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雌激素替代治疗对有乳腺癌增生病史的妇女患者的影响
摘要：近年来对雌激素替代治疗的作用和危险性的研究较多，有人认为ERT和子宫内膜癌有关。通过大量的临床实验研究有乳腺病灶妇女患者的乳腺癌相对危险度和雌激素替代治疗（ERT）关系结论未发现在活组织检查中确认为有良性乳腺疾病的妇女患者的乳腺癌危险度会被ERT升高。对于具有良性乳腺癌疾病病史的妇女患者，ERT并不能明显增加乳腺癌相对危险度。因此，没有必要在这些患者中禁忌ERT。目前一致认为ERT仍然是治疗更年期综合症的理想方法，前提是遵照医嘱，合理采用此项治疗。
关键词：乳腺肿瘤 雌激素替代治疗法 非典型增生 综合纤维腺瘤 乳腺增生疾病
近年来对雌激素替代治疗的作用和危险性的研究较多。这些激素能够有效地减轻更年期综合症，预防冠心病和骨质疏松症。但是，有人认为ERT和子宫内膜癌有关，有证据表明长期接受ERT会增加乳腺癌发病率。但是，目前一致认为ERT仍然是治疗更年期综合症的理想方法，前提是遵照医嘱，合理采用此项治疗。
乳腺癌相关危险度
图1. ERT与有良性乳腺癌疾病史的患者乳腺癌发病率的关系统计。黑色方框和横线分别表示发病危险性和95%置信区间。方框的面积大小和获得的信息量成正比。垂直线是所有研究的综合结果，表示的是ERT和患乳腺癌的相对危险度的关系的估计值。图底部的菱形块和正方形表示95%置信区间危险度。ERT没有显示出具有增加乳腺癌患病率的危险性。
实验最关心的是亚组妇女如果接受俄ERT，是否会提高乳腺癌的发病率。这组织是由一些外科活组织检查确定为良性乳腺组织疾病的妇女组成。她们虽然患有良性乳腺疾病数十年，但是没有发展成乳腺癌。在1985年以前，所有这些患者都被认为有2-3倍的可能性会患乳腺癌。随后研究发现，这些患者患乳腺癌的危险度与她们组织诊断有关。曾经有几位作者统计过这一组的乳腺癌相对危险度，并没有发现接受ERT的患者具有发生乳腺癌的危险（表1）。但是这些研究并没有排除在有良性乳腺病灶患者中禁忌ERT的可能性。我们跟踪调查了田纳西州，诺希维尔医院通过活组织检查确诊为有良性乳腺疾病的一组患者。
方法
选择受试者的标准
受试者都作过活组织检查，确诊为有实质或纤维腺瘤，为她们检查的医院和检查时间是：Baptist医院，1952-1968；Tomas医院，1952-1977；Vanderbilt大学附属医院，1952-1978。活组织检查按患者在某个医院所做的第一次检查算。只选择田纳西州和肯塔基州的患者，而且这些患者在做活组织检查是或6个月内没有发展成乳腺癌，也没有作过乳房切割手术；在做活组织检查前至少20年没有得过纤维腺瘤。活组织检查记录登记不详或记录被丢失的患者排除。（由于征召时间的延长，此项研究的受试者认输多于以往的研究）。
符合上述条件的患者或其最近的亲属都作为吸收对象。随后跟踪调查她们，调查内容有：有无乳腺癌发生，接受ERT情况及其它的乳腺癌危险因子。在87.6%的合格者中获得了数据。如果患者在绝经至少一个月或40岁后服用非避孕类雌激素，她就允许进行ERT。患者的绝经年龄确定为月经完全停止的日期。有20%的受试者不能确定绝经年龄，即在随访结束时，既不是绝经后状态，也不知道其绝经状态。为了分析，将她们的绝经年龄定为50岁，因为50岁是自然绝经年龄的中间数。4.9%的受试者第一次接受ERT的时间不详，就假定是在她们绝经开始时接受的ERT。当以下情况之一发生，就终止对一名受试者的随访：她完成了调查表（78.1%的妇女）；得了乳腺癌（4.7%的妇女）；她死于乳腺癌以外其它疾病（10.6%的妇女）；她由于非乳腺癌的原因乳房丧失（3.8%的妇女）；她没有患乳腺癌但没有完成跟踪调查（2.9%的妇女）。所有的乳腺癌都是通过组织切片和病历确诊的。其它的详细方法见我们以前发表的文章（大多是收集诺希维尔市患者的资料）。此项研究是在获得Vanderbilt大学学术评论委员会的同意后进行的。
组织学检查
所有受试者的组织切片都是由病理学家根据前面叙述的方法，逐一研究的，而且研究是在没有乳腺癌资料的情况下进行的。用来危险度评估的诊断是非典型增生（小叶或导管类），综合纤维腺瘤，和典型增生疾病。所有相关危险度的计算是在组织切片检查没有增生疾病和综合纤维腺瘤的患者中进行。病理学家之间的差异通过双目显微镜校对。在95%诊断进行后，便获得统一结论。
统计分析
表中的相关危险度是通过泊松回归分析得到的，并调整了随访的长度。根据肿瘤登记处的乳腺癌发生年月在回归模型中的偏差，做了年月的调整。此项研究中的置信区间采用Wald统计学的方法。表一给出了患乳腺癌危险性与不同类型的良性乳腺疾病的关系。在这些研究中，每个患者随访是从她做活组织检查时开始的。评价ERT和没有进行ERT的绝经前妇女乳腺癌危险度时，我们将ERT分析限制在绝经前活组织检查有良性乳腺疾病，但绝经前没有发展成乳腺癌的妇女患者。当每个患者到绝经期时便开始进行随访。活组织检查是患者绝经前的最后一次乳腺活组织检查的资料。有20%的ERT患者直到绝经后还没有开始ERT。这些患者在开始治疗前分到非ERT组。在绝经后到开始ERT期间，预期乳腺癌的危险性产生到非ERT组。调整ERT和乳腺癌危险性的参数包括到泊松回归模型中。为了检查关于乳腺癌危险度可能混淆的变数的效果，我们考虑了一系列的多变量模型，模型中包括了表3中的变量，这些变量的分布在ERT和非ERT患者中是不同的。
根据它们在模型中的标准差（由这些变数引起的）的变化和对参数估计的影响，来决定是否包括某一变量或排除某一变量。没有一个变量改变相关危险度达到>9.0%。唯一显著影响模型标准差的变量是经产情况和第一胎的生产年龄。因此，在表4-6中，相关危险度值根据经产情况做了调整，但是表3中没有列出其它的变数。发表的有良性乳腺疾病史的ERT患者乳腺癌相关危险度估计值及估计值的加权几乎平均数见图一。此加权值和分别记录的相关危险度的互补方差成比例。计算此平均数的固定效果和随机效果置信区间。这些区间用菱形和正方形表示，标在图的下部分。
ERT和非ERT患者的t检验和差方检验的变数分布列在表3中。所有的统计分析采用SAS软件。泊松回归采用GENMOD方法。
结果
表一被出了诺希维尔市患者的乳腺癌相关危险度，这些患者是根据良性乳腺癌疾病的类型分组的（通过活组织检查来判断）。随访的间隔日期是20年。具有AH，CFA和PDWA的患者与没有增生疾病和CFA的患者相比，有明显的患乳腺癌的趋势。此项研究中最重要的问题是，在有良性乳腺疾病史并绝经的妇女中，乳腺癌危险度是否与ERT有关。因此，我们不再继续分析加入实验时就是绝经后的和调查结束时还是绝经前的妇女。表2给出了因为这个原因排除的妇女数。表3是根据ERT受试者得到的乳腺癌危险因子分布。ERT患者绝经年龄较早，这个现象不象是自然绝经，很可能是生育年龄早造成的，而且白人较多。除了绝经类型，ERT患者和非ERT患者见的差值相当小。在表3中，对乳腺癌危险度和ERT的泊松回归模型影响的唯一危险因素是经产状况。因此，表4-6中的相关危险度根据经产情况做了调整。但是所有结论并没有受到这项调整的影响。
表4给出了ERT患者（以持续时间给出）和未采用ERT的患者比较的相关危险度。没有迹象表明ERT使用者乳腺癌危险度提高或随治疗时间加长而提高。表5根据绝经前最后一次组织检查的诊断对ERT患者和非ERT患者乳腺癌相关危险度的关系。这些危险度和那些登记时做了活组织检查，但没有增生疾病和CFA患者有关。在ERT患者和非ERT患者间，任何诊断组的相关危险度都没有相关关系。具有增生疾病和CFA的患者，ERT患者的乳腺癌相关危险度稍微高于非ERT患者。表6给出了ERT与有家族乳腺癌病史患者乳腺癌相关危险度的关系。这些危险度的标准是没有家族乳腺癌的ERT患者。母亲，姐妹，或女二患乳腺癌的患者与ERT及非ERT患者相比，相关危险度没有显著差别。
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