原发性醛固酮增多症

原发性醛固酮增多症

 

原发性醛固酮增多症（简称原醛症）是由于肾上腺皮质球状带的肿瘤或增生，致使醛固酮分泌过多，作用于肾远曲肾小管促使排钾增加与排钠、HCO₃减少，导致水钠潴留。临床表现为高血压伴低血钾，低血浆肾素及高血浆醛固酮为主要特征。多发生于30—50岁，女性多于男性。为继发性高血压中最常见的形式。

 

§诊断

㈠临床表现

1.高血压：为最早出现的症状，呈良性过程，随病情进展而血压渐高，多170/100mmHg左右，高时可达210/130mmHg。血压不高的原醛症少见。一般降压药常无显效。

2.低血钾症：四肢肌无力尤以双下肢明显，发作性软瘫，周期性麻痹。可有自发性低血钾，也有部分血钾正常，高钠饮食或利尿剂可诱发低血钾。可有心律失常，心电图示u波或ST－T改变。

3.长期低钾致肾小管上皮细胞空泡变性，浓缩功能减退，多尿，夜尿增多，继发口渴、多饮。易继发泌尿系感染，肾功能损害。

4.低钾可使细胞外液碱中毒并使游离钙减少，出现手足抽搐，肢体麻木等。

  ㈡实验室检查

    1.血钾低于正常，而尿钾排量明显增高，当血钾<3.5mmoI/L，尿钾>25mmoI/24h；血钾<3.0mmoI/L，尿钾>20mmoI/24h，即提示有尿钾过多。血钠度正常或略高，血氯正常或偏低。血pH值呈碱性，CO2结合力正常或升高。

    2.血、尿醛固酮（Ald）水平升高，血浆肾素活性（PRA）、血管紧张素II（AngII）被抑制。

    3.钠负荷试验：低钠、高钠试验  原醛症患者低钠试验（每日钠摄入20mEq以下）数日后低血钾、高血钾、高血压减轻，肾脏病变病人不易纠正。对病情轻，疑似本症病人可行高钠试验（每日钠摄入240mEq ）原醛症患者高血压和低血钾症状加重。血钾明显降低者不宜行本试验。

   4.卧立位和速尿联合肾素-血管紧张素-醛固酮系统刺激试验：立位可使醛固酮分泌增加，增生型本病病人血浆醛固酮升高明显。而腺瘤患者，血浆醛固酮基值显著升高，站立后不升高，反而下降。肾素活性及血管紧张素Ⅱ在本症受抑制而降低，站立位或注射利尿剂也不能显著升高。继发性醛固酮增多症则肾素、血管紧张素Ⅱ高于正常。

    5.安体舒通（螺内脂）试验：可安体舒通可拮抗醛固酮对肾小管的作用，每日300-400mg，历时1-2周，可使本症病人低血钾恢复，高血压下降。用鉴别有无醛固酮分泌增多，但不能区分是原发或继发性。

    6.卡托普利（captopril）试验：原醛症患者在服用血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利后，增高的血浆醛固酮水平不被抑制，而PRA及AngII仍受抑制。

    7.地塞米松抑制试验  如肾上腺影象学检查未能发现肿瘤，患者在上午直立位时血浆醛固酮下降（特醛症中升高），可作地塞米松抑制试验，如位糖皮质激素可抑制性原醛症，在3周后血钾、血、尿醛固酮、血压皆恢复正常。

    8.静脉导管术，双侧肾上腺静脉分段取血测定醛固酮/皮质醇比值，腺瘤常大于10:1。腺瘤侧血浆醛固酮水平明显高于对侧。

    9.电子计算机X线体层扫描或磁共振成像  可显示0.8-10.cm以上的肾上腺肿瘤。特醛症表现为双侧弥漫性增大。

 

§鉴别诊断

1.病因鉴别：

①腺瘤时血浆醛固酮明显增加，立位时血浆醛固酮无明显改变，肾素亦未增加。

②增生时血浆醛固酮常轻度增加，于立位时因肾素增加导致醛固酮增加。

③ 糖皮质类固酮可抑制性醛固酮增多症，呈肾上腺皮质增生样表现，能被地塞米松抑制试验所抑制，用生理量糖皮质激素治疗数周可使醛固酮分泌、血压、血钾恢复正常。

④肾上腺皮质醛固酮癌。

    2.继发性醛固酮增多症：①如肾血管性高血压、②肾素瘤等．呈高肾素与高醛固酮水平。

    3.Liddle综合症：有遗传倾向．先天性肾小管重吸收钠增多致高血钠、低血钾，而肾素与醛固酮正常，氨苯蝶啶治疗有效。

    4.11β羟化酶缺乏型先天性肾上腺皮质增生症 除高血压和低血钾外，常伴有性征异常或性不发育，血、尿醛固酮水平不高或偏低。

 

§治疗

  1.手术治疗

  腺瘤病人首选肾上腺肿瘤切除术。原发性肾上腺皮质增生病人行次全或双侧肾上腺切除术。特发性醛固酮增多症趋向于药物治疗。手术前需行药物治疗以纠正低血钾及降低血压。肾上腺皮质激素：视病人情况决定术前、术中是否使用肾上腺皮质激素，但术后应逐渐减量并停药。对已行一侧肾上腺全切除手术的病人，如术后有应激、感染等状况时，应短期补充肾上腺皮质激素治疗。

   2.药物治疗

 ①安体舒通（螺内酯）：醛酮的拮抗剂，如血钾较低，初始剂量为200mg－300mg/d，分3-4次口服，待血钾恢复正常，血压降低后，可减至维持量60mg-120mg/d，术前准备4－6周。

 ②钙通道阻断剂：硝苯吡啶30mg-60mg/d，可与安体舒通同时服用，以减少安体舒通的用量及控制血压。

 ③ 血管紧张素转换酶（ACE）制剂：如卡托普利，依那普利等。

 ④肾曲小管钠交换抑制剂：阿米诺利（Amiloride）20-40mg/d,它可增钠和氯的排泄，减少钾的丢失，但无降压作用。

 ⑤ 钾制剂：如患者肾功能不好或不能耐受安体舒通的副作用时，可用硝苯吡加补达秀、缓释或其它钾盐治疗，视血钾、血压的变化调整剂量。

 ⑥糖皮质激素依赖性醛固酮增多症，需长期用地塞米松治疗，在诊断试验确诊后用。地塞米松2mg/d，待血压下降、血钾、醛固酮和PRA恢复正常后逐渐减至维持量0.5mg/d，需终生服用使血压和血钾维持正常。

 

§提示

   因低血钾对醛固酮有抑制作用，明显低血钾病人需补充钾后才不影响醛固酮的真实水平。

 

嗜铬细胞瘤

 

嗜铬细胞瘤是起源于肾上腺髓质、交感神经节、和体内其它组织嗜铬细胞的肿瘤，肿瘤细胞合成、贮存和释放大量儿茶酚胺，包括肾上腺素和去甲肾上腺素，引起持续性或阵发性高血压以及血管舒缩功能紊乱和代谢紊乱的临床疾病。

 

§诊断

㈠临床表现

1.高血压：

①为阵发性、持续性高血压或在持续性高血压的基础上阵发性加重。阵发性高血压发作持续时间长短不一，发作频度可由数周或数月发作一次逐渐缩短为每天发作数次或十余次；其血压明显升高，可达26.7kpa-30kpa(200mmHg-300mmHg) /20 kpa-24kpa (150 mmHg-180mmHg)以上，严重时可出现眼底血管出血、渗出、视乳头水肿、视神经萎缩以致失明，高血压脑病或心、肾严重并发症而危及生命。一般降压药治疗常无效。体位变换、压迫腹部、活动、情绪变化或排大、小便等可诱发高血压发作。

②头痛、心悸、多汗三联症：嗜铬细胞瘤高血压发作时最常见的伴发症状为剧烈头痛、面色苍白，大汗淋漓，心动过速和心律不齐。而高血压发作时的三联症，对嗜铬细胞瘤诊断的特异性及灵敏性均在90%以上。

③体位性低血压：持续性高血压的患者，常伴有过体位性低血压。上两项如伴有体位性低血压，其诊断嗜铬细胞瘤的特异性可高达95%以上。

2.代谢紊乱症群：①因代谢加速可有多汗、心悸、低热。②可使血糖增高，出现糖耐糖减退或糖尿病。甚至发生糖尿病酮症酸中毒；③还可促进肌肉和脂肪分解，出现消瘦、软弱无力、酮症等。④儿茶酚胺肾素与醛固酮分泌可导致低血钾。

2.其它系统的症状

①消化系统：儿茶酚胺使肠蠕动减弱，胆囊收缩减弱，使病人恶心、呕吐、腹痛、便秘，肠梗阻，溃疡出血、穿孔、腹膜炎，胆汁潴留、胆石症等症状。如肿瘤位于盆腔或直肠附近，用力排大便时可诱发高血压发作。

  ②泌尿系统：高血压发作时可出现蛋白尿，病程长者可有肾血管受损，肾功能不全。约1%的嗜铬细胞瘤位于膀胱，常于排尿时诱发高血压发作，可有血尿。

   ③血液系统：白细胞增多，可有红细胞增多和血沉增快。

    ④心血管系统：可出现儿茶酚胺心肌病、心律失常、心肌缺血或梗塞、心功能不全等症状及体征。

    ⑤神经系统：高血压发作时精神紧张、烦燥，有焦虑、恐怖或濒死感，部分病人晕厥、抽搐，癫痫发作。

    3.腹部肿块：部分患者腹部可触及肿块，按压肿块可使血压明显升高。如瘤体内有出血、坏死时出现腹痛伴血压下降。

㈡实验室检查

1．激素及代谢产物测定

①血浆儿荼酚胺（CA）测定：正常血去甲肾上腺素为100－500pg/ml，肾上腺素为10－100pg/ml，嗜铬细胞瘤可高出5—10倍。血浆CA测定受多种生理、病理因素及药物的影响，而且嗜铬细胞瘤患者与原发性高血压病人有很大重叠，因此其诊断价值有一定局限性。

②尿儿茶酚胺（CA）测定：约2％－5％的儿荼酚胺以原型随尿排出，正常人尿去甲肾上腺素小于80μg/d，肾上腺素小于20μg/d。本病有明显增高，超过正常的2－3倍。尽量收集高血压时发作时的尿并需多次留尿测定，诊断阳性率76%，假阴性率21%。

③尿3-甲氧基-4-羟基苦杏仁酸(VMA)测定：VMA是儿茶酚胺代谢的最终产物，去甲肾上腺素和肾上腺素约40％最终转变为VMA由尿排出。正常值2-6.8mg/24h或0.5-4.0μg/mg肌酐，本病一般>9mg/24h，多超正常高限2-3倍以上。

④尿3-甲氧基肾上腺素（MN）及3-甲氧基去甲肾上腺素（NMN）排量测定：MN及NMN是肾上腺素和去甲肾上腺素在形成VMA之前的的中间代谢产物，诊断价值优于VMA，正常人MN及NMA排出总量低于1.3mg/d或0.35-0.36μg/mg肌酐，本病尿MN+NMN排量高于正常值2-3倍，其诊断阳性率为97%，假阴性率<5%。

⑤尿多巴胺(DA)及其代谢物高香草酸(HVA)测定： HVA是多巴胺（DA）的降解产物，同时测定尿CA及其代谢产物质的水平可增加诊断的准确性，正常人尿DA为0.2-0.32mg/d，尿HVA为3-8mg/d。并可判断肿瘤分泌CA的转化率。其诊断阳性率为88%，假阴性率为10~29%/。嗜铬细胞瘤患者尿DA及HVA一般不高，明显增高提示恶性肿瘤，在神经母细胞瘤、神经节母细胞瘤等外胚层神经嵴瘤病人中UDA和UHVA亦升高。

由于测定24h尿CA或MN+NMN水平有相对高的灵敏度和特异性，因此同时或多次测定基础状态下及高血压发作时的血或尿CA及其代谢物浓度，可提高嗜铬细胞瘤的诊断符合率。为避免假阳性或假阴性结果，留尿时最好停用一切药物，如可能也应包括降压药，并避免摄取茶、咖啡、可乐、香蕉及抽香烟等。

2．激发和抑制试验

① 冰水冷加压试验  适用于临床上疑诊嗜铬细胞瘤的阵发性高血压病人，在其血压正常或较长时间未能观察到症状发作而不能排除或确诊的病人。应先做此试验以观察患者的血管反应性，再考虑其它药物激发试验。

②胰高糖素试验：现组胺和酪胺试验以基本不用，而采用相对安全的胰高血糖素试验。凡有心绞痛、视力障碍、血压超过22.6/14.6kPa不宜采用。试验前—周停服降压药，试验前行冷加压试验做对照。试验时静注胰高血糖素0.5-1mg，血压超过冷加压试验时血压的最高值为2.6/1.3kPa，或血压上升大于8.0/5.3kPa并持续5分钟为阳性。应立即注射酚妥拉明5mg中止反应。

③ 组胺、酪胺试：有一定危险性，已不常用。

④ 酚妥拉明(regitine)试验 酚妥拉明可阻滞血内肾上腺素和去甲肾上腺素的升压作用，嗜铬细胞瘤分泌过多的肾上腺素、去甲肾上腺素，静脉注射酚妥拉明后血压可有明显下降，而原发性高血压患者血压下降不明显，用于血压高时鉴别诊断。此试验适于血压持续在22.7/14.7kPa或以上者，试验前一周停用降压药，试验时注射酚妥拉明1-5mg，注射2分钟内血压下降4.67/3.33kPa为阳性。某些病人注射酚妥拉明后出现低血压休克，需立即静脉注射氢化可的松及去甲肾上腺素，积极抢救。

⑤可乐定（clonidine,氯压定）抑制试验，用于血浆CA水平升高时的诊断与鉴别诊断。可乐定能抑制神经介导的儿茶酚胺释放，但由于嗜铬细胞瘤的嗜铬细胞不受神经支配释放儿茶酚胺，口服可乐宁后嗜铬细胞瘤病人血尿儿茶酚胺无改变，而原发性高血压病人血儿茶酚胺含量下降。具体方法：口服0.3mg可乐宁，3小时后非嗜铬细胞瘤病人血去甲肾上腺素下降至500pg/ml以下。

  3.定位诊断

①B型超声波检查：可探测到肾上腺部位腹腔内直径1cm以上的肿瘤，可作嗜铬细胞瘤的初筛定位。

②CT扫描或磁共振显像（NRI）：可发现直径1cm以内的肿瘤，必要时应进行增强扫描。

③：除能显示肿瘤的部位外，还可以从冠状位和矢状位显象来显示肿瘤与周围组织的关系以及某些组织学特征，其诊断嗜铬细胞瘤的灵敏性为85~100%，但特异性却为67%。因价格较贵，还难以作为首选手段。

④¹³¹I-间碘苄胍扫描：是目前肾上腺外嗜铬细胞瘤定位的最好检查方法，高功能的嗜铬细胞瘤，呈现阳性显像。低功能的肿瘤可出现假阴性显像，其灵敏性为78-83%，而特异性为100%。有些药物可减少肿瘤组织对MIBG 的掇取，故应在检查前一周停药，并服用复方碘溶液以防止甲状腺对¹³¹I的摄取。

 

§鉴别诊断

1.原发性高血压：部分患者也可以有血压明显波动，急进型高血压可有剧烈头痛、心悸、胸闷和视力模糊。但血尿儿茶酚胺及功能试验在正常范围。

2.其它疾病所致的继发性高血压：如皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症、肾动脉狭窄、肾性高血压等，血压的波动不明显，检测电解质、皮质醇、醛固酮和血浆肾素活性可有改变。

3.甲状腺功能亢进症：可有高代谢表现，心悸、多汗、紧张、焦虑，但甲状腺激素测定可明确诊断。

 

§治疗

㈠    手术治疗：

   嗜铬细胞瘤一经诊断并定位后即应早日手术切除。

   1.术前准备：术前2-4周开始口服α-受体阻滞剂酚苄明，初始剂量5mg,2次/d，逐渐加量至30-60mg/d。使血压降至21.3/12kPa。

2.β-受体阻滞剂 用于服用α-受体阻滞剂后有心动过速的患者，可用心得安10mg-20mg，3次/d。

3. 术中血压波动者，可用酚妥拉明或硝普钠静脉滴注，并备好生理盐水。

㈡    药物治疗

1.α-肾上腺素能受体阻断剂

① 酚妥拉明：是一种短效、非选择性α-受体阻断剂，其作用迅速短暂，静脉注射或持续静脉滴注，常用于高血压危像发作的治疗和手术中控制血压。

② 酚苄明:是非选择性α-受体阻断剂，作用时间长，控制血压平稳。用于术前准备，或无条件手术者的症状治疗，多需服用40mg-80mg/d。服药过程中避免体位性低血压。

③ 哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪均为选择性突触后α-1受体阻断剂，在降压时对心率无明显影响，服用首次剂量时应注意体位性低血压的发生。

2.β-肾上腺素能受体阻断剂用α-受体阴断剂治疗后，如出现持续性心动过速（>120/min）可加服β-受体阻断剂，但绝不能在未用α-受体阴阻断剂时单独或先用β-受体阻断剂，否则可因严重肺水肿、心力衰竭或诱发高血压危象而加重病情。手术前3天应常规停用β-受体阻断剂，以防止麻醉意外。常用的β-受体阻断剂有心得安、氨酰心安、美多心安等。

3.钙离子通道阻断剂  适用于伴有冠心病或儿茶酚胺心肌病的嗜铬细胞瘤患者可与α-、β-受体阻断剂合用进行术前联合治疗。

4.血管紧张素转换酶抑药剂  嗜铬细胞瘤病人因肾素血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）被激活，故还可加用血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利（captopril）时行联合治疗以降低血压。

5.血管扩张剂  嗜铬细胞瘤高血压危象发作或手术中血压持续升高时，可用硝普钠静脉点滴使血压下降，其作用迅速，给药后5min即见效，而停药后其作用仅能维持2-15min，易于掌握。

㈢¹³¹I-MIBG治疗

由于嗜铬组织可大量摄取MIBG并使其长期滞留在组织中，通过释放¹³¹I而破坏肿瘤细胞，故可用于治疗恶性及手术不能切除的嗜铬细胞瘤病人。常用剂量为100-250mCi，个别病人累积量可达800mCi，用药后约30%的患者期肿瘤缩小或消失。但该疗效发生较缓慢，治疗后近期内仍需口服上述药物。

 

§提示

激发试验有一定危险性，近年来有被血、尿CA及代谢产物测定，以及其他诊断方法所取代的趋势。试验前必须准备好a-受体阻断剂 酚妥拉明，以治疗可能发生的严重高血压或高血压危象。对持续性高血压或年龄较大的患者、已确诊为嗜铬细胞瘤者，均禁做此激发试验。

预后非恶性嗜铬细胞病人手术后5年存活率为95%以上，复发率低于10%；恶性嗜铬细胞瘤病人5年存活率小于50%，因此所有病人术后都应定期复查，特别是儿童、青年及有嗜铬细胞瘤家族史的病人，除了检查有无复发以外，还应除外有无多发性内分泌腺瘤病的可能。