素已不主张应用。③减少肠道脂肪吸收的药物：主要为脂肪酶抑制剂奥利司他(orlistat)。目前获准临床应用的只有奥利司他和西布曲明，且尚需长期追踪及临床评估。 1.奥利司他 非中枢性作用减重药，是胃肠道胰脂肪酶、胃脂肪酶抑制剂，减慢胃肠道中食物脂肪水解过程，减少对脂肪的吸收，促进能量负平衡从而达到减重效果。配合平衡的低热量饮食，能使脂肪吸收减少30%，体重降低5%～10%，并能改善血脂谱、减轻胰岛素抵抗等。治疗早期可见轻度消化系统副作用如肠胃胀气、大便次数增多和脂肪便等。需关注是否影响脂溶性维生素吸收等。推荐剂量为120mg，每天3次，餐前服。 2.西布曲明 中枢性作用减重药。特异性抑制中枢对去甲肾上腺素和5-羟色胺二者的再摄取，减少摄食;产热作用可能与其间接刺激中枢交感传出神经、激活棕色脂肪组织β3肾上腺素能受体有关。可能引起不同程度口干、失眠、乏力、便秘、月经紊乱、心率增快和血压增高等副作用。老年人及糖尿病患者慎用。高血压、冠心病、充血性心力衰竭、心律不齐或卒中患者不能用。血压偏高者应先有效降压后方使用。推荐剂量为每天10～30mg。 新近开发的利莫那班(rimonabant)为选择性CB1受体拮抗剂，作用于中枢神经系统抑制食欲，作用于脂肪组织诱导FFA氧化，可有效减轻体重，尚未发现明显副作用。 （五）外科治疗 可选择使用吸脂术、切脂术和各种减少食物吸收的手术，如空肠回肠分流术、胃气囊术、小胃手术或垂直结扎胃成形术等。手术有一定效果，部分患者获得长期疗效，术前并发症不同程度地得到改善或治愈。但手术可能并发吸收不良、贫血、管道狭窄等，有一定危险性，仅用于重度肥胖、减重失败而又有严重并发症，这些并发症有可能通过体重减轻而改善者。术前要对患者全身情况作出充分估计，特别是糖尿病、高血压和心肺功能等，给予相应监测和处理。 【预防】 肥胖症的发生与遗传及环境有关，环境因素的可变性提供了预防肥胖的可能性。应做好宣传教育工作，鼓励人们采取健康的生活方式，尽可能使体重维持在正常范围内，早期发现有肥胖趋势的个体，并对个别高危个体具体进行指导。预防肥胖应从儿童时期开始，尤其是加强对学生的健康教育。 [附]代谢综合征 代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是心血管病的多种代谢危险因素（与代谢异常相关的心血管病危险因素）在个体内集结的状态。MS的中心环节是肥胖和胰岛素抵抗，其主要组成成分为肥胖症尤其是中心性肥胖、2型糖尿病(T2DM)或糖调节受损、血脂异常以及高血压，但它所涉及的疾病状态尚包括非酒精性脂肪肝病、高尿酸血症、微量白蛋白尿、血管内皮功能异常、低度炎症反应、血液凝固及纤维蛋白溶解系统活性异常、神经内分泌异常及多囊卵巢综合征等，而且还可能不断有新的疾病状态加入，提示其本质是多方面的、复杂的，许多问题有待阐明。随着全球肥胖症患者日益增加，上述疾病呈集结状态发病现象不断增多。MS患者心血管病事件的患病率及死亡风险约为非MS者的2～3倍；有MS的非糖尿病者中发生T2DM的危险约为无MS的非糖尿病者的5倍。根据已有的不同诊断定义，不同国家、人种、性别和年龄组人群MS患病率大约为10%～50%，总体上人群中大约1/4患有MS，提示MS是一种常见病。随着生活水平提高和生活方式改变，我国MS的发病率也明显升高，迫切需要关注疾病的预防、早期诊断和干预，减少伴随多种代谢紊乱而增加的心血管疾病危险因素，有效改善公共卫生状况。 【病因、发病机制】 MS的基本病因和发病机制尚未完全阐明。MS的发生是复杂的遗传与环境因素相互作用的结果。目前一般认为，胰岛素抵抗是MS的中心环节，而肥胖，特别是中心性肥胖，与胰岛素抵抗的发生密切相关。一方面胰岛素抵抗和高胰岛素血症与MS多种疾病的发生机制有关，另一方面胰岛素抵抗的发生机制又与肥胖及MS的病理变化有关，互为因果，其间关系错综复杂。 胰岛素抵抗指胰岛素作用的靶器官（主要是肝脏、肌肉和脂肪组织，近来认为也包括血管内皮细胞和动脉平滑肌细胞等）对外源性或内源性胰岛素作用的敏感性降低。在疾病的早、中期，机体为了克服胰岛素抵抗，往往代偿性分泌过多胰岛素，引起高胰岛素血症，故高胰岛素血症是胰岛素抵抗的重要标志。胰岛素抵抗的主要原因是脂肪代谢异常，即脂肪异常分布、过度堆积。肥胖引起胰岛素抵抗的机制与脂肪细胞来源的激素/细胞因子，如游离脂肪酸(FFA)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、瘦素、抵抗素、纤溶酶原激活物抑制因子1 (PAI-1)等增多以及脂联素不足有关，这些脂肪细胞因子的分泌变化不但影响以脂肪形式进行的能量贮存及释放，尚涉及组织对胰岛素的敏感性、低度炎症反应及血液凝溶异常。至于中心性肥胖更倾向于导致胰岛素抵抗，是因为内脏脂肪代谢活跃、转换率高，内脏脂肪对胰岛素抑制脂肪分解的作用相对抵抗，而其β3-肾上腺素能受体与儿茶酚胺的亲和力高、对脂解作用敏感，因而内脏脂肪在基础状态和肾上腺素能激发后有更高的脂肪分解率，所释放的FFA大量直接进入门静脉循环，到达肝脏和其他外周组织（如骨骼肌），使这些非脂肪组织出现甘油三酯沉积、代谢变化及胰岛素敏感性降低。肥胖症的病因、发病机制见第八篇第五章。 胰岛素抵抗是MS的基本特征，它通过各种直接或间接的机制与MS其他疾病的发生发展密切相关，以下仅作简单说明。①T2DM：在存在胰岛素抵抗的情况下，如果胰岛β细胞功能正常，可通过代偿性分泌胰岛素增多维持血糖正常；当β细胞出现功能缺陷、对胰岛素抵抗无法进行代偿时，则发生T2DM。胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷两者均为影响T2DM发生和发展的重要因素。②高血压：高胰岛素血症刺激交感神经系统、增加心输出量、使血管收缩及平滑肌增殖，血管内皮细胞分泌一氧化氮(NO))减少、血管收缩，肾脏重吸收钠增加。③脂蛋白代谢异常：胰岛素抵抗状态下，胰岛素抑制FFA释放的作用减弱，导致FFA增多及VLDL合成增加；脂蛋白酯酶(LPL)活性降低使CM/VLDL分解减少。因而CM/VLDL增加，富含TG的脂蛋白(TRL)增加，在胆固醇酯转移蛋白(CETP)和肝脂酶(HL)作用下小而密的LDL(sLDL)增加。此外TRL增加也使HDL(特别是HDL-2)减少。TG增加、sLDL增加和HDL-2降低为MS血脂异常的三大特征。④血管内皮细胞功能异常：胰岛素抵抗状态下，I血L糖增高、sLDL及脂肪细胞来源的细胞因子增多等可损伤血管内皮细胞功能，内皮细胞释放的NOO减少、血管舒张功能降低及血管保护作用减弱，并出现微量白蛋白尿及von Willebrand因子(vWF)增加。⑤血液凝溶异常：纤维蛋白原、vWF和PAI-1增加及抗血小板聚集作用降低共同导致高凝状态。⑥慢性、低度炎症状态：肥胖和有关的代谢病理变化伴有慢性、低度炎症反应，其特征是产生异常的细胞因子、急性期反应产物增加及激活炎症信号通路，不但可导致胰岛素抵抗、还直接参与动脉粥样硬化发生的全过程。 以上MS中每一种疾病状态都是动脉粥样硬化的危险因素，每一单个组分都增加心血管病相关死亡的风险，如果已经构成MS，这些风险将进一步增加。当MS已经形成，其组分数越多，心血管病死亡率就越高。 尽管MS中每一种疾病可能有多种发生途径，但各个危险因素的发生及发展过程密切相关、相互影响并可能存在共同的病理生理基础。但胰岛素抵抗可能并非MS疾病集结状态的唯一机制。目前发现具有MS的人群并不一定都有胰岛素抵抗，而有胰岛素抵抗的人群也不一定都具有MS。提示这种心血管病多种代谢危险因素集结在个体的现象可能具有更为复杂或多元的病理基础。 【临床表现】 MS的临床表现即它所包含各个疾病及其并发症、伴发病的临床表现，这些疾病可同时或先后出现在同一患者。各疾病的临床表现，如肥胖症、血脂异常、糖尿病、高血压、冠心病和脑卒中等，分别见于相应章节。 【实验室及辅助检查】 同上所述，MS各个疾病的实验室及辅助检查分别见于相应章节。 【诊断】 中华医学会糖尿病学分会( CDS，2004)建议MS的诊断标准：具备以下4项组成成分IfI的3项或全部者：①超重和（或）肥胖：BMI≥25.0 (kg/m↑2);②高血糖：FPG≥6. lmmol/L(110mg/dl)及（或）2h PG≥7.8mmol/L (140mg/dl)及（或）已确诊为糖尿病并治疗者l③高血压：收缩压/舒张压≥140/90mm Hg及（或）已确认为高血压并治疗者；④血脂紊乱：空腹血TG≥1.7mmol/L (150mg/dl)及（或）空腹血HDL-C<0. 9mmol/L (35mg/dl)（男）或<1.0mmol/L (39mg/dl)（女）。 国际糖尿病联盟(IDF，2005)提出了关于MS定义的全球共识，其中供临床使用的诊断MS的具体指标范围与上列(CDS2004)建议中的标准有所差别，这与其调查研究的对象是以欧美人群为主有关。 近年来对MS的病因、发病机制、组成成分、流行趋势和结局等各方面的研究取得了相当进展，因而对MS的定义也不断进行了修订。2007年《中国成人血脂异常防治指南》中根据我国近来的调查研究和资料分析，在2004 CDS建议基础上，对MS的组分量化指标进行修订如下：①腹部肥胖：腰围男性>90cm，女性>85 cm;②血TG≥1.7mmol/L(150mg/dl)；③血HDL-C<1.04mmol/L (40mg/dl)；④血压≥130/85mmHg；⑤空腹血糖≥6. lmmol/L(1l0mg/dl)或糖负荷后2小时血糖≥7.8mmol/L(140mg/dl)或有糖尿病史。具有以上三项或三项以上者可诊断为MS。 【防治原则】 MS的中心环节是胰岛素抵抗，但其三个主要环节即肥胖-胰岛素抵抗-心血管病多重代谢危险因素之间错综复杂、互为因果的相互关系，提示防治MS应采取综合措施，以改善胰岛素敏感性为基础，针对MS的各个组分分别进行治疗，注意减轻体重及全面防治心血管病多重代谢危险因素。防治MS的主要目标是预防临床心血管病和T2DM，对已有心血管病者则是预防心血管事件再发、病残及降低死亡率。 首先应倡导健康的生活方式，合理饮食、增加体力活动和体育运动、减轻体重及戒烟是防治MS的基础。噻唑烷二酮类药物（罗格列酮、吡格列酮等）及二甲双胍可改善胰岛素敏感性，还可通过改善血糖、血脂、血液凝溶、血管内皮细胞功能、减轻炎症反应等发挥抗动脉粥样硬化作用，这些具有潜在的器官保护意义，但对MS的治疗意义尚有待进一步临床观察和积累循证医学证据。肥胖症与胰岛素抵抗的发生密切相关，配合运动和平衡的低热量饮食，必要时应用减重药物如奥利司他、西布曲明使体重减轻5%～10%，可使胰岛素敏感性明显增加，并能改善血脂谱，降低相关心血管疾病危险因素的影响。糖尿病、血脂异常、高血压等需选用相应药物，控制血糖还可通过减少葡萄糖毒性作用而降低胰岛素抵抗中的继发性因素，某些调脂药物如苯氧芳酸类降低TG、FFA则可能通过减少脂毒性而改善胰岛素敏感性，合理选用降压药物使控制血压同时能保护器官功能也非常重要。目前仍提倡应用阿司匹林减低促血凝状态。以上提示综合治疗、联合用药的重要性。肥胖症、糖耐量减低和糖尿病、血脂异常、高血压等务必控制达标，可参考相应章节。此外，还需根据不同年龄、性别、家族史等制订群体及个体化的防治方案。 （程桦） 第六章 水、电解质代谢和酸碱平衡失常 正常人体体液及其组分的波动范围很小，以保持体液容量、电解质、渗透压和酸碱度等的相对恒定。正常人的总体液量占体重的百分比随年龄增长而下降：新生儿占体重的75%～80%，成人为55%～60%。男性比女性约高5%。总体液量分为细胞外液（占体重的20%～25%，其中血浆占体重的4%～5%，组织间液占15%～20%）和细胞内液（占体重的35%～40%）两种。 正常人每日水的排出和摄入是平衡的（表8-6-1）。成人每日需水量约1500～2500m1(生理需要量1500ml)，或每日30～40ml/kg体重，或按每日摄入的热量估算（约lml/kcal）。 体液中的溶质分为电解质和非电解质两类。细胞外液的主要电解质有Na↑+、C1↑-、HCO↓3↑-；细胞内液的主要电解质是K+和HPO↓4↑（2-）。临床上，以mOsm/L或mOsm/(kg·H↓2O)表示体液的渗透压。血浆渗透压可用冰点渗透压计测定，或用下列公式计算：血浆渗透压(mOsm/L) =2 (Na↑+ +K↑+)+葡萄糖+尿素氮(单位均为mmol/L)。血浆渗透压正常范围为280～310mOsm/L，低于280mOsm/L为低渗，高于310 mOsm/L为高渗。Na↑+为血浆中的主要阳离子，占血浆阳离子总量的92%左右，其含量占总渗透压比例的50%，是维持血浆渗透压平衡的主要因素。 水摄入调节主要依赖于神经调节。当有效循环血容量减少、体液高渗或口腔黏膜干燥时，刺激下丘脑的渴感中枢，引起口渴而增加水的摄入量，当摄入量达到一定程度后，渴感消失。水的排泄主要依赖于抗利尿激素、醛固酮和肾的调节。当病变破坏了机体的上述调节机制或超越了调节范围时，可导致水、电解质和酸碱平衡失常（内环境紊乱综合征）。 第一节 水、钠代谢失常 水、钠代谢失常是相伴发生的，单纯性水（或钠）增多或减少极为少见。临床上多分为失水(water loss)、水过多(water excess)、低钠血症(hyponatremia)和高钠血症(hypernatremia)等数种。 一、失水 失水是指体液丢失所造成的体液容量不足。根据水和电解质（主要是Na↑+）丢失的比例和性质，临床上常将失水分为高渗性失水、等渗性失水和低渗性失水三种。 【病因】 （一）高渗性失水 1.水摄入不足 ①昏迷、创伤、拒食、吞咽困难，沙漠迷路、海难、地震等致淡水供应断绝；②脑外伤、脑卒中等致渴感中枢迟钝或渗透压感受器不敏感。 2.水丢失过多 (1)经肾丢失：①中枢性尿崩症、肾性尿崩症、非溶质性利尿药;②糖尿病酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷、高钙血症等致大量水分从尿中排出；③长期鼻饲高蛋白流质等所致的溶质性利尿（鼻饲综合征）;④使用高渗葡萄糖溶液、甘露醇、山梨醇、尿素等脱水药物致溶质性利尿。 (2)肾外丢失：①环境高温、剧烈运动、高热等大量出汗；②烧伤开放性治疗丢失大量低渗液;③哮喘持续状态、过度换气、气管切开等使肺呼出的水分明显增多（2～3倍）。 (3)水向细胞内转移“剧烈运动或惊厥等使细胞内小分子物质增多，渗透压增高，水转入细胞内。 （二）等渗性失水 1.消化道丢失 呕吐、腹泻、胃肠引流（减压、造瘘）或肠梗阻等致消化液丢失。 2.皮肤丢失 大面积烧伤、剥脱性皮炎等渗出性皮肤病变。 3.组织间液贮积 胸、腹腔炎性渗出液的引流，反复大量放胸、腹水等。 （三）低渗性失水 1.补充水分过多 高渗性或等渗性失水时，补充过多水分。 2.肾丢失 ①过量使用噻嗪类、依他尼酸、呋塞米等排钠性利尿药；②肾小管中存在大量不被吸收的溶质（如尿素），抑制钠和水的重吸收;③失盐性肾炎、急性肾衰竭多尿期、肾小管性酸中毒、糖尿病酮症酸中毒；④肾上腺皮质功能减退症。 【临床表现】 （一）高渗性失水 1.轻度失水 失水多于失钠，细胞外液容量减少，渗透压升高。当失水量相当于体重的2%～3%时，因渴感中枢兴奋而口渴，刺激抗利尿激素释放，水重吸收增加，尿量减少，尿比重增高。如同时伴有多饮，一般不造成细胞外液容量不足和渗透压异常，如伴渴感减退，可因缺乏渴感而发生高渗性失水。 2.中度失水 当失水量达体重的4%～6%时，醛固酮分泌增加和血浆渗透压升高，此时口渴严重，咽下困难，声音嘶哑;有效循环容量不足，心率加快;皮肤干燥、弹性下降;进而因细胞内失水，工作效率下降、乏力、头晕、烦躁。 3.重度失水 当失水量达7%～14%时，脑细胞失水严重，出现神经系统异常症状如躁狂、谵妄、定向力失常、幻觉、晕厥和脱水热。当失水量超过15%时，可出现高渗性昏迷、低血容量性休克、尿闭及急性肾衰竭。 （二）等渗性失水及低渗性失水 等渗性失水时，有效循环血容量和肾血流量减少而出现少尿、口渴，严重者血压下降，但渗透压基本正常。低渗性脱水的早期即发生有效循环血容量不足和尿量减少，但无口渴，严重者导致细胞内低渗和细胞水肿。临床上，依据缺钠的程度大致分轻、中、重三度。 1.轻度失水 当每公斤体重缺钠8.5mmol（血浆钠130mmol/L左右）时，血压可在100mmHg以上，患者有疲乏、无力、尿少、口渴、头晕等。尿钠极低或测不出。 2.中度失水 当每公斤体重丢失钠在8. 5～ 12.0mmol（血浆钠120mmol/L左右）时，血压降至100mmHg以下，表现为恶心、呕吐、肌肉挛痛、手足麻木、静脉下陷及直立性低血压。尿钠测不出。 3.重度失水 当每公斤体重丢失钠在12. 8～21.0mmol（血浆钠110mmol/L左右）时，血压降至80mmHg以下，出现四肢发凉、体温低、脉细弱而快等休克表现，并伴木僵等神经症状，严重者昏迷。 【诊断与鉴别诊断】 根据病史（钠摄入不足、呕吐、腹泻、多尿、大量出汗等）可推测失水的类型和程度，如高热、尿崩症应多考虑高渗性失水;呕吐、腹泻应多考虑低渗性或等渗性失水;昏迷、血压下降等提示为重度失水，但应做必要的实验室检查来证实。 （一）高渗性失水 中、重度失水时，尿量减少；除尿崩症外，尿比重、血红蛋白、平均血细胞比容、血钠(>145mmol/L)和血浆渗透压均升高(>310mOsm/L)。严重者出现酮症、代谢性酸中毒和氮质血症。依据体重的变化和其他临床表现，可判断失水的程度。 （二）等渗性失水 血钠、血浆渗透压正常；尿量少，尿钠少或正常。 （三）低渗性失水 血钠(<130mmol/L)和血浆渗透压(<280mOsm/L)降低，至病情晚期尿少，尿比重低，尿钠减少;血细胞比容（每增高3%约相当于钠丢失150mmol）、红细胞、血红蛋白、尿素氮均增高，血尿素氮/肌酐(单位均为mg/dl)比值>20 ∶1（正常10∶1）。 【防治】 严密注意每日的出入水量，监测血电解质等指标的变化。积极治疗原发病。避免不适当的脱水、利尿、鼻饲高蛋白饮食等。已发生失水时，应依据失水的类型、程度和机体情况，决定补充液体量的种类、途径和速度。 （一）补液总量 应包括已丢失液体量及继续丢失的液体量两部分。 1.已丢失量 有四种计算方法，现结合病例简介如下。病例：男性患者，原体重60kg，失水后烦躁、心率加快，血清钠152mmol/L（正常142mmol/L）。现体重57.5kg，估计失水有多少？ (1)依据失水程度：该患者符合中度失水，失水相当于体重的4%～6%，即2400～3600ml。 (2)依据体重减少量：与原体重比较，该患者体重下降了2.5kg，故失水相当于2500ml。 (3)依据血钠浓度：有三种计算方法，适用于高渗性失水。 1)丢失量=正常体液总量-现有体液总量。正常体液总量=原体重×0.6。现有体液总量=正常血清钠÷实测血清钠×正常体液总量。上例中的丢失量=60×0.6-142÷152×60×0.6=2.4kg (2400ml)。 2)丢失量=（实测血清钠-正常血清钠）×现体重×0.6÷正常血清钠。上例中的丢失量=( 152-142)×57.5×0.6÷142=2.43kg(2 430ml)。 3)丢失量=现体重×K×（实测血清钠-正常血清钠）。公式中的系数K在男性为4，在女性为3。上例中的丢失量=57.5×4×(152- 142) =2300ml。 (4)依据血细胞比容 适用于估计低渗性失水的失水量。可按下列公式计算： 注:正常血细胞比容：男性=0.48，女性=0. 42 2.继续丢失量 是指就诊后发生的继续丢失量，包括生理需要量(约1 500 ml/d)及继续发生的病理丢失量（如大量出汗、肺呼出、呕吐等）。 以上的公式计算只能大概反映机体的失水量。临床实践中，应根据患者的实际情况适当增减。 （二）补液种类 高渗、等渗和低渗性失水均有失钠和失水，仅程度不一，均需要补钠和补水。一般来说，高渗性失水补液中含钠液体约占1/3，等渗性失水补液中含钠液体约占1/2，低渗性失水补液中含钠液体约占2/3。 1.高渗性失水 补水为主，补钠为辅。经口、鼻饲者可直接补充水分，经静脉者可补充5%葡萄糖液、5%葡萄糖氯化钠液或0.9%氯化钠液。适当补充钾及碱性液。 2.等渗性失水 补充等渗溶液为主，首选0.9%氯化钠液，但长期使用可引起高氯性酸中毒。因为正常细胞外液的钠氯比值是7∶5，下述配方更符合生理需要：0.9%氯化钠液l000ml+5%葡萄糖液500ml+5%碳酸氢钠液100ml。 3.低渗性失水 补充高渗液为主。宜将上述配方中的5%葡萄糖液500ml换成10%葡萄糖液250ml。此配方1000ml所含的Na↑+由133 mmol增至158 mmol，C1↑-由96mmol增至113 mmol，HCO↓3↑-由37.5 mmol升至44mmol。必要时可再补充适量的3%～5%氯化钠液。补液量可按氯化钠1g含Na↑+ 17 mmol折算。但补充高渗液不能过快，一般以血钠每小时升高0. 5mmol/L为宜。补钠量可参照下述公式计算：①补钠量=（125mmol/L实测血清钠）×0.6×体重(kg);②补钠量=（142mmol/L-实测血清钠）×0.2×体重(kg)。0.6×体重(kg)表示机体的体液总量，0.2×体重(kg)表示细胞外液量。一般先补给补钠量的1/3～1/2，复查生化指标，并重新评估后再决定下一步的治疗方案。 （三）补液方法 1.补液途径 尽量口服或鼻饲，不足部分或中、重度失水者需经静脉补充。 2.补液速度 宜先快后慢。重症者开始4～8小时内补充液体总量的1/3～1/2，其余在24～28小时补完。具体的补液速度要根据患者的年龄，心、肺、肾功能和病情而定。 3.注意事项 ①记录24小时出入水量；②密切监测体重、血压、脉搏、血清电解质和酸碱度;③急需大量快速补液时，宜鼻饲补液，经静脉补充时宜监测中心静脉压(<120mmH↓2O为宜);④宜在尿量>30ml/h后补钾，一般浓度为3g/L，当尿量>500ml/d时，日补钾量可达10～12g；⑤纠正酸碱平衡紊乱。 二、水过多和水中毒 水过多(water excess)是水在体内过多潴留的一种病理状态。若过多的水进入细胞内，导致细胞内水过多则称为水中毒(water intoxication)。水过多和水中毒是稀释性低钠血症的病理表现。 【病因和发病机制】 多因水调节机制障碍，而又未限制饮水或不恰当补液引起。 （一）抗利尿激素代偿性分泌增多 其特征是毛细血管静水压升高和（或）胶体渗透压下降，总容量过多，有效循环容量减少，体液积聚在组织间隙。常见于右心衰竭、缩窄性心包炎、下腔静脉阻塞、门静脉阻塞、肾病综合征、低蛋白血症、肝硬化等。 （二）抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH) 详见第七篇第七章，其特征是体液总量明显增多，有效循环血容量和细胞内液增加，血钠低；一般不出现水肿。 （三）肾排泄水障碍 多见于急性肾衰竭少尿期、急性肾小球肾炎等致肾血流量及肾小球滤过率降低，而摄入水分未加限制时。水、钠滤过率低而肾近曲小管重吸收增加，水、钠进入肾远曲小管减少，水的排泄障碍（如补水过多更易发生），但有效循环血容量大致正常。 （四）肾上腺皮质功能减退症 盐皮质激素和糖皮质激素分泌不足使肾小球滤过率降低，在入水量过多时导致水潴留。 （五）渗透阈重建 肾排泄水功能正常，但能兴奋ADH分泌的渗透阈降低（如孕妇），可能与绒毛膜促性腺激素分泌增多有关。 （六）抗利尿激素用量过多 见于中枢性尿崩症治疗不当时。 【临床表现】 （一）急性水过多和水中毒 起病急，精神神经表现突出，如头痛、精神失常、定向力障碍、共济失调、癫痫样发作、嗜睡与躁动交替出现以至昏迷。也可呈头痛、呕吐、血压增高、呼吸抑制、心率缓慢等颅内高压表现。 （二）慢性水过多和水中毒 轻度水过多仅有体重增加，当血浆渗透压低于260mOsm/L(血钠125mmol/L)时，有疲倦、表情淡漠、恶心、食欲减退等表现和皮下组织肿胀；当血浆渗透压降至240～250mOsm/L（血钠115～120mmol/L）时，出现头痛、嗜睡、神志错乱、谵妄等神经精神症状，当血浆渗透压降至230mOsm/L（血钠110mmol/L）时，可发生抽搐或昏迷。血钠在48小时内迅速降至108mmol/L以下可致神经系统永久性损伤或死亡。 【诊断与鉴别诊断】 依据病史，结合临床表现及必要的实验室检查，一般可作出诊断，并做出下列判断：①水过多的病因和程度（体重变化、出入水量、血钠浓度等）；②有效循环血容量和心、肺、肾功能状态;③血浆渗透压。 应注意与缺钠性低钠血症鉴别。水过多和水中毒时尿钠一般大于20mmol/L，而缺钠性低钠血症的尿钠常明显减少或消失。
【防治】 积极治疗原发病，记录24小时出入水量，控制水的摄入量和避免补液过多可预防水过多的发生或其病情的加重。 （一）轻症水过多和水中毒 限制进水量，使入水量少于尿量。适当服用依他尼酸（利尿酸）或呋塞米等袢利尿剂。 （二）急重症水过多和水中毒 保护心、脑功能，纠正低渗状态（如利尿脱水）。 1.高容量综合征 以脱水为主，减轻心脏负荷。首选呋塞米或依他尼酸等袢利尿药，如呋塞米20～60mg，每天口服3～4次。急重者可用20～80mg，每6小时静脉注射1次；依他尼酸25～50mg，用25%葡萄糖液40～50ml稀释后缓慢静脉注射，必要时2～4小时后重复注射。有效循环血容量不足者要补充有效血容量。危急病例可采取血液超滤治疗。用硝普钠、硝酸甘油等保护心脏，减轻其负荷。明确为抗利尿激素分泌过多者，除病因治疗外，可选用利尿剂、地美环素(demeclocycline)或碳酸锂治疗。 2.低渗血症（特别是已出现精神神经症状者） 应迅速纠正细胞内低渗状态，除限水、利尿外，应使用3%～5%氯化钠液，一般剂量为5～10ml/kg，严密观察心肺功能变化，调节剂量及滴速，一般以分次补给为宜。同时用利尿剂减少血容量。注意纠正钾代谢失常及酸中毒。 低钠血症与体内总钠量（可正常、增高或降低）无关，是指血清钠< 135mmol/L的一种病理生理状态。 （一）缺钠性低钠血症 即低渗性失水。体内的总钠量和细胞内钠减少，血清钠浓度降低。 （二）稀释性低钠血症 即水过多，血钠被稀释。总钠量可正常或增加，细胞内液和血清钠浓度降低。 （三）转移性低钠血症 少见。机体缺钠时，钠从细胞外移入细胞内。总体钠正常，细胞内液钠增多，血清钠减少。 （四）特发性低钠血症 多见于恶性肿瘤、肝硬化晚期、营养不良、年老体衰及其他慢性疾病晚期，亦称消耗性低钠血症。可能是细胞内蛋白质分解消耗，细胞内渗透压降低，水由细胞内移向细胞外所致。 【诊断与治疗】 参阅低渗性失水、水过多和水中毒部分。转移性低钠血症少见，临床上主要表现为低钾血症，治疗以去除原发病和纠正低钾血症为主。特发性低钠血症主要是治疗原发病。 严重高脂血症、高蛋白血症等可引起“假性低钠血症”，主要应针对原发病因治疗。 四、高钠血症 高钠血症是指血清钠>145mmol/L，机体总钠量可增高、正常或减少。 （一）浓缩性高钠血症 即高渗性失水，最常见。体内总钠减少，而细胞内和血清钠浓度增高。见于单纯性失水或失水>失钠时。 （二）潴钠性高钠血症 较少见。主要因肾排泄钠减少和（或）钠的入量过多所致，如右心衰竭，肾病综合征，肝硬化腹水，急、慢性肾衰竭，库欣综合征，原发性醛固酮增多症，颅脑外伤和补碱过多等。 【临床表现和诊断】 浓缩性高钠血症的临床表现及诊断参阅高渗性失水部分。潴钠性高钠血症以神经精神症状为主要表现，病情轻重与血钠升高的速度和程度有关。初期症状不明显，随着病情发展或在急性高钠血症时，主要呈脑细胞失水表现，如神志恍惚、烦躁不安、抽搐、惊厥、癫痫样发作、昏迷乃至死亡。特发性高钠血症的症状一般较轻，常伴血浆渗透压升高。 【防治】 积极治疗原发病，限制钠的摄入量，防止钠输入过多。 浓缩性高钠血症的治疗参照高渗性失水部分。潴钠性高钠血症除限制钠的摄入外，可用5%葡萄糖液稀释疗法或鼓励多饮水，但必须同时使用排钠性利尿药。因这类患者多有细胞外容量增高，需严密监护心肺功能，防止输液过快过多，以免导致肺水肿。上述方法未见效且病情加重者，可考虑应用8%葡萄糖溶液做透析疗法。氢氯噻嗪可缓解特发性高钠血症的症状。 第二节 钾代谢失常 钾的主要生理作用是维持细胞的正常代谢与酸碱平衡、细胞膜的应激性和心肌的正常功能。正常成年男性的体内钾总量为50～55mmol/kg，女性为40～50mmol/kg。体内98%的钾分布在细胞内，2%在细胞外，血钾仅占总量的0.3%。正常血钾浓度为3.5～5.5mmol/L；细胞间液为3.0～5. 0mmol/L。 成人每日需钾约0. 4mmol/kg，即3～4g钾(75～100mmol)。肾脏是排钾的主要器官；尿钾占85%，粪和汗液分别排钾10%和5%。肾有较好的排钠功能，但无有效的保钾能力；即使不摄入钾，每日仍排钾30～50mmol，尿钾排出量受钾的摄入量、远端肾小管钠浓度、血浆醛固酮和皮质醇的调节。细胞内液的钾约为细胞外液的30～50倍，这主要依赖于细胞膜上的钠泵排钠保钾，因此“钠泵”是维持细胞钾代谢平衡的重要因素。 一、钾缺乏和低钾血症 低钾血症(hypokalemia)是指血清钾<3.5mmol/L的一种病理生理状态。造成低钾血症的主要原因是体内总钾量丢失，称为钾缺乏症( potassium depletion)。临床上，体内总钾量不缺乏，也可因稀释或转移到细胞内而导致血清钾降低；反之，虽然钾缺乏，但如血液浓缩，或钾从细胞内转移至细胞外，血钾浓度又可正常甚至增高。 【病因、分类和发病机制】 （一）缺钾性低钾血症 表现为体内总钾量、细胞内钾和血清钾浓度降低。 1.摄入钾不足 长期禁食、少食，每日钾的摄入量<3g，并持续2周以上。 2.排出钾过多 主要经胃肠或肾丢失过多的钾。 (1)胃肠失钾：因消化液丢失而失钾，见于长期大量的呕吐、腹泻、胃肠引流或造瘘等。 (2)肾脏失钾：①肾脏疾病：急性肾衰竭多尿期、肾小管性酸中毒、失钾性肾病、尿路梗阻解除后利尿、Liddle综合征；②内分泌疾病：原发性或继发性醛固酮增多症等；③利尿药：如呋塞米、依他尼酸、布美他尼、氢氯噻嗪、美托拉宗、乙酰唑胺等排钾性利尿药，或甘露醇、山梨醇、高渗糖液等渗透性利尿药；④补钠过多致肾小管钠-钾交换加强，钾排出增多；⑤碱中毒或酸中毒恢复期；⑥某些抗生素，如青霉素、庆大霉素、羧苄西林、多黏菌素B等。 (3)其他原因所致的失钾：如大面积烧伤、放腹水、腹腔引流、腹膜透析、不适当的血液透析等。 （二）转移性低钾血症 因细胞外钾转移至细胞内引起，表现为体内总钾量正常，细胞内钾增多，血清钾浓度降低。见于：①代谢性或呼吸性碱中毒或酸中毒的恢复期，一般血pH每升高0.1，血钾约下降0. 7mmol/L；②使用大量葡萄糖液（特别是同时应用胰岛素时）；③周期性瘫痪，如家族性低血钾。性周期性瘫痪、Graves病；④急性应激状态，如颅脑外伤、心肺复苏后、震颤性谵妄、急性缺血性心脏病等致肾上腺素分泌增多，促进钾进入细胞内；⑤棉籽油或氯化钡中毒；⑥使用叶酸、维生素B↓（12）治疗贫血；⑦反复输入冷存洗涤过的红细胞，因冷存过程中可丢失钾50%左右，进入人体后细胞外钾迅速进入细胞内；⑧低温疗法使钾进入细胞内。 （三）稀释性低钾血症 细胞外液水潴留时，血钾浓度相对降低，机体总钾量和细胞内钾正常，见于水过多和水中毒，或过多过快补液而未及时补钾时。 【临床表现】 取决于低钾血症发生的速度、程度和细胞内外钾浓度异常的轻重。慢性轻型低钾血症的症状轻或无症状，而迅速发生的重型低钾血症往往症状很重，甚至致命。 （一）缺钾性低钾血症 1.骨骼肌表现 一般血清钾<3.0mmol/L时，患者感疲乏、软弱、乏力；<2.5mmol/L时，全身性肌无力，肢体软瘫，腱反射减弱或消失，甚而膈肌、呼吸肌麻痹，呼吸困难、吞咽困难，严重者可窒息。可伴麻木、疼痛等感觉障碍。病程较长者常伴肌纤维溶解、坏死、萎缩和神经退变等病变。 2.消化系统表现 恶心、呕吐、厌食、腹胀、便秘、肠蠕动减弱或消失、肠麻痹等;严重者肠黏膜下组织水肿。 3.中枢神经系统表现 萎靡不振、反应迟钝、定向力障碍、嗜睡或昏迷。 4.循环系统表现 早期使心肌应激性增强，心动过速，可有房性、室性期前收缩；严重者呈低钾性心肌病，心肌坏死、纤维化。心电图显示：血钾降至3.5mmol/L时，T波宽而低，Q-T间期延长，出现U波；重者T波倒置，ST段下移，出现多源性期前收缩或室性心动过速；更严重者可因心室扑动、心室颤动、心脏骤停或休克而猝死。 5.泌尿系统表现 长期或严重失钾可导致肾小管上皮细胞变性坏死，尿浓缩功能下降而出现口渴多饮和夜尿多；进而发生失钾性肾病，出现蛋白尿和管型尿等。 6.酸碱平衡紊乱表现 钾缺乏时细胞内缺钾，细胞外Na↑+和H↑+进入细胞内，肾远端小管K↑+与Na↑+交换减少而H↑+与Na↑+交换增多，故导致代谢性碱中毒、细胞内酸中毒及反常性酸性尿。 （二）转移性低钾血症 亦称为.周期性瘫痪。常在半夜或凌晨突然起病，主要表现为发作性软瘫或肢体软弱乏力，多数以双下肢为主，少数累及上肢;严重者累及颈部以上部位和膈肌；1～2小时达高峰，一般持续数小时，个别可长达数日。 （三）稀释性低钾血症 主要见于水过多或水中毒时。 【诊断】 反复发作的周期性瘫痪是转移性低钾血症的重要特点，但其他类型的低钾血症均缺乏特异的症状和体征。一般根据病史，结合血清钾测定可作出诊断。特异的心电图表现（如低T波、Q-T间期延长和U波）有助于诊断。病因鉴别时，要首先区分是肾性（一般尿钾多>20mmol/L）或肾外性失钾；并对可能病因作相应的检查，如疑为原发性醛固酮增多症，要测定血浆肾素活性和醛固酮水平。一般情况下，血清钾水平可大致反映缺钾性低钾血症的钾缺乏程度（血清钾<3.5mmol/L表示钾丢失达总量的10%以上）。 【防治】 积极治疗原发病，给予富含钾的食物。对缺钾性低钾血症者，除积极治疗原发病外，应及时补钾。 （一）补钾量 参照血清钾水平，大致估计补钾量：①轻度缺钾：血清钾3.0～3. 5mmol/L，可补充钾100mmol（相当于氯化钾8.0g）；②中度缺钾：血清钾2.5～3.0mmol/L，可补充钾300mmol（相当于氯化钾24g）；③重度缺钾：血清钾2.0～2.5mmol/L水平，可补充钾500mmol(相当于氯化钾40g)。但一般每日补钾以不超过200mmol（15g氯化钾）为宜。 （二）补钾种类 最好是饮食补钾。肉、青菜、水果、豆类含钾量高，100g约含钾0. 2～0.4g，而米、面约含钾0.09～0.14g，蛋约含钾0.06～0.09g。药物补钾:①氯化钾：含钾13～14mmol/g，最常用；②枸橼酸钾：含钾约9mmol/g；③醋酸钾：含钾约10mmol/g，枸橼酸钾和醋酸钾适用于伴高氯血症者（如肾小管性酸中毒）的治疗；④谷氨酸钾：含钾约4. 5mmol/g，适用于肝衰竭伴低钾血症者；⑤L-门冬氨酸钾镁溶液：含钾3.0mmol/10ml，镁3.5mmol/10ml，门冬氨酸和镁有助于钾进入细胞内。 （三）补钾方法 1.途径 轻者鼓励进富含钾的食物。口服补钾以氯化钾为首选；为减少胃肠道反应，宜将10%氯化钾溶液稀释于果汁或牛奶中餐后服，或改用氯化钾控释片，或换用10%枸橼酸钾，或鼻饲补钾。严重病例需静脉滴注补钾。 2.速度 一般静脉补钾的速度以每小时20～40mmol为宜，不能超过50～60mmol/h。 3.浓度 如以常规静脉滴注法补钾，静注液体以含钾20～40mmol/L或氯化钾1.5～3.0g/L为宜。对需要限制补液量及（或）不能口服补钾的严重低钾患者，可采用精确的静脉微量输注泵以较高浓度的含钾液体行深静脉穿刺或插管微量匀速输注。 （四）注意事项 ①补钾时必须检查肾功能和尿量，每日尿量> 700ml，每小时>30ml则补钾安全；②低钾血症时将氯化钾加入生理盐水中静脉滴注，如血钾已基本正常，将氯化钾加入葡萄糖液中补充有助于预防高钾血症和纠正钾缺乏症，如停止静脉补钾24小时后的血钾正常，可改为口服补钾（血钾3.5mmol/L，仍缺钾约10%）；③对每小时输注较高浓度钾溶液的患者，应该进行持续心脏监护和每小时测定血钾，避免严重高钾血症和（或）心脏停搏；④钾进入细胞内较为缓慢，细胞内外的钾平衡时间约需15小时或更久，故应特别注意输注中和输注后的严密观察，防止发生一过性高钾血症；⑤难治性低钾血症需注意纠正碱中毒和低镁血症；⑥补钾后可加重原有的低钙血症而出现手足搐搦，应及时补给钙剂。 代偿性酸中毒或碱中毒。 二、高钾血症 高钾血症(hyperkalemia)是指血清钾浓度>5.5mmol/L的一种病理生理状态，此时的体内钾总量可增多（钾过多）、正常或缺乏。 【病因和发病机制】 （一）钾过多性高钾血症 其特征是机体钾总量增多致血清钾过高，主要见于肾排钾减少;一般只要肾功能正常，尿量>500ml/d者，很少引起高钾血症。 1.肾排钾减少 主要见于肾小球滤过率下降（少尿型急性肾衰竭、慢性肾衰竭）和肾小管排钾减少（肾上腺皮质功能减退症、低肾素性低醛固酮症、肾小管性酸中毒、氮质血症或长期使用潴钾性利尿药、β受体阻断药或血管紧张素转换酶抑制剂）。 2.摄入钾过多 在少尿基础上，常因饮食钾过多、服用含钾丰富的药物、静脉补钾过多过快或输入较大量库存血等引起。 （二）转移性高钾血症 常由细胞内钾释放或转移到细胞外所致，少尿或无尿诱发或加重病情，但机体总钾量可增多、正常或减少。 1.组织破坏 细胞内钾进入细胞外液，如重度溶血性贫血，大面积烧伤、创伤，肿瘤接受大剂量化疗，血液透析，横纹肌溶解症等。 2.细胞膜转运功能障碍 ①代谢性酸中毒时钾转移到细胞外，H↑+进入细胞内，血pH降低，血清钾升高；②严重失水、休克致组织缺氧；③剧烈运动、癫痫持续状态、破伤风等；④高钾性周期性瘫痪；⑤使用琥珀胆碱、精氨酸等药物。 （三）浓缩性高钾血症 重度失水、失血、休克等致有效循环血容量减少，血液浓缩而钾浓度相对升高，多同时伴有肾前性少尿及排钾减少；休克、酸中毒、缺氧等使钾从细胞内进入细胞外液。 【临床表现】 常被原发病掩盖。主要表现为心肌收缩功能降低，心音低钝，可使心脏停搏于舒张期；出现心率减慢、室性期前收缩、房室传导阻滞、心室颤动及心跳停搏。心电图是诊断高钾血症程度的重要参考指标：血清钾>6mmol/L时，出现基底窄而高尖的T波；7～9mmol/L时，PR间期延长，P波消失，QRS波群变宽，R波渐低，S波渐深，ST段与T波融合；>9～10mmol/L时，出现正弦波，QRS波群延长，T波高尖；进而心室颤动、蠕动。血压早期升高，晚期降低，出现血管收缩等类缺血症：皮肤苍白、湿冷、麻木、酸痛等。因影响神经肌肉复极过程，患者疲乏无力，四肢松弛性瘫痪，腱反射消失，也可出现动作迟钝、嗜睡等中枢神经症状。 【诊断与鉴别诊断】 有导致血钾增高和（或）肾排钾减少的基础疾病，血清钾> 5.5mmol/L即可确诊。临床表现仅供诊断的参考，心电图所见可作为诊断、病情判定和疗效观察的重要指标。必须注意，血钾水平和体内总钾含量不一定呈平行关系。钾过多时，可因细胞外液水过多或碱中毒而使血钾不高；反之，钾缺乏时也可因血液浓缩和酸中毒而使血钾增高。确定高钾血症诊断后，还需寻找和确定导致高钾血症的原发疾病。 【防治】 早期识别和积极治疗原发病，控制钾摄入。高钾血症对机体的主要威胁是心脏抑制，治疗原则是迅速降低血钾水平，保护心脏。 （一）对抗钾的心脏抑制作用 1.乳酸钠或碳酸氢钠液 作用机制：①造成药物性碱血症，促使钾进入细胞内;②钠拮抗钾的心脏抑制作用；③增加远端小管中钠含量和Na↑+-K↑+交换，增加尿钾排出量;④Na↑+增加血浆渗透压，扩容，起到稀释性降低血钾作用;⑤Na↑+有抗迷走神经作用，可提高心率。方法：急重症时，立即用11.2%乳酸钠液60～100ml(或4%～5%碳酸氢钠100～200ml)静脉滴注，一般数分钟起作用。注射中应注意防止诱发肺水肿。 2.钙剂 可对抗钾的心肌毒性。常用10%葡萄糖酸钙10～20ml加等量25%葡萄糖液，缓慢静脉注射，一般数分钟起作用，但需多次应用。也可用5%氯化钙。有心力衰竭者不宜同时使用洋地黄。 3.高渗盐水 其作用机制与乳酸钠相似。常用3%～5%氯化钠液100～200ml静脉滴注，效果迅速，但可增加循环血容量，应注意监护心肺功能。若尿量正常，也可应用等渗盐水。 4.葡萄糖和胰岛素 使血清钾转移至细胞内。一般用25%～50%葡萄糖液，按每4g葡萄糖给予1 IU普通胰岛素持续静脉滴注。 5.选择性β↓2受体激动剂 可促进钾转入细胞内，如沙丁胺醇等。 （二）促进排钾 1.经肾排钾 肾是排钾主要器官。可给予高钠饮食或静脉输入高钠溶液;应用呋塞米、依他尼酸、氢氯噻嗪等排钾性利尿药，但肾衰竭时效果不佳。 2.经肠排钾 在肠道，阳离子交换树脂与钾交换，可清除体内钾。常用聚磺苯乙烯（kayexalate，聚苯乙烯磺酸钠交换树脂）10～20g，一日口服2～3次;或40g加入25%山梨醇液100～200ml中保留灌肠。可单独或并用25%山梨醇液口服，一次20ml，一日2～3次。 3.透析疗法 适用于肾衰竭伴急重症高钾血症者，以血液透析为最佳，也可使用腹膜透析。 （三）减少钾的来源 ①停止高钾饮食或含钾药物；②供给高糖高脂饮食或采用静脉营养，以确保足够热量，减少分解代谢所释放的钾；③清除体内积血或坏死组织;④避免应用库存血;⑤控制感染，减少细胞分解。 第三节 酸碱平衡失常 一、代谢性酸中毒 见第五篇泌尿系统第十一章。 二、代谢性碱中毒 【病因和发病机制】 大多数是由于各种原因致肾小管HCO↓3↑-重吸收过多（如血容量不足，C1↑-或钾丧失）引起。 （一）近端肾小管碳酸氢盐最大吸收阈增大 1.容量不足性碱中毒 呕吐、幽门梗阻、胃引流等致大量HC1丢失，而肠液中的HCO↓3↑-因未被胃酸中和而吸收过多，造成碱血症；血容量不足，肾重吸收钠和HCO↓3↑-增加，出现反常性酸性尿，血HCO↓3↑-和pH升高，导致容量不足性碱中毒。 2.缺钾性碱中毒 缺钾时，H↑+转入细胞内，肾小管排H↑+增加，Na↑+、HCO↓3↑-重吸收增多，产生缺钾性代谢性碱中毒，多同时伴有C1↑-缺乏。 3.低氯性碱中毒 ①胃液丢失造成一过性碱血症，由于肾小管细胞的C1↑-减少，Na↑+、K↑+、HCO↓3↑-再吸收增加；②排钾性利尿药使排C1↑-多于排Na↑+；③原发性醛固酮增多症致低氯性碱中毒。上述情况经补氯后可纠正碱中毒，故称为“对氯有反应性碱中毒”。 4.高碳酸血症性碱中毒 慢性呼吸性酸中毒（如通气不足纠正过快，PaCO↓2急剧下降）因肾重吸收HCO↓3↑-增加而致碱中毒。 （二）肾碳酸氢盐产生增加 进入终末肾单位的Na↑+增加，一方面促进肾泌酸，另一方面引起肾HCO↓3↑-产生增加（净酸排泌增加），造成代谢性碱中毒（肾性代谢性碱中毒）。 1.使用排钾保钠类利尿药 使远端肾小管中钠盐增加。另外，利尿药还可造成血容量减少，低钾血症和低氯血症。 2.盐皮质激素增加 盐皮质激素过多促进肾小管Na↑+的重吸收，泌H↑+、泌K↑+增加可导致代谢性碱中毒。 3.Liddle综合征 造成潴钠、排钾，导致肾性代谢性碱中毒。 （三）有机酸的代谢转化缓慢 是一过性代谢性碱中毒的重要原因。常见于糖尿病酮症酸中毒胰岛素治疗后，血液透析造成醋酸大量摄入等。 【代偿机制】 体内碱性物质增多，缓冲系统即刻将强碱转化为弱碱，使HCO↓3↑-消耗，而H↓2 CO↓3增加；抑制呼吸中枢，肺通气减弱，CO↓2潴留，HCO↓3↑-代偿性增加，肾碳酸酐酶活力减弱而H↑+形成和排泌减少，NaHCO↓3重吸收也减少，使HCO↓3↑-/H↓2CO↓3代偿性恢复到20∶1，pH正常。 【临床表现】 轻者被原发病掩盖。严重者呼吸浅慢，由于蛋白结合钙增加、游离钙减少，碱中毒致乙酰胆碱释放增多，神经肌肉兴奋性增高，常有面部及四肢肌肉抽动、手足搐搦，口周及手足麻木。血红蛋白对氧的亲和力增加，致组织缺氧，出现头昏、躁动、谵妄乃至昏迷。伴低钾血症时，可表现为软瘫。 【诊断与鉴别诊断】 积极寻找和区别导致H↑+丢失或碱潴留的原发病因，确诊依赖于实验室检查。HCO↓3↑-、AB、SB、BB、BE增加；如能除外呼吸因素的影响，CO↓2 CP升高有助于诊断。失代偿期pH> 7.45，H↑+浓度<35nmol/L；缺钾性碱中毒者的血清钾降低，尿呈酸性;低氯性者的血清氯降低，尿C1↑-> 10mmol/L。 【防治】 避免碱摄入过多，应用排钾性利尿药或罹患盐皮质激素增多性疾病时注意补钾，积极处理原发病。 轻、中度者以治疗原发病为主，如循环血容量不足时用生理盐水扩容，低钾血症者补钾，低氯血症者给以生理盐水等，一般不需要特殊处理。严重者亦应首选生理盐水。 其他药物有：①氯化铵：可提供C1↑-，且铵经肝转化后可提供H↑+。每次1～2g，一日3次口服;必要时静脉滴注，补充量按每提高细胞外液C1↑- 1mmol，补给氯化铵0.2mmol或每降低CO↓2CP 0.45mmol/L，每千克体重补给2%氯化铵1ml计算，用5%葡萄糖溶液稀释成0.9%等渗溶液，分2～3次静脉滴注，但不能用于肝功能障碍、心力衰竭和伴呼吸性酸中毒的患者。②稀盐酸：直接提供C1↑-和H↑+，一般10%盐酸20ml相当于氯化铵3g，可稀释40倍，一日4～6次口服。③盐酸精氨酸：对重症碱中毒有明显效果。④乙酰唑胺：对体液容量增加或水负荷增加的患者，碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺可使肾排出HCO↓3↑-增加。 三、呼吸性酸中毒 见第二篇呼吸系统第十四章。 四、呼吸性碱中毒 第四节 水、电解质代谢和酸碱平衡失常的诊断与防治注意事项 水、电解质和酸碱平衡失常是临床工作中十分常见的一组病理生理状态，可存在于多种疾病的发展过程中，这些代谢紊乱使原有病情更加复杂。在诊疗过程中，应特别注意下述几点。 1.应详细分析病史、体征和实验室检查结果等，做到正确诊断，早期防治。 2.水、电解质代谢和酸碱平衡失常的性质与类型往往变化迅速，故应严密观察病情变化，仔细分辨、识别、区分哪些表现属原发性的，哪些是继发性紊乱；是单一性的或是复合性的；是显性的或是潜在性的。分清缓急、主次、轻重，给予恰当而及时的处理，随时调整方案。 3.严密监视心、肺、肾、循环功能和体重的变化。定期检查K↑+、Na↑+、C1↑-、CO↓2 CP、BUN、肌酐、pH和动脉血气分析。详细记录出入水量。 （廖二元） 第七章 高尿酸血症与痛风 高尿酸血症(hyperuricemia)与痛风(gout)是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病，但痛风发病有明显的异质性，除高尿酸血症外可表现为急性关节炎、痛风石、慢性关节.炎、关节畸形、慢性间质性肾炎和尿酸性尿路结石。高尿酸血症患者只有出现上述临床表现时，才称之为痛风。临床上分为原发性和继发性两大类，前者多由先天性嘌呤代谢异常所致，常与肥胖、糖脂代谢紊乱、高血压、动脉硬化和冠心病等聚集发生，后者则由某些系统性疾病或者药物引起。 【病因和发病机制】 病因和发病机制不清。由于受地域、民族、饮食习惯的影响，高尿酸血症与痛风发病率差异较大。2004年山东沿海地区流行病学调查显示高尿酸血症的患病率为23.14%，痛风为2.84%。 （一）高尿酸血症的形成 作为嘌呤代谢的终产物，尿酸( uric acid)主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤经酶的作用分解而来。人体中尿酸80%来源于内源性嘌呤代谢，而来源于富含嘌呤或核酸蛋白食物仅占20%。血清尿酸在37℃的饱和浓度约为420μmol/L(7mg/dl)，高于此值即为高尿酸血症，但有性别和年龄的差异。 1.尿酸排泄减少 尿酸排泄障碍是引起高尿酸血症的重要因素，包括肾小球滤过减少、肾小管重吸收增多、肾小管分泌减少以及尿酸盐(monosodium urate，MSU)结晶沉积。80%～90%的高尿酸血症具有尿酸排泄障碍，且以肾小管分泌减少最为重要。 2.尿酸生成增多 主要由酶的缺陷所致，酶缺陷的部位（图8-7 1）：①磷酸核糖焦磷酸(5-phosphorlbosyl-alpha- 1-pyrophosphat，PRPP)合成酶活性增高，致PRPP的量增多；②磷酸核糖焦磷酸酰基转移酶(PRPP amidotransferase，PRPPAT)的浓度或活性增高，对PRPP的亲和力增强，降低对嘌呤核苷酸负反馈作用的敏感性;③次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribsyltansferase，HGPRT)部分缺乏，使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸及次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸减少，以致对嘌呤代谢的负反馈作用减弱，④黄嘌呤氧化酶( xanthine oxidase，XO)活性增加，加速次黄嘌呤转变为黄嘌呤，黄嘌呤转变为尿酸；⑤其他。前3种酶缺陷证实可引起痛风，且为X伴性连锁遗传。 原发性高尿酸血症常伴有肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病和高血压等，同前认为与胰岛素抵抗有关。 （二）痛风的发生 临床上仅有部分高尿酸血症患者发展为痛风，确切原因不清。当血尿酸浓度过高和或）在酸性环境下，尿酸可析出结晶，沉积在骨关节、肾脏和皮下等组织，造成组织病理学改变，导致痛风性关节炎、痛风肾和痛风石等。 急性关节炎是由于尿酸盐结晶沉积引起的炎症反应，因尿酸盐结晶可趋化白细胞，故在关节滑囊内尿酸盐沉积处可见白细胞显著增加并吞噬尿酸盐，然后释放白三烯B↓4( LTB↓4)和糖蛋白等化学趋化因子；单核细胞受尿酸盐刺激后可释放白介素1(IL-1)。长期尿酸盐结晶沉积招致单核细胞、上皮细胞和巨大细胞浸润，形成异物结节即痛风石。痛风性肾病是痛风特征性的病理变化之一，表现为肾髓质和锥体内有小的白色针状物沉积，周围有白细胞和巨噬细胞浸润。原发性痛风患者少数为尿酸生成增多，大多数由尿酸排泄障碍引起。痛风患者常有阳性家族史，属多基因遗传缺陷。 原发性高尿酸血症与痛风需建立在排除其他疾病基础之上;而继发者则主要由于肾脏疾病致尿酸排泄减少，骨髓增生性疾病致尿酸生成增多，某些药物抑制尿酸的排泄等多种原因所致。 【临床表现】 临床多见于40岁以上的男性，女性多在更年期后发病。常有家族遗传史。 （一）无症状期 仅有波动性或持续性高尿酸血症，从血尿酸增高至症状出现的时间可长达数年至数十年，有些可终身不出现症状，但随年龄增长痛风的患病率增加，并与高尿酸血症的水平和持续时间有关。 （二）急性关节炎期 常有以下特点：①多在午夜或清晨突然起病，多呈剧痛，数小时内出现受累关节的红、肿、热、痛和功能障碍，单侧〓躅趾及第1跖趾关节最常见，其余依次为踝、膝、腕、指、肘;②秋水仙碱治疗后，关节炎症状可以迅速缓解;③发热;④初次发作常呈自限性，数日内自行缓解，此时受累关节局部皮肤出现脱屑和瘙痒，为本病特有的表现；⑤可伴高尿酸血症，但部分患者急性发作时血尿酸水平正常;⑥关节腔滑囊液偏振光显微镜检查可见双折光的针形尿酸盐结晶(彩图8-7-2)是确诊本病的依据。受寒、劳累、饮酒、高蛋白高嘌呤饮食以及外伤、手术、感染等均为常见的发病诱因。 （三）痛风石及慢性关节炎期 痛风石(tophi)是痛风的特征性临床表现，常见于耳轮、跖趾、指间和掌指关节，常为多关节受累，且多见于关节远端，表现为关节肿胀、僵硬、畸形及周围组织的纤维化和变性，严重时患处皮肤发亮、菲薄，破溃则有豆渣样的白色物质排出（彩图8-7 -3）。形成瘘管时周围组织呈慢性肉芽肿，虽不易愈合但很少感染。 （四）肾脏病变 主要表现在两方面： 1.痛风性肾病 起病隐匿，早期仅有间歇性蛋白尿，随着病情的发展而呈持续性，伴有肾浓缩功能受损时夜尿增多，晚期可发生肾功能不全，表现水肿、高血压、血尿素氮和肌酐升高。少数患者表现为急性肾衰竭，出现少尿或无尿，最初24小时尿酸排出增加。 2.尿酸性肾石病 约10%～25%的痛风患者肾有尿酸结石，呈泥沙样，常无症状，结石较大者可发生肾绞痛、血尿。当结石引起梗阻时导致肾积水、肾盂肾炎、肾积脓或肾周围炎，感染可加速结石的增长和肾实质的损害。 【实验室及其他检查】 （一）血尿酸测定 血清标本，尿酸酶法。正常男性为150～380μmol/L(2. 5～6.4mg/dl)，女性为100～300μmol/L (1.6～5.0mg/dl)，更年期后接近男性。血尿酸存在较大波动，应反复监测。 （二）尿尿酸测定 限制嘌呤饮食5天后，每日尿酸排出量超过3.57mmol (600mg)，可认为尿酸生成增多。 （三）滑囊液或痛风石内容物检查 偏振光显微镜下可见针形尿酸盐结晶。 （四）X线检查 急性关节炎期可见非特征性软组织肿胀；慢性期或反复发作后可见软骨缘破坏，关节面不规则，特征性改变为穿凿样、虫蚀样圆形或弧形的骨质透亮缺损（图874）。 （五）电子计算机X线体层显像(CT)与磁共振显像(MRI)检查 CT扫描受累部位可见不均匀的斑点状高密度痛风石影像（图8-7-5）；MRI的T1和T2加权图像呈斑点状低信号。 【诊断与鉴别诊断】 （一）诊断 男性和绝经后女性血尿酸> 420μmol/L(7.0mg/dl)、绝经前女性>350μmol/L(5.8mg/dl)可诊断为高尿酸血症。中老年男性如出现特征性关节炎表现、尿路结石或肾绞痛发作，伴有高尿酸血症应考虑痛风。关节液穿刺或痛风石活检证实为尿酸盐结晶可做出诊断。X线检查、CT或MRI扫描对明确诊断具有一定的价值。急性关节炎期诊断有困难者，秋水仙碱试验性治疗有诊断意义。 （二）鉴别诊断 1.继发性高尿酸血症或痛风 具有以下特点：①儿童、青少年、女性和老年人更多见；②高尿酸血症程度较重；③40%的患者24小时尿尿酸排出增多；④肾脏受累多见，痛风肾、尿酸结石发生率较高，甚至发生急性肾衰竭;⑤痛风性关节炎症状往往较轻或不典型；⑥有明确的相关用药史。 2.关节炎 ①类风湿关节炎：青、中年女性多见，四肢近端小关节常呈对称性梭形肿胀畸形，晨僵明显。血尿酸不高，类风湿因子阳性，X线片出现凿孔样缺损少见。②化脓性关节炎与创伤性关节炎：前者关节囊液可培养出细菌；后者有外伤史。两者血尿酸水平不高，关节囊液无尿酸盐结晶。③假性痛风：系关节软骨钙化所致，多见于老年人，膝关节最常受累。血尿酸正常，关节滑囊液检查可发现有焦磷酸钙结晶或磷灰石，X线可见软骨呈线状钙化或关节旁钙化。 3.肾石病 高尿酸血症或不典型痛风可以肾结石为最先表现，继发性高尿酸血症者尿路结石的发生率更高。纯尿酸结石能被X线透过而不显影，所以对尿路平片阴性而B超阳性的肾结石患者应常规检查血尿酸并分析结石的性质。 【预防和治疗】 原发性高尿酸血症与痛风的防治目的：①控制高尿酸血症预防尿酸盐沉积；②迅速终止急性关节.炎的发作；③防止尿酸结石形成和肾功能损害。 （一）一般治疗 控制饮食总热量；限制饮酒和高嘌呤食物（如心、肝、肾等）的大量摄入;每天饮水2000ml以上以增加尿酸的排泄；慎用抑制尿酸排泄的药物如噻嗪类利尿药等；避免诱发因素和积极治疗相关疾病等。 （二）高尿酸血症的治疗 目的是使血尿酸维持正常水平。 1.排尿酸药 抑制近端肾小管对尿酸盐的重吸收，从而增加尿酸的排泄，降低尿酸水平，适合肾功能良好者；当内生肌酐清除率<30ml/min时无效；已有尿酸盐结石形成，或每日尿排出尿酸盐>3.57mmol (600mg)时不宜使用；用药期间应多饮水，并服碳酸氢钠3～6g/d；剂量应从小剂量开始逐步递增。常用药物：①苯溴马隆(benzbromarone)：25～100mg/d，该药的不良反应轻，一般不影响肝肾功能；少数有胃肠道反应，过敏性皮炎、发热少见。②丙磺舒(probenecid，羧苯磺胺)：初始剂量为0.25g，每日2次；两周后可逐渐增加剂量，最大剂量不超过2g/d。约5%的患者可出现皮疹、发热、胃肠道刺激等不良反应。 2.抑制尿酸生成药物 别嘌呤醇(allopurinol)通过抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸的生成减少，适用于尿酸生成过多或不适合使用排尿酸药物者。每次100mg，每日2～4次，最大剂量600mg/d，待血尿酸降至360μmol/L以下，可减量至最小剂量或别嘌呤醇缓释片250mg/d，与排尿酸药合用效果更好。不良反应有胃肠道刺激，皮疹、发热、肝损害、骨髓抑制等，肾功能不全者剂量减半。 3.碱性药物 碳酸氢钠可碱化尿液，使尿酸不易在尿中积聚形成结晶，成人口服3～6g/d，长期大量服用可致代谢性碱中毒，并且因钠负荷过高引起水肿。 （三）急性痛风性关节炎期的治疗 绝对卧床，抬高患肢，避免负重，迅速给秋水仙碱，越早用药疗效越好。 1.秋水仙碱(colchicine) 治疗急性痛风性关节炎的特效药物，通过抑制中性粒细胞、单核细胞释放白三烯B↓4、糖蛋白化学趋化因子、白细胞介素-1等炎症因子，同时抑.制炎症细胞的变形和趋化，从而缓解炎症。口服法：初始口服剂量为lmg，随后0.5mg/h或1mg/2h，直到症状缓解，最大剂量6～8mg/d。90%的患者口服秋水仙碱后48小时内疼痛缓解。症状缓解后0.5mg，每天2～3次，维持数天后停药。不良反应为恶心、呕吐、厌食、腹胀和水样腹泻，发生率高达40%～75%，如出现上述不良反应及时调整剂量或停药，若用到最大剂量症状无明显改善时应及时停药。该药还可以引起白细胞减少、血小板减少等骨髓抑制表现以及脱发等。静脉法：秋水仙碱1～2mg溶于20ml生理盐水中，5～10分钟内缓慢静脉注射；如病情需要，4～5小时后重复注射1mg； 24小时不超过4mg。静脉注射时避免药液外漏，否则可引起剧烈疼痛和组织坏死;此外静脉给药可产生严重的不良反应，如骨髓抑制、肾衰竭、弥散性血管内溶血、肝坏死、癫痫样发作甚至死亡，国内极少静脉给药。 2.非甾体抗炎药 通过抑制花生四烯酸代谢中的环氧化酶活性，进而抑制前列腺素的合成而达到消炎镇痛。活动性消化性溃疡、消化道出血为禁忌证。常用药物：①吲哚美辛，初始剂量75～100mg，随后每次50mg，6～8小时1次。②双氯芬酸，每次口服50mg，每天2～3次。③布洛芬，每次0.3～0. 6g，每天2次。④罗非昔布25mg/d。症状缓解应减量，5～7天后停用。禁止同时服用两种或多种非甾体抗炎药，否则会加重不良反应。 3.糖皮质激素 上述药物治疗无效或不能使用秋水仙碱和非甾体抗炎药时，可考虑使用糖皮质激素或ACTH短程治疗。如泼尼松，起始剂量为0.5～1mg/ (kg·d)，3～7天后迅速减量或停用，疗程不超过2周； ACTH 50U溶于葡萄糖溶液中缓慢静滴。可同时口服秋水仙碱1～2mg/d。该类药物的特点是起效快、缓解率高，但停药后容易出现症状“反跳”。 （四）发作间歇期和慢性期的处理 治疗目的是维持血尿酸正常水平（见高尿酸血症治疗），较大痛风石或经皮溃破者可手术剔除。 （五）其他 高尿酸血症和痛风常与代谢综合征伴发，应积极行降压、降脂、减重及改善胰岛素抵抗等综合治疗。 【预后】 高尿酸血症与痛风是一种终身性疾病，无肾功能损害及关节畸形者，经有效治疗可维持正常的生活和工作。急性关节炎和关节畸形会严重影响患者生活质量，若有肾功能损害预后不良。 （苗志敏） 第八章 骨质疏松症 骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨量(bone mass)降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。按病因可分为原发性和继发性两类。继发性OP的原发病因明确，常由内分泌代谢疾病（如性腺功能减退症、甲亢、甲旁亢、库欣综合征、1型糖尿病等）或全身性疾病引起。Ⅰ型原发性OP即绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis， PMOP)，发生于绝经后女性。Ⅱ型原发性OP即老年性OP，见于老年人。本章主要介绍原发性OP中的PMOP。 【病因和危险因素】 正常成熟骨的代谢主要以骨重建( bone remodeling)形式进行。更年期后，男性的BMD下降速率一般慢于女性，因为后者除增龄外，还有雌激素缺乏因素的参与。凡使骨吸收增加和（或）骨形成减少的因素都会导致骨丢失和骨质量下降，脆性增加，直至发生骨折。 （一）骨吸收因素 1.性激素缺乏 雌激素缺乏使破骨细胞功能增强，骨丢失加速，这是PMOP的主要病因；而雄激素缺乏在老年性OP的发病率中起了重要作用。 2.活性维生素D缺乏和PTH增高 由于高龄和肾功能减退等原因致肠钙吸收和1，25 (OH)↓2 D↓3生成减少，PTH呈代偿性分泌增多，导致骨转换率加速和骨丢失。 3.细胞因子表达紊乱 骨组织的IL-1、IL-6和TNF增高，而护骨素(osteoprotegerin，OPG)减少，导致破骨细胞活性增强和骨吸收。 （二）骨形成因素 1.峰值骨量降低 青春发育期是人体骨量增加最快的时期，约在30岁左右达到峰值骨量(PBM)。PBM主要由遗传因素决定，并与种族、骨折家族史、瘦高身材等临床表象，以及发育、营养和生活方式等相关联。性成熟障碍致PBM降低，成年后发生OP的可能性增加，发病年龄提前。PBM后，OP的发生主要取决于骨丢失的量和速度。 2.骨重建功能衰退 可能是老年性OP的重要发病原因。成骨细胞的功能与活性缺陷导致骨形成不足和骨丢失。 （三）骨质量下降 骨质量主要与遗传因素有关，包括骨的几何形态、矿化程度、微损伤累积、骨矿物质与骨基质的理化与生物学特性等。骨质量下降导致骨脆性和骨折风险增高。 （四）不良的生活方式和生活环境 OP和OP性骨折的危险因素很多，如高龄、吸烟、制动、体力活动过少、酗酒、跌倒、长期卧床、长期服用糖皮质激素、光照减少、钙和维生素D摄入不足等。蛋白质摄入不足、营养不良和肌肉功能减退是老年性OP的重要原因。危险因素越多，发生OP和OP性骨折的几率越大。 【临床表现】 （一）骨痛和肌无力 轻者无症状，仅在X线摄片或BMD测量时被发现。较重患者常诉腰背疼痛、乏力或全身骨痛。骨痛通常为弥漫性，无固定部位，检查不能发现压痛区（点）。乏力常于劳累或活动后加重，负重能力下降或不能负重。四肢骨折或髋部骨折时肢体活动明显受限，局 部疼痛加重，有畸形或骨折阳性体征。 （二）骨折 常因轻微活动、创伤、弯腰、负重、挤压或摔倒后发生骨折。多发部位为脊柱、髋部和前臂，其他部位亦可发生，如肋骨、盆骨、肱骨甚至锁骨和胸骨等。脊柱压缩性骨折多见于PMOP患者，可单发或多发，有或无诱因，其突出表现为身材缩短；有时出现突发性腰痛，卧床而取被动体位。髋部骨折多在股骨颈部（股骨颈骨折），以老年性OP患者多见，通常于摔倒或挤压后发生。第一次骨折后，患者发生再次或反复骨折的几率明显增加。 驼背和胸廓畸形者常伴胸闷、气短、呼吸困难，甚至发绀等表现。肺活量、肺最大换气量和心排血量下降，极易并发上呼吸道和肺部感染。髋部骨折者常因感染、心血管病或慢性衰竭而死亡；幸存者生活自理能力下降或丧失，长期卧床加重骨丢失，使骨折极难愈合。 【诊断与鉴别诊断】 （一）诊断 1.诊断线索 ①绝经后或双侧卵巢切除后女性;②不明原因的慢性腰背疼痛；③身材变矮或脊椎畸形;④脆性骨折史或脆性骨折家族史；⑤存在多种OP危险因素，如高龄、吸烟、制动、低体重、长期卧床、服用糖皮质激素等。 2.诊断标准 详细的病史和体检是临床诊断的基本依据，但确诊有赖于X线照片检查或BMD测定，并确定是低骨量〔低于同性别PBM的1个标准差(SD)以上但小于2.5SD〕、OP（低于PBM的2.5 SD以上）或严重OP (OP伴一处或多处骨折)。OP性骨折的诊断主要根据年龄、外伤骨折史、临床表现以及影像学检查确立。正、侧位X线片（必要时可加特殊位置片）确定骨折的部位、类型、移位方向和程度; CT和MRI对椎体骨折和微细骨折有较大诊断价值；CT三维成像能清晰显示关节内或关节周围骨折；MRI对鉴别新鲜和陈旧性椎体骨折有较大意义。 3.病因诊断 查找其病因(表8-8-1)，并对骨折几率作出预测。 4.骨代谢转换率评价 一般根据骨代谢生化指标测定结果来判断骨转换状况。骨代谢生化指标分为骨形成指标和骨吸收指标两类，前者主要有血清骨源性碱性磷酸酶、骨钙素和1型胶原羧基前肽等；后者包括尿钙/尿肌酐比值、吡啶啉、脱氧吡啶啉和血抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)等。 （二）鉴别诊断 1.老年性OP与PMOP的鉴别 在排除继发性OP后，老年女性患者要考虑PMOP、老年性OP或两者合并存在等可能，可根据既往病史、BMD和骨代谢生化指标测定结果予以鉴别。 2.内分泌性OP 根据需要，选择必要的生化或特殊检查逐一排除。甲旁亢者的骨骼改变主要为纤维囊性骨炎，早期可仅表现为低骨量或OP。测定血PTH、血钙和血磷一般可予鉴别，如仍有困难可行特殊影像学检查或动态试验。其他内分泌疾病均因本身的原发病表现较明显，鉴别不难。 3.血液系统疾病 血液系统肿瘤的骨损害有时可酷似原发性OP或甲旁亢，此时有赖于血PTH、PTH相关蛋白(PTHrP)和肿瘤特异标志物测定等进行鉴别。 4.原发性或转移性骨肿瘤 转移性骨肿瘤（如肺癌、前列腺癌、胃肠癌等）或原发性骨肿瘤（如多发性骨髓瘤、骨肉瘤和软骨肉瘤等）的早期表现可酷似OP。当临床高度怀疑为骨肿瘤时，可借助骨扫描或MRI明确诊断。 5.结缔组织疾病 成骨不全的骨损害特征是骨脆性增加，多数是由于Ⅰ型胶原基因突变所致。临床表现依缺陷的类型和程度而异，轻者可仅表现为OP而无明显骨折，必要时可借助特殊影像学检查或Ⅰ型胶原基因突变分析予以鉴别。 6.其他继发性OP 见表8-8-2。有时，原发性与继发性OP也可同时或先后存在，应予注意。 【治疗】 按我国的OP诊疗指南确定治疗病例。强调综合治疗、早期治疗和个体化治疗l治疗方案和疗程应根据疗效、费用和不良反应等因素确定。合适的治疗可减轻症状，改善预后，降低骨折发生率。 （一）一般治疗 1.改善营养状况 补给足够的蛋白质有助于OP和OP性骨折的治疗，但伴有肾衰竭者要选用优质蛋白饮食，并适当限制其的摄入量。多进富含异黄酮(isoflavone)类食物对保存骨量也有一定作用。 2.补充钙剂和维生素D 不论何种OP均应补充适量钙剂，使每日元素钙的总摄入量达800～1 200mg。除增加饮食钙含量外，尚可补充碳酸钙、葡萄糖酸钙、枸橼酸钙等制剂。同时补充维生素D 400～600 IU/d。非活性维生素D主要用于OP的预防，而活性维生素D可促进肠钙吸收，增加肾小管对钙的重吸收，抑制PTH分泌，故可用于各种OP 的治疗。骨化三醇〔1，25 (OH)↓2D↓3，钙三醇〕或阿法骨化醇的常用量0.25μg/d，应用期间要定期监测血钙磷变化，防止发生高钙血症和高磷血症。 3.加强运动 多从事户外活动，加强负重锻炼，增强应变能力，减少骨折意外的发生。运动的类型、方式和量应根据患者的具体情况而定。需氧运动和负重锻炼的重点应放在提高耐受力和平衡能力上，降低摔倒和骨折风险。避免肢体制动，增强抵抗力，加强个人护理。 4.纠正不良生活习惯和行为偏差 提倡低钠、高钾、高钙和高非饱和脂肪酸饮食，戒烟忌酒。 5.避免使用致OP药物 如抗癫痫药、苯妥英、苯巴比妥、卡巴马嗪、扑米酮、丙戊酸、拉莫三嗪、氯硝西泮、加巴喷丁和乙琥胺等。 6.对症治疗 有疼痛者可给予适量非甾体抗炎药，如阿司匹林，每次0.3～0.6g，每日不超过3次;或吲哚美辛（消炎痛）片，每次25mg，每日3次;或桂美辛（吲哚拉新）每次150mg，3次/日；或塞来昔布(celecoxib)，每次100～200mg，每日1次。发生骨折或遇顽固性疼痛时，可应用降钙素制剂。骨畸形者应局部固定或采用其他矫形措施防止畸形加剧。骨折者应给予牵引、固定、复位或手术治疗，同时应辅以物理康复治疗，尽早恢复运动功能。必要时由医护人员给予被动运动，避免因制动或废用而加重病情。 （二）特殊治疗 1.性激素补充治疗 (1)雌激素补充治疗： 1)治疗原则，雌激素补充治疗主要用于PMOP的预防，有时也可作为治疗方案之一。雌激素补充治疗的原则是：①确认患者有雌激素缺乏的证据;②优先选用天然雌激素制剂（尤其是长期用药时）；③青春期及育龄期妇女的雌激素用量应使血雌二醇的目标浓度达到中、晚卵泡期水平（150～300pg/ml或410～820pmo1/L），绝经后5年内的生理性补充治疗目标浓度为早卵泡期水平(40～60pg/ml)；④65岁以上的绝经后妇女使用时应选择更低的剂量。 2)禁忌证：①子宫内膜癌和乳腺癌；②子宫肌瘤或子宫内膜异位；③不明原因阴道出血；④活动性肝炎或其他肝病伴肝功能明显异常；⑤系统性红斑狼疮；⑥活动性血栓栓塞性病变。⑦其他情况，如黑色素瘤、阴道流血、血栓栓塞史、冠心病、耳硬化症、血卟啉症和镰状细胞性贫血等。伴有严重高血压、糖尿病、胆囊疾病、偏头痛、癫痫、哮喘、泌乳素瘤、母系乳腺癌家族史和乳腺增生者慎用雌激素制剂。 3)常用制剂和用量：①微粒化17-β-雌二醇，或戊酸雌二醇1～2mg/d；②炔雌醇10～20μg/d；③替勃龙(tibolone) 1.25～2.5mg/d；④尼尔雌醇1～2mg/w；⑤雌二醇皮贴剂0.05～0.1mg/d。雌、孕激素合剂(dienogest)或雌、孕、雄激素合剂的用量小；皮肤贴剂可避免药物首经肝及胃肠道，鼻喷雌激素制剂(aerodiol)具有药物用量低、疗效确切等优点。 4)注意事项：①雌激素补充治疗的疗程一般不超过5年，治疗期间要定期进行妇科和乳腺检查，如子宫内膜厚度>5mm，必须加用适当剂量和疗程的孕激素；反复阴道出血者宜减少用量或停药。②一般口服给药，伴有胃肠、肝胆、胰腺疾病者，以及轻度高血压、糖尿病、血甘油三酯升高者应选用经皮给药;以泌尿生殖道萎缩症状为主者宜选用经阴道给药。③青春期和育龄期妇女的雌、孕激素的配伍可选用周期序贯方案，绝经后妇女可选用周期或连续序贯方案、周期或连续联合方案。 (2)雄激素补充治疗：用于男性OP的治疗。天然的雄激素主要有睾酮、雄烯二酮及二氢睾酮，但一般宜选用雄酮类似物苯丙酸诺龙(19-去甲17-苯丙酸睾酮，nandrolonephenylpropion)或司坦唑醇(吡唑甲睾酮，stanozolol)。雄激素对肝有损害，并常导致水钠潴留和前列腺增生，因此长期治疗宜选用经皮制剂。 2.选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators，SERM)和选择性雄激素受体调节剂(SARM) SERM主要适应于PMOP的治疗，可增加BMD，降低骨折发生率，但偶可导致血栓栓塞性病变。SARM具有较强的促合成代谢作用，有望成为治疗老年男性OP的较理想药物。 3.二膦酸盐 二膦酸盐抑制破骨细胞生成和骨吸收，主要用于骨吸收明显增强的代谢性骨病（如变形性骨炎、多发性骨髓瘤、甲旁亢等），亦可用于高转换型原发性和继发性OP、高钙血症危象和骨肿瘤的治疗，对类固醇性OP也有良效;但老年性OP不宜长期使用该类药物，必要时应与PTH等促进骨形成类药物合用。 常用的有三种：①依替膦酸二钠（etidronate，1-羟基乙膦酸钠）400mg/d：于清晨空腹时口服，服药1小时后方可进餐或饮用含钙饮料，一般连服2～3周。通常需隔月1个疗程。②帕米膦酸钠（pamidronate，3-氨基-1羟基乙膦酸钠）：用注射用水稀释成3mg/ml浓度后加入生理盐水中，缓慢静脉滴注（不短于6小时），每次15～60mg，每月注射1次，可连用3次，此后每3月注射1次或改为口服制剂。本药的用量要根据血钙和病情而定，两次给药的间隔时间不得少于1周。③阿仑膦酸钠（alendronate，4-氨基-1羟丁基乙膦酸钠）的常用量为10mg/d，服药期间无需间歇；或每周口服1次，每次70 mg。④其他新型二膦酸盐制剂有唑来膦酸二钠(zoledronate disodium)、氯屈膦酸二钠(clodronate disodium)、因卡膦酸二钠(incadronate disodium)等，可酌情选用。 用药期间需补充钙剂，偶可发生浅表性消化性溃疡；静脉注射可导致二膦酸盐钙螯合物沉积，有血栓栓塞性疾病、肾功能不全者禁用。治疗期间追踪疗效，并监测血钙、磷和骨吸收生化标志物。 4.降钙素 降钙素为骨吸收的抑制剂，主要适用于：①高转换型OP；②OP伴或不伴骨折；③变形性骨炎；④急性高钙血症或高钙血症危象。主要制剂：①鲑鱼降钙素(miacalcic)为人工合成鲑鱼降钙素，每日50～100U，皮下或肌内注射；有效后减为每周2～3次，每次50～100U。②鳗鱼降钙素(elcatonin)为半人工合成的鳗鱼降钙素，每周肌注2次，每次20U，或根据病情酌情增减。③降钙素鼻喷剂，100 IU/d，其疗效与注射剂相同。 孕妇和过敏反应者禁用。应用降钙素制剂前需补充数日钙剂和维生素D。 5.甲状旁腺素(PTH) 小剂量PTH可促进骨形成，增加骨量。对老年性OP、PMOP、雌激素缺乏的年轻妇女和糖皮质激素所致的OP均有治疗作用。PTH可单用(400～800U/d)，疗程6～24个月，或与雌激素、降钙素、二膦酸盐或活性维生素D联合应用。 6.其他药物 包括小剂量氟化钠、GH和IGF-1等。 （三）OP性骨折的治疗 治疗原则包括复位、固定、功能锻炼和抗OP治疗。 【预防】 加强卫生宣教，早期发现OP易感人群，以提高PBM值，降低OP风险。提倡运动和充足的钙摄入。成年后的预防主要包括降低骨丢失速率与预防骨折的发生。妇女围绝经期和绝经后5年内是治疗PMOP的关键时段。 （廖二元） |
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