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胰岛素抵抗的病因及发病机理

2012-10-29  名天

胰岛素抵抗的病因及发病机理

摘 要:胰岛素抵抗 insulin resistant)的定义有两个含义,胰岛素经典的靶细胞,如肝脏、骨骼肌及脂肪细胞的胰岛素敏感性和反应性降低。胰岛素抵抗的病因主要包括遗传因素和环境因素,可以是两者之一或者是两者交互作用,往往是两方面因素都有。目前可以将胰岛素抵抗的机理分成:一是整体组织器官水平,其二是亚细胞和分子水平的胰岛素抵抗。

关键词:胰岛素抵抗  病因  发病机理 

概论
  所谓胰岛素抵抗(insulin resistant)的定义有两个含义,胰岛素经典的靶细胞,如肝脏、骨骼肌及脂肪细胞的胰岛素敏感性和反应性降低。在靶细胞膜上的受体,胰岛素受体对胰岛素的反应性和敏感性都降低。胰岛素反应性主要用两个指标反应:第一是胰岛素刺激骨骼肌和脂肪细胞的葡萄糖利用;第二个指标就是抑制肝糖元产生的能力,而胰岛素的敏感性主要是指和胰岛素受体的结合能力。

经典的胰岛素抵抗理想模式图。
  横坐标代表血胰岛素浓度。胰岛素的反应性,就是刚才我们所说的胰岛素刺激骨骼肌和脂肪细胞的葡萄糖利用和抑制肝糖元产生的能力。绿色的实线是正常的曲线,随着胰岛素浓度的增加,则胰岛素的作用就逐渐增高,最终达到最高反应。如果胰岛素剂量反应曲线右移就表示胰岛素的敏感性下降,也就是指在同一个浓度,达不到正常的胰岛素反应的水平,即加大胰岛素剂量才能达到正常的反应,但另外还有一种情况就是到一定程度后,胰岛素浓度无论增加到多少,它的反应也达不到正常水平,这也是反应性降低。
  另外还显示了两个作用,即肝糖元的产生以及胰岛素刺激的葡萄糖利用。左侧的纵坐标代表的是肝糖元的产生。从左侧曲线可以看出稍微增加胰岛素就可以明显抑制肝糖元的产生。肝糖元的产生和输出增多是空腹高血糖症的重要机理之一,而这主要是因为夜间的基础胰岛素分泌量不够,因此要解决空腹高血糖症只要很少的一点胰岛素。所以睡前打一点胰岛素可以解决空腹高血糖症。而从右侧的图中可以看出,如果我们要刺激肌肉等组织对葡萄糖的利用所需要的胰岛素量就很大。目前认为餐后高血糖主要由肌肉对葡萄糖的吸收和利用减低造成的。如果我们要解决餐后高血糖就需要大量的胰岛素。因此各组织对胰岛素的敏感性是不一样。在脂肪组织中,如果要抑制生酮作用也只需要少量的胰岛素。



胰岛素抵抗的病因
  主要包括遗传因素和环境因素,可以是两者之一或者是两者交互作用,往往是两方面因素都有。遗传因素指的是对胰岛素抵抗的易感性,目前研究的比较多的主要是基因突变(包括胰岛素受体、GLUT-4以及胰岛素的信号传导途径上的任一环节因基因突变而发生障碍),但要注意的是这在II型糖尿病中这毕竟只占少数(10%以下)。各种环境因素比如运动量减少,高脂高热量饮食,吸烟、肥胖症等都可以促发或抑制胰岛素抵抗的发病。

胰岛素抵抗的机理
  目前可以将胰岛素抵抗的机理分成以下几个层面:
  一是整体组织器官水平,胰岛素经典靶器官是:肌肉、脂肪以及肝脏,不过现在把血管内皮细胞也作为胰岛素敏感的靶器官。胰岛素抵抗时,骨骼肌糖的利用减少;脂肪组织则脂解增多,生酮作用增强,游离脂肪酸水平增加;肝脏的糖异生作用增强,糖分解增多,肝糖元输出增多;而血管内皮细胞一氧化氮(NO)减少,内皮素生成增多。
  其二是亚细胞和分子水平的胰岛素抵抗,可以把它分成受体前和受体后胰岛素抵抗,但这种分类是人为的,实际上有时往往会交叉。
  受体前的胰岛素抵抗,包括胰岛素抗体产生、胰岛素分子结构异常、胰岛素的降解加速以及胰岛素拮抗激素。胰岛素抗体可以是自身抗体(比较少见),另外也可以是注射胰岛素后产生胰岛素抗体,特别在国产的重结晶胰岛素中比较常见,根据80年代国内所做观察,注射国产的重结晶胰岛素三个月后,约60-90%左右的患者都产生了胰岛素抗体。第二是胰岛素的分子结构异常,使得胰岛素受体无法与之结合,目前已经发现有五、六种之多。另外就是由于胰岛素水解酶的活性增高使得胰岛素的降解加速,胰岛素的作用还没有发挥就已经破坏了,这在II型糖尿病患者中特别明显。
  最后就是胰岛素的拮抗激素,这种激素有很多种,如糖皮质激素等,目前知道的糖皮质激素引起胰岛素抵抗的机理包括糖皮质激素可以抑制β细胞分泌胰岛素,增加肝糖的异生,抑制肌肉GLUT-4的转位,增加脂肪的分解,使得游离脂肪酸的释放增多,另外也抑制血管内皮细胞NO的合成等。

受体水平的胰岛素抵抗

 


  是人IRG的结构
  第一类为胰岛素受体基因突变,即其胰岛素受体的合成障碍注:胰岛素受体基因突变很多,大多数基因突变位点都是在很早期(从DNA到内质网这一阶段内)就引起受体蛋白质合成障碍,所以在这种情况下,大部分婴儿出生后很快就死亡。

  第二类就是胰岛素受体向质膜移位有问题;
  注:第二类突变主要分布于膜外区,即胰岛素受体α亚单位的一个功能区,大概有十多个突变位点。

  第三类为与胰岛素的结合有问题;
  注:第三类基因突变,目前发现共有三个基因突变位点,两个在受体的膜外区,一个在受体的膜外和膜内区交界的地方。比如说Asn15号变成LysSer325变成LeuArg735变成Ser,发生这些突变以后将明显影响胰岛素和受体的结合,根据胰岛素结合的Scatchard分析可以发现Lys15突变可以导致胰岛素与受体的亲和力降低5倍。

  第四类为基因突变导致跨膜信号传导系统障碍;
  注:第四类突变主要是影响膜内的信号传导系统,即基因突变导致络氨酸激酶的活性被抑制,络氨酸的自身磷酸化就不能进行。这是一个很重要的基因突变。目前发现膜外也有一个突变位点,但突变位点主要分布于膜内区。

  第五类就是胰岛素受体的再生障碍等。
  注:第五类突变位点可以引起受体的降减加速,使得胰岛素没有办法与受体结合,最终引起胰岛素抵抗。



受体后胰岛素抵抗
  受体后胰岛素抵抗则更加复杂。虽然目前相关的研究很多,但很多问题都还没搞清楚。胰岛素跟胰岛素受体结合以后,首先经过酪氨酸磷酸化,自体磷酸化后,然后就是胰岛素的受体生理性底物(IRS-1)。IRS-122个有效的酪氨酸磷酸化位点,IRS-1SH2区域蛋白串联以外,还可以与许多反应元件结合,一般IRS-1磷酸化后主要结合PI-3激酶,随之而来的是一条比较经典的信号传导通路。一方面是GLUT-4的表达、合成以及转位都增多,从而促进糖的吸收,摄取糖以后促进糖元合成,这主要在骨骼肌,脂肪组织以及心脏等处。另外还有信号传导通路就是通过GRB-2SOSRAS以及顺式或反式作用因子进行信号传导,主要是影响肝脏,肾脏等处的细胞的基因表达。
  在细胞膜内的信号转到蛋白合成过程中,IRS的环节非常关键。目前发现了几种关于IRS1-4的基因突变(如Ala513-ProGly819-ArgGly972-ArgArg1221-Lys等)可以引起胰岛素抵抗。目前的主要研究重心是对IRS-1IRS-2的研究。在IRS-1KOIRS-1-1-)动物模型(基因敲除的动物模型)中PI-3激酶的活性降低,产生糖耐量异常(IGT),肌肉及脂肪组织的胰岛素抵抗,同时还有IGF-1的抵抗,最终导致生长迟滞。而在IRS-2KOIRS-2-1-)动物模型中,与IRS-1KOIRS-1-1-)动物模型不一样,它的胰岛素抵抗程度更严重(中-重度胰岛素抵抗),另外就是肝糖产生比较多,胰岛素产生的HGP抑制降低,而最关键的问题是对胰岛β细胞的影响--胰岛β细胞数量减少,从而导致胰岛素的分泌量减少。目前认为IRS-2信号途径非常重要,在II型糖尿病患者的发病因素中,目前认为两个因素即胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷,IRS-2信号途径就是这两个因素共同的交汇点,最终导致糖尿病。


  胰岛素的作用:受体后事件,胰岛素与受体结合,促使底物磷酸化后,可引起一系列的生理作用,包括糖原摄取,糖原氧化,糖原合成,蛋白质合成,抗凋亡基因的表达,胰岛素释放明显增加,抗脂肪分解,促进脂肪酸的合成,离子的转运,氨基酸的摄取以及DNA的合成等。

  最近几年研究比较多的是己糖胺/葡糖胺代谢途径的激活以后所产生的胰岛素抵抗。GFA的表达增多和活性增强,就可以抑制GLUT-4的转位,也抑制上文所说的经典的胰岛素信号传导通路(IRS-PI-3k通路磷酸化),也导致ATP也降低,ATPADP的比例失调,对胰岛素释放有明显的影响。

  己糖胺激活途径。现在认为这是胰岛素抵抗的一个很重要因素之一。
  IGT2型糖尿病患者不同的血糖水平下OGTT结果,纵坐标是代表血糖水平或胰岛素水平,横坐标代表时间(OGTT的时间),从图910中可以看出血糖跟胰岛素分泌的关系。在空腹血糖超过150mg/dl的糖尿病患者中基本上没分泌胰岛素(胰岛素的分泌量很小)。而在空腹血糖小于150mg/dl的糖尿病患者中,其实际的胰岛素分泌高峰跟正常人的差不多,但它的分泌形式与正常人不同,即在两小时时它不能恢复正常,而正常人已恢复到正常。在糖耐量异常的患者中,虽然它的血糖水平不是太高,但是它的胰岛素分泌量可以很高。

  继发性胰岛素抵抗:糖的毒性作用。从图中可以看出在血糖控制得不好的时候,其血糖代谢率明显低于血糖控制好的患者,而二者均要明显低于正常人。

  胰腺的分泌曲线和2型糖尿病的合理治疗。从图中可以看出胰腺β细胞的胰岛素分泌跟空腹血糖的水平有相关性,在血糖水平介于80120mg/dl范围之内时,随着血糖水平的逐渐增高,胰腺β细胞胰岛素的分泌量逐渐增加。但是到120mg/dl左右已经达到高峰。随着空腹血糖水平再增高,胰岛素的分泌量不但不增加,反而下降。所以该图是要将空腹血糖水平控制在110mg/d以下的一个理论根据。血糖水平升高到120mg/d以上,就达到现在糖尿病的诊断标准即126mg/d,实际上此时β细胞功能已经受到损害。不过现在世界卫生组织还希望把空腹血糖水平的标准还要往下降,降到5.5mmol/l,他们认为在5.56.0mmol/l之间还不能排除有IGT的可能,故需要更加严格。该图的下部显示在不同血糖水平的时候所应该采取的治疗对策。对于有高危因素的人群而言,在血糖完全的正常的情况下,就需要进行干预,即开始进行病人的教育,饮食控制和运动锻炼等。等到其血糖水平进一步升高,空腹血糖水平接近糖尿病患者的时候,可以开始用阿卡多糖或二甲双胍等,然后是格列喹酮类药物,接着就可以用胰岛素分泌刺激剂,像磺脲类药物,如果不行就可以用胰岛素。不过目前的观点是主张更早期的用胰岛素。

  糖耐量异常和II型糖尿病的发病过程中,运用胰岛素敏感性钳夹试验观察其胰岛素抵抗情况,主要的观察指标就是在同一个胰岛素水平的情况下相应的葡萄糖代谢率。在三组人群中,在胰岛素水平都是相同的情况下,正常人葡萄糖代谢率最高,糖耐量异常患者就要相应降低一些,而II型糖尿病患者就更低。
  II型糖尿病发病的三个阶段和临床意义


  第一阶段,也就是NGT阶段(糖耐量正常的阶段),但此时患者已经有很多危险因素,比如有糖尿病的遗传易感性(易感基因),肥胖,腰臀比增大,还可以有高胰岛素血症和胰岛素抵抗,此时还可以有高血压,高脂血症以及HDL下降,由此有动脉硬化的趋向;第二阶段是糖耐量异常的阶段(IGT阶段),实际上在这个阶段患者已经出现了β细胞分泌功能的缺陷,在存在胰岛素抵抗的同时,血糖也开始升高,在这个阶段有可能已经发生微血管病变。目前认为大血管病的发生甚至要早于微血管病变;第三阶段就是II型糖尿病。从它的发病情况我们可以看出该过程很象冰山,II型糖尿病就象冰山的顶峰,现在我们的医院,注意力往往只集中于II型糖尿病,实际上我们应该对这个冰山的海平面以下的部分进行积极的干预,包括从NGTIGT阶段。1988年在郑州召开第一次中国糖尿病学术会议的时候,一位外国专家就指出中国现在只是在将大量的人力、物力、设备用于II型糖尿病的治疗也就是说只是把大部分的注意力集中于冰山之巅,应该把注意力集中于对NGTIGT阶段的干预。



思考
   如何进行结核性腹膜炎的诊断?


病例分析
  病例:某男,32 岁,体态肥胖,身高167厘米,腰围120 厘米。经常在餐后3 4 小时或2 3 小时出现心慌、出汗、手抖,还伴有饥饿感,吃点东西就可以缓解。医生说他的这些症状是低血糖现象。医生建议他做75 葡萄糖耐量试验,结果,空腹血糖5 .8 mmol/L ,餐后I 小时血糖10 .8 mmol/L ,餐后2 小时血糖10 .1 mmol/L 请给出诊断并解释其发生原因。

1999WHO对糖尿病的诊断标准。


  【诊断要求的几点说明】

  (一)确诊为糖尿病:
  1、具有典型症状,空腹血糖126mg/dl7.0 mmol/l)或餐后血糖≥200mg/dl11.1 mmol/l)。
  2、没有典型症状,仅空腹血糖126mg/dl7.0 mmol/l)或餐后血糖200mg/dl11.1 mmol/l)应再重复一次,仍达以上值者,可以确诊为糖尿病。
  3、没有典型症状,仅空腹血糖126mg/dl7.0 mmol/l)或餐后血糖200mg/dl11.1 mmol/l)糖耐量实验2小时血糖200mg/dl11.1mmol/l)者可以确诊为糖尿病。
  (二)可排除糖尿病:
  1、如糖耐量2小时血糖140-200 mg/dl7.8-11.1 mmol/l)之间,为糖耐量低减;如空腹血糖110-126 mg/dl6.1-7.0 mmol/l)为空腹血糖受损,均不诊断为糖尿病。
  2、若餐后血糖<140mg/dl7.8 mmol/l)及空腹血糖<100mg/dl5.6mmol/l)可以排除糖尿病。
  【注 释】
  1、严重症状和明显高血糖者,要求血糖值超过以上指标即可确诊。
  2、在急性感染、外伤、手术或其他应激情况下,虽测出明显高血糖,亦不能立即诊断为糖尿病。
  3、无症状者不能依一次血糖值诊断,必须另一次也超过诊断标准。
  4、儿童糖尿病多数症状严重,血糖高,尿糖、尿酮体阳性,无需做糖耐量试验少数症状不严重者,则需测空腹血糖或糖耐量试验。

病例:某男,32 岁,体态肥胖,身高167厘米,腰围120 厘米。经常在餐后3 4 小时或2 3 小时出现心慌、出汗、手抖,还伴有饥饿感,吃点东西就可以缓解。医生说他的这些症状是低血糖现象。医生建议他做75 葡萄糖耐量试验,结果,空腹血糖5 .8 mmol/L ,餐后I 小时血糖10 .8 mmol/L ,餐后2 小时血糖10 .1 mmol/L 。请给出诊断并解释其发生原因。

诊断为糖耐量减低,
  心慌、出汗、手抖,还伴有饥饿感,吃点东西就可以缓解,这是比较典型的低血糖反应
  如果某人,特别是肥胖的人,经常在餐后三、四小时或两、三小时出现低血糖反应,可能是糖尿病早期或糖耐量减低的发病信号发生这种情况的原因主要是胰岛素的分泌迟缓。正常情况下,血糖变化与胰岛素的分泌相互配合得非常默契。饭后血糖稍一升高,就会刺激胰岛素B细胞立刻做出反应增加胰岛素的分泌,从而把血糖压在正常范围;当血糖降低后,胰岛素B细胞就减少胰岛素的分泌,血液中原有的胰岛素也正好在体内降解、失效。于是,血糖也就不再进一步下降。在糖耐量减低和糖尿病的早期,胰岛素B细胞对血糖的刺激反应迟钝。进餐后,肠道内的碳水化合物被消化、吸收,血糖开始升高,刺激B细胞,希望能立刻分泌胰岛素。可糖尿病早期或糖耐量减低病人的胰岛素B细胞对这一刺激反应不敏感了,迟缓了,不能立刻做出反应来增加胰岛素的分泌。于是,肠道内的碳水化合物继续被吸收,血糖继续升高这就是餐后血糖升高的原因。当血糖升高到一定程度时,胰岛素B细胞才有反应,开始大量分泌胰岛素,降低血糖。当肠道内的碳水化合物已经全部吸收了,还有大量的胰岛素在分泌,于是发生了餐后数小时的低血糖反应。

 

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