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细胞重编程让人类长生不老

 xcaq 2012-10-12

2012诺贝尔生理或医学奖颁给研究细胞核重编程和诱导多能干细胞的约翰?格登与山中伸弥。这项技术以人体自细胞复制成“万用细胞”干细胞备受瞩目,为培育自体器官组织提供帮助。但因有致癌等风险,用于临床仍任重道远,长寿或许依然是梦。


约翰·格登提出:用细胞核重编程复制出新动物



15岁在伊顿公学读书期间,约翰·格登的生物学成绩在全年级250名学生中排在最后一名,他的其他所有理科成绩也都排名靠后。但是64年以后的今天,他成为公认的同时代最聪明的人之一。


约翰?格登在20世纪60年代所做一个划时代实验:把美洲爪蟾的小肠上皮细胞核注入去核的,结果发现一部分卵依然可以发育成蝌蚪,其中的一部分蝌蚪可以继续发育成为成熟的爪蟾。听着这个技术是不是有些耳熟?对了,这就是人类第一次从动物的成体细胞中重新复制出一个新的动物。当1997年诞生之后,这种技术被广为所知。


格登发现,一个普通的核也能够让卵细胞发育成为一个蝌蚪,进而变成一只成熟的。不过,如果说到最早提出这项技术的科学家,则应该是1935年诺贝尔医学生理学奖获得者(Hans Spemann)。


1938年斯佩曼和他的学生发现,把发育早期的细胞核移植到去除了细胞核的发育晚期蝾螈胚胎中,胚胎细胞可以继续发育成为一个完整的蝾螈。既然单独的细胞核移植就可以让生物由一个细胞逐渐分裂分化成为完整的个体,那么这种现象就一定不会仅仅存在于中。什么时候也可以用类似的技术重新获得发育成一个完整个体的潜在能力?毕竟胚胎细胞和成体细胞至少在基本结构上没有什么本质性的区别,都是由细胞核与细胞质构成的。


毫无疑问,格登为这个问题提供了圆满的答案。至此,无数的科学家开始不断把发育到各个阶段的细胞核通过核转移技术移植到各种胚胎细胞中。这项技术甚至在上世纪80年代就已开始商业使用——利用这项技术可以短期内获得大量难得的良种奶牛的胚胎,一次性让数十头母牛怀孕并产下品性完全一样的小牛。


山中伸弥发现:不用破坏人类胚胎就可获得万用细胞



山中伸弥从其他科学家已经公布的研究结果中挑选出24种最有希望的基因。在试验室中他发现这24种基因中的确有4种基因可以将人体细胞重组成干细胞。他把4种基因注入皮肤细胞,从而得到“鸡尾酒”诱导多能干细胞。


山中伸弥(Shinya Yamanaka),1962年出生于日本大阪府,日本医学家,京都大学再生医科研究所干细胞生物系教授,大阪市立大学医学博士,美国加利福尼亚州旧金山心血管疾病研究所高级研究员。2012年,山中伸弥获得诺贝尔生理或医学奖。


1962年出生于日本大阪府,日本医学家,京都大学再生医科研究所干细胞生物系教授,大阪市立大学医学博士,美国加利福尼亚州旧金山心血管疾病研究所高级研究员。


本质上是一种把成年的细胞变成有多种分化能力的细胞的过程,格登等人的工作告诉我们:一个普通的乳腺细胞或者上皮细胞都可以发育成为一个完整的个体,那么可以想象,一定存在某种途径可以让这个细胞通过连续的分化有让它变成,骨骼的,牙齿的细胞或者别的细胞。这对任何医生可都是一个巨大的诱惑。想象一下,他们只需要一个细胞经过一段时间的培养,就可获得大量各种身体组织。这些组织又可以任意用在损伤的器官的修复上面——更妙的是,这些细胞都可以是患者本人的。医生再也不需要考虑来自其他人的细胞或者器官所带来的可能致命的作用了——一副美妙的画卷展现在了人类的面前。


可惜实际操作并没有那么简单,早在上个世纪30年代,斯佩曼早就发现,一种细胞要转化为另外一种细胞,需要的是周围细胞的。斯佩曼发现,如果想把一个胚胎细胞培养成眼睛的,那只有在周围存在视杯细胞的情况才能发育出来。而如果你想获得视杯细胞,必须在周围有神经外胚层细胞才可以发育出来。如果你想获得一个有功能的肾脏,那么肾脏周围的各种器官组织一个也不能少。这可太邪恶了。也就是说,你得让一个完整的胎儿各种器官都发育出来了才能够得到这个肾脏。但从一个发育完整的胎儿身上取下一个肾脏,则无异于杀人。


幸运的是,日本科学家山中在格登的工作40年之后终于发现,我们也许不需要一个完整的胎儿就能够获得想要的各种细胞。2006年,山中伸弥通过一系列艰苦努力,找到了四个基因。他发现当这四个基因重新在细胞内开始的时候,这个细胞就具有了类似干细胞的可诱导分化的能力。我们可以用更安全的方法,把这些细胞来修复体内潜在的受损器官或组织。


山中伸弥是诱导多功能干细胞(iPScell)创始人之一。2007年,他所在的研究团队通过对小鼠的实验,发现诱导人体表皮细胞使之具有胚胎干细胞活动特征的方法。此方法诱导出的干细胞可转变为心脏和神经细胞,为研究治疗目前多种心血管绝症提供了巨大助力。这一研究成果在全世界被广泛应用,因为其免除了使用人体胚胎提取干细胞的伦理道德制约。


2006年等科学家把4个关键基因通过病毒载体转入小鼠的成纤维细胞,使其变成多功能。这意味着未成熟的能够发展成所有类型的细胞。


山中伸弥从其他科学家已经公布的研究结果中挑选出24种最有希望的基因。在试验室中他发现这24种基因中的确有4种基因可以将人体细胞重组成干细胞。他把4种基因注入皮肤细胞,从而得到“鸡尾酒”iPS细胞。


事实证明这4个基因中,其中一个基因确实是“一次天大的冒险”,因为这一个是与癌症相关的基因。数月后他又发现即使不使用这个,他仍然能够重组细胞,这样癌变的几率会大大降低。但新创造的干细胞仍然会发生癌变,在他的实验中,121只老鼠中,有20%产生了。这说明使用逆转录病毒,可能使基因产生变异,引发肿瘤等副作用。他表示下一步的研究目标是在不使用逆转录酶的情况下实现细胞重组。


细胞核重编程技术目前还存在安全风险



干细胞和肿瘤细胞有很多相似的地方。它们都能够不断分裂,都可以被“种植”各种组织里面。有时候肿瘤细胞也会被诱导分化,病理科医生常常会看到某些胃癌病人的胃里面长着大片的小肠上皮细胞。


是一种能够分化为其他细胞的细胞。这种细胞可以自我复制,可以被诱导分化。而在实际临床事件中,医生做梦都在想有什么办法可以复制人体自身的细胞,烧伤的患者可以自己培养皮肤,患者可以修复胰腺,骨骼缺损的伤员可以用培养的骨细胞来修复自己缺损的部分。甚至隆乳也可以用培养的脂肪细胞,这比在胸肌下面填充要安全得多。


山中伸弥的研究表明,利用从成年人体内获得的干细胞来进行移植和诱导分化,似乎比用胚胎细胞更安全。而利用已经分化成熟之后的细胞,重新让这些成体细胞“返老还童”变回干细胞似乎又更安全。但最重要的风险是,移植到体内的干细胞总有那么一批干细胞不如我们所愿变成人们需要的细胞,反而成为。山中伸弥的实验室发现,通过诱导获得的干细胞大概“只有”20%左右会发生。这虽是巨大的进步,但是从临床医生的角度来看20%的肿瘤发生率依然是太高了。


干细胞和肿瘤细胞有很多相似的地方。它们都能够不断分裂,都可以被“种植”各种组织里面。有时候肿瘤细胞也会被诱导分化,病理科医生常常会看到某些胃癌病人的胃里面长着大片的小肠上皮细胞。人工移植的干细胞也是如此,总有那么一批干细胞不如我们所愿而变成致命的肿瘤细胞。尽管这些实验大多数都是在老鼠或者别的动物身上完成的,但是这些潜在的可怕后果大大限制干细胞在人体的使用。


所以,即使是在获得诺贝尔奖以后,山中也认为干细胞细胞用在临床上最大的障碍依然是安全性。



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