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系统性红斑狼疮
顾越英:上海第二医科大学附属仁济医院
基础知识
●系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病
●SLE的自然病程多表现为疾病的加重与缓解交替。
●狼疮性肾炎对SLE预后影响甚大，肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。
●慢性肾功能不全和药物（尤其是长期使用大剂量激素）的副反应，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病等，是SLE远期死亡的主要原因。
系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。
SLE的诊疗内容应包括:
(1)确诊SLE;(2) 评估SLE疾病严重程度和活动性;(3) 拟订SLE常规治疗方案;(4) 处理难控制的病例;(5)抢救SLE危重症;(6)处理或防治药物副作用;(8)参与处理SLE病人面对的特殊情况，如妊娠、手术等。
临床表现
SLE好发于生育年龄女性，多见于15-45岁年龄段，女、男比例为 7-9∶1。国外患病率为14.6-122/10万人；我国的一项流行病学资料（上海纺织女工）显示SLE的患病率约为70/10万人，妇女中则高达113/10万人。
SLE临床表现多样，多数呈隐匿起病，开始仅累及1-2个系统，表现轻度的关节炎、皮疹、隐匿性肾炎、血小板减少性紫癜等，部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分患者可由轻型突然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害；也有一些患者一起病就累及多个系统，甚至表现为狼疮危象。SLE的自然病程多表现为疾病的加重与缓解交替。
全身表现 发热可能是活动的表现，但应除外感染因素，尤其是免疫抑制治疗中出现的发热。疲乏是SLE常见但容易被忽视的症状，常是狼疮活动的征兆。
皮肤与粘膜 蝶形红斑、光敏感、 脱发、手足掌面和甲周红斑、 盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑、雷诺现象等。SLE皮疹无明显瘙痒，明显瘙痒者提示过敏，免疫抑制剂治疗后的瘙痒性皮疹应注意真菌感染。接受激素和免疫抑制剂治疗的SLE患者，若出现不明原因局部皮肤灼痛，有可能是带状疱疹的前兆。
关节和肌肉 常出现对称性非侵蚀性多关节炎，表现为对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破坏。激素治疗中的SLE患者出现髋关节区域隐痛不适，需除外无菌性股骨头坏死（详见思考题）。SLE可出现肌痛和肌无力，少数可有肌酶谱的增高。对于长期服用激素的患者，要除外激素所致的肌病。
SLE肾脏损害 狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN），表现为蛋白尿、血尿、管型尿，乃至肾功能衰竭。50%～70%的SLE病程中会出现临床肾脏受累，肾活检几乎100%SLE均有肾脏病理学改变。LN对SLE预后影响甚大，肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。WHO的LN病理分型：Ⅰ型正常或微小病变，Ⅱ型系膜增殖性，Ⅲ型局灶节段增殖性，Ⅳ型弥漫增殖性，Ⅴ型膜性，Ⅵ型肾小球硬化性。病理分型对于估计预后和指导治疗有积极的意义，通常I 型和 II 型的预后较好，IV 型和VI 型预后较差。但LN的病理类型是可以转换的，I 型和 II 型者有可能转变为较差的类型，IV 型和V 型者经过免疫抑制剂的治疗，也可以有良好的预后。肾脏病理还可提供LN活动性的指标，如肾小球细胞增殖性改变、纤维素样坏死、核碎裂、细胞性新月体、透明栓子、金属环、炎细胞浸润，肾小管间质的炎症等均提示LN活动；而肾小球硬化、纤维性新月体，肾小管萎缩和间质纤维化则是LN慢性指标。活动性指标高者，肾损害进展较快，但积极治疗仍可以逆转；慢性指标提示肾脏不可逆的损害程度，药物治疗只能减缓而不能逆转慢性指数的继续升高。
神经精神狼疮（NPLE ） ACR刊布的19种表现：
中枢神经系统表现包括无菌性脑膜炎，脑血管病，脱髓鞘综合征，头痛，运动障碍，脊髓病，癫痫发作，急性精神错乱，焦虑，认知障碍，情绪失调，精神障碍；
周围神经系统表现包括格林-巴利综合征，植物神经系统功能紊乱，单神经病变，重症肌无力，颅神经病变，神经丛病变，多发性神经病变。
存在一种或一种以上上述表现，并除外感染、药物等继发因素的情况下，结合影像学、脑脊液、脑电图等检查可诊断神经精神狼疮。简洁的分类：弥漫性（高级皮层功能障碍）：多与抗神经元抗体、Ribsomal P抗体相关；局灶性（神经定位体征）：分为两类（1）抗磷脂抗体阳性（2）血管炎：常有全身血管炎表现的明显病情活动。注意除外感染、药物因素。辅助检查：CSF: 细胞数（轻度↑，通常不超过几十个），蛋白↑（鞘内IgG合成↑），糖（可↓），细胞学染色（G+/-，抗酸染色，墨汁染色均阴性）；MRI（平扫+增强）。
血液系统表现 贫血：可能为慢性病贫血/肾性贫血，短期内出现重度贫血常是自身免疫性溶血所致，多有网织红细胞升高，Coomb’s试验阳性。SLE可出现白细胞减少，但治疗SLE的细胞毒药物也常引起白细胞减少，需要鉴别。本病所致白细胞减少，一般发生在治疗前或疾病复发时；而细胞毒药物所致的的血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关,部分病人在起病初期或疾病活动期伴有淋巴结肿大和/或脾肿大。
肺部表现 常有胸膜炎/胸腔积液；SLE肺实质浸润：放射学特征是阴影分布较广、易变，与同等程度X线表现的感染性肺炎相比，SLE肺损害的咳嗽症状相对较轻，痰量较少，一般不咯黄色粘稠痰，如果SLE患者出现明显的咳嗽、粘稠痰或黄痰，提示呼吸道细菌性感染。结核感染在SLE表现常呈不典型性。在持续性发热的患者，应警惕血行播散性粟粒性肺结核的可能，应每周摄胸片，必要时应行肺高分辨率CT（HRCT）检查，结合痰、支气管-肺泡灌洗液的涂片和培养，以明确诊断，及时治疗；SLE肺脏间质性病变：急性和亚急性期的肺间质磨玻璃样改变和慢性肺间质纤维化，表现为活动后气促、干咳、低氧血症，肺功能检查常显示弥散功能下降。少数病情危重者、伴有肺动脉高压者或血管炎累及支气管粘膜者可出现咯血；其他：SLE合并弥漫性出血性肺泡炎死亡率极高。SLE还可出现肺动脉高压、肺梗塞、肺萎缩综合征（shrinking-lung syndrome）。
心脏表现 SLE常出现心包炎/心包积液，但心包填塞少见。可有心肌炎、心律失常，多数情况下SLE的心肌损害不太严重，但在重症的SLE，可伴有心功能不全，为预后不良指征。SLE患者可出现疣状心内膜炎（Libman-Sack 心内膜炎），病理表现为瓣膜赘生物，其与感染性心内膜炎区别在于，疣状心内膜炎瓣膜赘生物最常见于二尖瓣后叶的心室侧，且并不引起心脏杂音性质的改变。通常疣状心内膜炎不引起临床症状，但可以脱落引起栓塞，或并发感染性心内膜炎。SLE可以有冠状动脉受累，表现为心绞痛和心电图ST-T改变，甚至出现急性心肌梗塞。除冠状动脉炎可能参与了发病外，长期使用糖皮质激素加速了动脉粥样硬化和抗磷脂抗体导致动脉血栓形成，可能是冠状动脉病变的另两个主要原因。
消化系统表现 表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘，其中以腹泻较常见，可伴有蛋白丢失性肠炎，并引起低蛋白血症。活动期SLE可出现肠系膜血管炎，其表现类似急腹症，甚至被误诊为胃穿孔、肠梗阻而手术探查。当SLE有明显的全身病情活动，有胃肠道症状和腹部阳性体征（反跳痛、压痛），在除外感染、电解质紊乱、药物、合并其他急腹症等继发性因素后，应考虑本病。SLE肠系膜血管炎尚缺乏有力的辅助检查手段，腹部CT可表现为小肠壁增厚伴水肿，肠袢扩张伴肠系膜血管强化等间接征象。SLE还可并发急性胰腺炎。肝酶增高常见，仅少数出现严重肝损害和黄疸。
其他 眼部受累包括结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等。眼底改变包括出血、视乳头水肿、视网膜渗出等，视神经病变可以导致突然失明。SLE常伴有继发性干燥综合征，有外分泌腺受累，表现为口干、眼干，常有血清抗SSB、抗SSA抗体阳性。
SLE 的临床表现及其发生率
SLE首发症状出现频率
SLE起病的不典型表现举例
系统性红斑狼疮的诊断
美国风湿病学会1997年推荐的分类标准
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条 目 |
定 义 |
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1 颊部红斑 |
固定红斑，扁平或高起，在两颧突出部位 |
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2 盘状红斑 |
片状高起于皮肤的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕 |
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3 光过敏 |
对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到 |
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4 口腔溃疡 |
经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性 |
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5 关节炎 |
非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛、肿胀或积液 |
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6 浆膜炎 |
胸膜炎或心包炎 |
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7 肾脏病变 |
尿蛋白>0.5g/24h或+++，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合管型） |
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8 神经病变 |
癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱 |
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9 血液学异常 |
溶血性贫血、白细胞减少（＜4×109/L）、淋巴细胞减少（＜1.5×109/L）、血小板减少（＜100×109/L） |
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10 免疫学异常 |
抗dsDNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性（包括心磷脂抗体、或狼疮凝物、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者中具备一项阳性） |
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11 抗核抗体 |
在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常 |
SLE诊断的补充说明
· 修订后的分类标准去掉了临床多已弃用的LE细胞项目；在抗磷脂抗体方面，除梅毒血清学假阳性外，增设了ACL、狼疮抗凝物的内容，其他项目同1982年ACR标准.
· ≥4/11，敏感性95%，特异性85%
· 分类标准≠诊断标准
· 区别“硬”证据(hard finding)和“软”证据(soft finding): e.g.肾小球肾炎+ANA高滴度阳性+dsDNA>40U/ml(Farr法），尽管仅3条，但基本可确诊SLE。
SLE病情活动性评估
活动性表现：各种SLE的临床症状，尤其是新近出现的症状，均可提示疾病的活动。与SLE相关的多数实验室指标，也与疾病的活动有关。
提示SLE活动的主要表现有：中枢神经系统受累（可表现为癫痫、精神病、器质性脑病、视觉异常、颅神经病变、狼疮性头痛、脑血管意外等，但需排除中枢神经系统感染），肾脏受累（包括管型尿、血尿、蛋白尿、脓尿），血管炎，关节炎，肌炎，皮肤黏膜表现（如新发红斑、脱发、黏膜溃疡）胸膜炎，心包炎，低补体血症，DNA抗体滴度增高，发热，血三系减少（需除外药物所致的骨髓抑制），血沉增快等。
国际上通用的几个SLE活动性判断标准
治疗
轻型SLE的治疗
1. 病人宣教：正确认识疾病，避免过多的紫外光暴露，避免过度疲劳，自我认识疾病活动的征象，配合治疗，遵从医嘱，定期随诊。当自觉病情有活动迹象时，及时休息。
2. 必要时用NSAIDs
3. 局部用激素治疗皮疹(注意：脸部尽量避免使用强效激素类外用药，一旦使用，不应超过数天）
4. 防紫外线用品 (最小日光保护指数15)
5. 抗疟药治疗 (氯喹0.25 qd×5d/wk，或羟氯喹0.2-0.4mg/d) 。注意：用药超过6个月者，应至少每年查眼底。
6. 小剂量激素治疗 (泼尼松≤0.5mg/kg/d)
重型SLE的治疗
包括诱导缓解和巩固治疗。诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解（包括血清学指标、症状和受损器官的功能恢复），但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等。目前，多数病人的诱导缓解期需要超过半年至1年才能达到缓解，不可急于求成。
主要治疗药物
糖皮质激素
· 是治疗SLE的基础药：对免疫反应的多个环节均有抑制作用；对细胞免疫的抑制作用突出；大剂量时还能够明显抑制体液免疫；超大剂量则可有直接的淋巴细胞溶解作用；生理剂量相当于泼尼松7.5mg/d；对激素的敏感性有个体差异，临床用药要个体化。
· 重型SLE的激素标准剂量是泼尼松1 mg/kg/d，病情稳定后，缓慢减量，维持治疗的激素剂量尽量小于10 mg/d。
· 联合使用免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等），有助于诱导缓解，减少激素使用量；
· 累及重要脏器时，可以较大剂量（泼尼松≥2mg/kg/d）进行治疗
· 狼疮危象：甲波尼龙（MP）冲击治疗（可用至500-1000mg，每天1次，连续3天为1疗程，疗程间隔期5-30天），间隔期和冲击后需口服泼尼松0.5-1mg/kg/d，MP冲击疗法对狼疮危象常具有立竿见影的效果，疗程多少和间隔期长短应视病情因人而宜。MP冲击疗法只能解决急性期的症状，疗效不能持久，必须与环磷酰胺冲击疗法配合使用，否则病情容易反复。
· 激素的副作用：除感染外，还包括高血压、高血糖、高血脂、低钾血症、骨质疏松、无菌性骨坏死、白内障、体重增加、水钠潴留等。
环磷酰胺
· 是S期的细胞周期特异性烷化剂，通过影响DNA合成发挥细胞毒作用，对体液免疫的抑制作用较强，能抑制B细胞增殖和抗体生成，且抑制作用较持久，是治疗重症SLE的有效的药物之一，尤其是在狼疮性肾炎和血管炎的病人中，环磷酰胺与激素联合治疗能有效地诱导疾病缓解，阻止和逆转病变的发展，改善远期预后。
· 标准环磷酰胺冲击疗法： 0.5-1.0g/m2体表面积，每3～4周1次，多数病人6～12个月后病情缓解。而在巩固治疗阶段，常需要继续环磷酰胺冲击治疗，逐渐延长用药间歇期，至约三个月一次维持数年。由于各人对环磷酰胺的敏感性存在个体差异，年龄、病情、病程和体质使其对药物的耐受性有所区别，所以治疗时应根据病人的具体情况，掌握好剂量、冲击间隔期和疗程，既要达到疗效，又要避免不良反应。
· 白细胞计数对指导环磷酰胺治疗有重要意义，治疗中应注意避免导致白细胞过低，一般要求白细胞低谷不小于3.0×109 /L。环磷酰胺冲击治疗对白细胞影响有一定规律，一次大剂量环磷酰胺进入体内，第3天左右白细胞开始下降，7～14天至低谷，之后白细胞逐渐上升，至21天左右恢复正常。对于间隔期少于3周者，应更密切注意血象监测。大剂量冲击前需查血常规。
· 除白细胞减少和诱发感染外，环磷酰胺冲击治疗的副作用包括：性腺抑制（尤其是女性的卵巢功能衰竭）、胃肠道反应、脱发、肝功能损害，少见远期致癌作用（主要是淋巴瘤等血液系统肿瘤），出血性膀胱炎、膀胱纤维化和长期口服而导致的膀胱癌。
其它免疫抑制剂
SLE危重症治疗举例
· 急进性肾小球肾炎
· 神经精神狼疮（NPLE）
· 难治性血小板减少性紫癜
· 弥漫性出血性肺泡炎
· 肠系膜血管炎
妊娠生育
· 妊娠生育曾经被列为SLE的禁忌症。而今大多数SLE患者在疾病控制后，可以安全地妊娠生育。
· 在无重要脏器损害、病情稳定一年或一年以上，细胞毒免疫抑制剂（环磷酰胺、甲氨蝶呤等）停药半年，激素仅用小剂量维持时方可怀孕。非缓解期的SLE妊娠生育，存在流产、早产、死胎和诱发母体病情恶化的危险。因此病情不稳定时不应怀孕。
· SLE患者妊娠后，需要产科和风湿科医生双方共同随访诊治。出现病情活动时，每日泼尼松≤30mg对胎儿影响不大，还可以根据病情 需要加大激素剂量，泼尼松龙经过胎盘时被灭活，但是地塞米松和倍他米松可以通过胎盘屏障，影响胎儿，故不宜服用。妊娠前3个月至妊娠期不应用环磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制剂，因为可影响胎儿的生长发育导致畸胎。
· 对于有习惯性流产病史和抗磷脂抗体阳性的孕妇，主张口服低剂量阿司匹林（50mg/d），和/或小剂量低分子肝素抗凝防止流产或死胎。
预后
· SLE的预后与过去相比已有显著提高，1年存活率96%，5年存活率85%，10年存活率已超过75%。
· 急性期病人的死亡原因主要是SLE的多脏器严重损害和感染，尤其是伴有严重神经精神性狼疮和急进性狼疮性肾炎者
· 慢性肾功能不全和药物（尤其是长期使用大剂量激素）的副反应，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病等，是SLE远期死亡的主要原因。
思考题
1、 狼疮肾炎的活动性指标和慢性指标都有那些？有何意义？
2、 抗磷脂抗体综合征是怎么回事？
狼疮肾炎的活动性指标和慢性指标都有那些？有何意义？
肾小球细胞增殖性改变、纤维素样坏死、核碎裂、细胞性新月体、透明栓子、金属环、炎细胞浸润，肾小管间质的炎症等均提示LN活动；而肾小球硬化、纤维性新月体，肾小管萎缩和间质纤维化则是LN慢性指标。活动性指标高者，肾损害进展较快，但积极治疗仍可以逆转；慢性指标提示肾脏不可逆的损害程度，药物治疗只能减缓而不能逆转慢性指数的继续升高。
抗磷脂抗体综合征是怎么回事？
一个反复流产的妇女，妇产科检查多次找不出原因，既不是内分泌的变化，又不是器官功能的异常，这个时候就应该想到有抗磷脂抗体综合征的可能。
抗磷脂抗体综合征在1952年发现，多见于红斑狼疮等一些结缔组织病病人中，也可见于某些原因不明的女性。它的主要临床表现是反复血管内血栓形成、自发流产和血小板减少，伴有抗凝因子和抗磷脂抗体阳性的实验室检查。其发生的原因目前还不十分明确，可能和以下因素有关：血管内皮是由磷脂组成，如果体内出现了抗磷脂抗体，就可以和血管壁上的磷脂结合，破坏血管内皮，形成血栓，导致局部组织的血供障碍，如果发生在子宫，则可影响胎盘的血液供应而造成流产。红斑狼疮病人中有一部分是抗磷脂抗体阳性，发生率为20％～50％。但抗磷脂抗体阳性不等于有该综合征，要有发生血栓的临床表现、习惯性流产等才能考虑本病。还有的红斑狼疮病人出现血小板减少和中风、心肌梗死、失明等，这些都可能与本病有关。80％的抗磷脂抗体综合征病人可出现皮肤网状青紫。
总之，抗磷脂抗体综合征是一个危害较大的疾病，多见于红斑狼疮，应该引起病人和医生的重视。
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