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哮喘用药

2012-10-19  csjz_213
雾化吸入疗法
雾化疗法又称气溶液(aerosols)吸入疗法。应用特制的气溶液发生装置,将水分和药物形成气溶胶的液体微滴或固体微粒,被吸入并沉积于呼吸道和肺泡靶器官,达到治疗疾病,改善症状的目的,同时雾化吸入亦具一定的湿化稀释气道分泌物作用。
微小的液体微粒或固体微粒悬浮于空气中,前者称为雾,后者称“尘”。目前以气雾剂、雾化器(挤捏式、喷射、超声、泵式)和干粉吸入剂的三种主要方式,雾化吸入给药方法,达到雾化吸入治疗的目的。
 
. 雾化吸入治疗法的影响因素
影响雾化吸入治疗法的因素取决于气溶胶在肺内的分布及其对机体的作用,此与其气溶胶的理化特性及其药理作用,以及呼吸系统对气溶液的相互作用有关。
(一)雾粒的重力沉积 重力影响悬浮颗粒的沉积,根据stoke’s定律,颗粒的沉积率≈密度×直径的平方,雾粒直径增加一倍,其重力作用增加四倍;密度(比重)越高的颗粒,在气流速度低的气道中越易沉积。由於下呼吸道截面积大、层流,气流慢,则微颗粒在气道内停留时间长,有利于重力沉积。直径1mm~5mm的颗粒主要沉降在10~17级支气管,0.5mm~1mm的微粒主要沉降于细支气管壁和肺泡。
(二)颗粒惯性碰撞 气溶胶随气流进入气道时,惯性大小与其质量和速度成正比,颗粒越大,越倾向于直线运动,因大气道总截面积小,气流速度快,加上鼻咽部的弯曲和旋转,气管支气管的分叉,直至小叶支气管为湍流,使直径>5mm雾粒因惯性冲撞沉降于大气道,10mm~15mm的颗粒几乎100%截留在鼻咽部。
(三)气体分子动力作用 小于1mm的气溶胶颗粒,类似分子形式的布朗(Brownian)运动,悬浮于空气中,可产生雾粒之间、雾粒与气体分子、雾粒与气道壁之间相互碰撞。小于0.5mm~0.01mm颗粒可沉降在终末呼吸性支气管和肺泡表面,90%可被呼出体外或吞入胃。亦可被肺泡巨噬细胞吞噬,进入肺间质、淋巴管或血液循环。
(四)颗粒本身的物理特征 高张溶液倾向于吸收水份使颗粒增大,低张溶液易于丢失水份使颗粒变小。另在加温湿化载气中运行,将使颗粒体积增大。
(五)患者的通气类型对吸入疗法的影响
1. 吸气流量低可减少由于惰性效应引起气溶颗粒过早沉积,亦有利于重力和运动活力的时间延长,改善颗粒沉积。
2. 屏气可延长颗粒沉积在最佳部位的时间,屏气15秒可使小于0.1mm的颗粒沉积率增加。
3. 深呼吸后深吸气可增加含有气溶的潮气量,又利于吸入气体分布均匀。经口呼吸可避免鼻对雾粒的截留,使较多的雾粒沉积于下呼吸道。
(六)吸入药物的药代动力学 雾化吸入药物可作用于气道粘膜各类感受器和药物受体,调节气道直径、气道粘液的量和成份的组成、纤毛运动,以发挥其净化和屏障作用。雾化吸入的可溶性颗粒沉降在气道粘膜,可被局部吸收,但吸收率在各部位有所不同。脂溶性药物能溶于生物膜类脂质中,较易吸收,且于其脂/水分配系数相关联;而水溶性药物是通过生物膜的膜孔来吸收,其吸收率与分子大小呈负相关,则小分子药物吸收率高,大分子则难以吸收。
肺泡上皮细胞和肺毛细血管的厚度仅0.5mm~1mm,故肺具有良好的吸收能力,吸收的物质能快速地流往全身,易形成肺泡与血流间的浓度差,更有利于药物吸收。肺泡膜的吸收要比支气管粘膜吸收速率大1倍。
如需药物在肺内局部发挥作用,应使该药物在肺内滞留时间长,可延长其药物作用时间,则要选择在气道内具有高局部活性,而吸收至全身时很快灭活的药物,如糖皮质激素的吸入可减轻或避免全身的不良反应。相反,需能在气道粘膜吸收快,在全身发挥作用,应选择在呼吸道粘膜吸收好,局部代谢低的药物,如色甘酸钠干粉吸入在气道吸收快,且不在肺内代谢,15min达血浆峰浓度。
. 药物的吸入治疗
(一)选择性b2肾上腺素受体激动剂
b2肾上腺素受体激动剂雾化吸入,能使呼吸道平滑肌松弛,增强纤毛清除功能,抑制炎症细胞释放介质,降低血管通透性等功能。选择性好的b2受体激动剂,如沙丁胺醇(salbutamol)和叔丁喘宁(terbutalin)雾化吸入能直接作用于呼吸道平滑肌,5min起效,作用时间达4h~5h,主要用于控制支气管哮喘急性发作症状的平喘药;另选择性好的b2肾上腺素受体长效激动剂,如福莫特罗(formoterol)12mg/次和沙美特罗(salmeterol)20mg/次,其作用时间长达12h,2次/d,特别是用于控制夜间哮喘发作和防止晨间通气功能的下降。主要用于慢性哮喘和慢性阻塞性肺病的维持治疗与预防发作。
(二)抗胆碱药
抗胆碱药是胆碱能M受体阻断剂,如异丙溴化托吕(Ipratropium bromide)阻断平滑肌上M3胆碱受体,抑制胆碱能神经对平滑肌的控制,使气道平滑肌松弛,气道扩张,对大支气管的作用强于周围小支气管。其起效时间慢,吸入后30min~90min平喘作用达顶点,持续时间为4h~6h。喷雾吸入为40mg/次,4~6次/d。雾化吸入溶液为2ml(50mg)/次,3~4次/d。在治疗胆碱能神经对气道控制能力强的慢性阻塞性肺病患者有良好的疗效,同样对睡眠时胆碱能神经张力高的夜间发作性哮喘亦有较好的疗效。由于胆碱能受体阻断剂与b2肾上腺素受体激动剂作用机制不同,将两者联合应用,对扩张支气管平滑肌有协同效应,如异丙溴化托品(21mg)与沙丁胺醇(120mg)的混合MDI制剂可必特(combivent)。
另有维持作用长达15h的抗胆碱药泰乌托吕(tiotropium),10mg~20mg/次,2次/d。
(三)糖皮质激素的吸入治疗
目前糖皮质激素的雾化吸入已成为治疗支气管哮喘最有效的抗炎药物,降低气道反应性,上调气道平滑肌b2肾上腺素受体数目和功能、抑制速发和迟发哮喘反应、修复气道上皮炎症损伤,改善临床症状和通气功能。理想的吸入性糖皮质激素在药效学上应有高的糖皮质激素受体亲和力、高的局部抗炎活性和高的糖皮质激素受体特异性;而在药代动力学上应为口服生物利用度低、能增加肺组织的摄取和储存、具肺/全身之比高,全身吸收后可被肝脏首过代谢失活,全身清除迅速,并对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)抑制作用小的特点。脂溶性高的糖皮质激素,易透过细胞膜,能较多的具备上述理想的条件。目前吸入型的糖皮质激素如丙酸氟替卡松(fluticasone propionate,FP)、二丙酸倍氯松(beclomethasone Dipropionate,BDP)和布地奈德(budesonide,BUD)等,其脂溶性大小顺序为FP>BDP>BUD。增加脂溶性能加快糖皮质激素与其受体相结合,溶出慢,且会增加对糖皮质激素受体亲和力,延长在肺组织的停留时间,从而增强糖皮质激素的局部抗炎作用。FP的脂溶性比BUD大300倍,FP和BUD与糖皮质激素受体的亲和力分别为20和7.8。由於BUD在肝脏内代谢灭活要比BDP快3~4倍,所以BUD的全身不良反应,尤其对HPA的抑制作用要比BDP小。成人BDP>1.5mg/d会抑制HPA。
对观察一日二次吸入500mg的FP的慢性阻塞性肺病3年的随访结果,发现FP在治疗的早期(半年)能改善FEV1.0,但半年以后至3年,并不能改善FEV1.0的年递减率,可减少哮喘发作次数,减缓健康状态(生活质量)的年递减率。
(四)色甘酸钠(sodium cromoglycate)
色甘酸钠是稳定肥大细胞膜,减少肥大细胞释放组织胺及其他过敏性介质,抑制迷走神经和气道内效应器兴奋,缓解支气管痉挛。对过敏性和运动性哮喘有预防作用,一般在运动前或接触诱发因素前10`-15`吸入色甘酸钠气雾剂,可避免或减轻哮喘发作。若为季节性的哮喘患者,应提前1-3周雾化吸入色甘酸钠也可取得较好疗效。吸入剂量20mg/次,3-4次/d,治疗哮喘应持续使用4-6周以上,它与β2激动挤和糖皮质激素配合吸入,以利控制哮喘和减少吸入糖皮质激素的剂量。
(五)酮替芬(ketotifen)
酮替芬具H1受体阻断和抗炎抗过敏作用,还有增强或协同β2激动剂的效应。富马酸酮替芬气雾剂(鼻吸入),0.4mg/次,2-3次/d,治疗过敏性鼻炎和气道高度反应有较好的疗效。
(六)祛痰药
溴已新(bromhexine)又名必嗽平 能使痰粘蛋白纤维分化断裂,降低痰液粘度变稀,利于痰咳出。雾化吸入0.2%溶液,2ml/次,2-3次/d。
氨溴索(anbroxol)又称沐舒痰
系溴已新的有效代谢产物,具调节分泌细胞浆液与粘液分泌比例,并使粘液分泌正常化,增加溶液层的厚度,增加纤毛摆动,易将痰排出,还具刺激肺泡Ⅱ型细胞合成及分泌表面活性物质。还可提高抗生素(如红霉素、阿莫西林、氧氟沙星等)在呼吸道分泌物中的浓度。沐舒痰溶液雾化吸入,4ml(30mg)/次,2-3次/d。
此外乙酰半胱氨酸还原剂雾化吸入,其中巯基(-SH-)能与痰粘蛋白的二硫键(-s-s)结合使之裂解,分解粘蛋白,液化后易于咳出。因该药有刺激性气味可引起支气管痉挛。另有胰蛋白酶和糜蛋白酶溶液等蛋白水解酶,能分解蛋白质,溶解粘液,易使痰液咳出。因这些生物制剂雾化吸入,可发生过敏反应,故限制了它们的应用。
(七)抗感染药的雾化吸入
1.抗生素的雾化吸入 抗生素吸入疗法致使呼吸道局部有高的药物浓度,全身吸收少,不良反应小,如氨基糖甙类雾化吸入对肾脏损害小。由於抗生素的雾粒大,主要沉积在大气道,对口咽部及上呼吸道细菌感染能取得好的疗效,如支气管扩张继发感染。而在肺实质感染的疗效较差,应与全身抗生素用药相一致。长期雾化治疗可导致耐药菌的产生。至今对雾化吸入抗生素的疗效尚存在争议。常用的抗菌素有青霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素等溶液雾化吸入。
用两性霉素B(amphotceicin B)雾化吸入5mg-10mg/次,2-4次/d,对防治肺真菌感染有良好疗效。
2.抗病毒感染的雾化吸入 用三氮唑核甙(Ribavirin)雾化吸入治疗合胞病毒性肺炎,对流感A、B型和副流感有较好疗效。
扎那米韦(zanamivir)是选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂,其干粉吸入,可直接到达感染部位,能抑制A和B型流感病毒复制,10mg/次,2次/d。
3.卡氏肺囊虫肺炎 雾化吸入戊烷脒600mg/次,与静脉滴注同时治疗,可提高其疗效。
(八)表面活性剂 用而棕榈酰磷脂酰胆碱溶液雾化吸入,治疗急性呼吸窘迫综合征,可降低肺表面张力,改善换气功能所致的缺氧。
(九)克矽平(聚-2-乙烯吡啶氧化合物) 为高分子化合物,它具有保护吞噬细胞功能,并可和矽形成氢键而吸附,使矽尘致纤维化作用降低。以4%克矽平水溶液8ml(320mg)雾化吸入。具有延缓和稳定矽肺病变的作用。

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