|
近年，一种著名的抗流感药开始被人广为熟知。 与其它绝大多数声称治感冒的药物所不同的是，达菲并不是只缓解感冒症状（退烧、镇痛、通鼻塞），而是能抗击流感病毒。 在中国，达菲还有一种让国人“自豪”的传说，那就是人们从达菲的生产原装是八角茴香推测达菲是从中药得到了灵感或者启发。 事实上，达菲的研发和中药或其它传统药物无任何关系，完全是在现代生物学和化学指导下设计出来的。是在分子层次上进行的药物设计。 流感病毒像一个长满小刺与小伞的小球，小刺上有一种蛋白叫血凝素，简称HA；小伞上有一种蛋白叫神经氨酸酶。实际上流感病毒的分类就是靠区分这两部分上的蛋白质种类。记作H（）N（），如H1N1 神经酸酶对流感病毒的繁殖至关重要。流感病毒入侵细胞，制造出许多新病毒后，新病毒还通过唾液酸和细胞连接在一起，要靠神经氨酸酶水解唾液酸，切断新病毒与旧细胞的联系，新病毒才能去入侵其它细胞。 神经氨酸酶分子的立体结构像一个“田”字，正中央是个窟窿----这里就是和唾液酸结合并将其水解的地方。 这个窟窿有一个特性，就是在某处带负电。达菲就是设计了一种带正电的分子，让它抢去占领这个窟窿，并利用正负电容易相吸的特性使其容易寻找并牢固结合。这种化学物质是在化学家使用电脑设计的600多种分子式中合成实验后确定的。是一种全新的自然界没有也不可能自然合成的结构。名叫奥斯他韦。 达菲最初是用金鸡树皮提取的奎尼酸作为原料合成的。但这种原料过于短缺，无法大规模生产，所以后来改用莽草酸作为原料。莽草酸普通存在于植物中，八角茴香中的含量最高，目前中国生产的八角茴香90%用来生产达菲。 体外实验证实达菲能够强烈的抑制流感病毒。但这并不是这个药物就一定对人体有效的证明。需要进行人体实验才行，但出于人道考虑，被体外实验有效的药物不能拿来做人体实验，要先在动物身上做，而且要选两种以上的动物中进行实验。 达菲分别使用了小鼠、大鼠、狨猴、雪貂进行实验，发现效果很好。 1997年3月11日，第一位实验对象吃下了从没有人吃过的达菲。之后又有几十名健康人进行了实验。这就是第一阶段临床其实，主要目的是观察特药是否会出现急性毒副作用，以及人体对药物的吸收代谢和排泄情况。结果是达菲的效果很好，没有明显的不良反应。 第二阶段的临床实验要在上百名病人身上作实验，看看药物是否有效，用多大的剂量会有效。达菲进行第二阶段实验时，是5月份，不是流感的高发季，研究人员就找来117名健康志愿者，往他们的鼻孔里塞进一团侵泡了流感病毒的棉花，让他们感染上流感。 第二阶段通过后，开始最为关键的第三阶段临床实验，要在上千名实际生活中的流感病人上做试验。实验在全世界范围内进行。从1997年11底第一位到1998年4月15日，共有1355位流感病人参与了实验。 但是，怎么知道达菲对这些病人确实有效呢？一个病人达菲后，病好了，并不能证明达菲确实有效。病人得了流感（以及许许多多的疾病），即使不吃药也会自然好转，痊愈，在接受了“吃药”的心理暗示后，即使吃的不无药效的假药（安慰剂），也会好的更快。为了排除这种状况，要把病人分成两组进行比较，一组吃药，一组吃外观相同的安慰剂。 怎么分组也很有讲究。如果有研究人员来挑选病人，就可能会有意无意的把病情轻的病人挑选进新药组，使新药组的疗效过于显著。因此，病人将进入哪一组完全由随机产生的编号来决定，而不是人为的挑选，以保证两组病人有相似的情况。 为了排除心理暗示的影响，不能让病人知道他分在哪一组。而且，医生、研究人员出为能知道病人的分组情况（所谓双盲）。如果他们知道了，可能会对新药组病人更精心的护理或施加暗示影响病人；在判定疗效时，会倾向于更正面评价新药组病人，更负面评价对照组病人，只收集对新药有利的数据而忽视不利的数据，等等，从而导致主观偏差。分组情况由第三方掌握，最后才解密。 1998年7月，达菲的双盲实验结果陆续出来。结果表明：服用达菲的病人与服用安慰剂的病人相比，病程平均缩短1.3天。 1999年10月，FDA批准达菲上市。 但是，由于多数病人都知道流感无特效药，该病会自愈，而且达菲只能平均缩短1.3天的病程，对平均病只7天的流感来说，相差不大，所以达菲上市后反响平平，到2002年才总共卖出了550万盒。 虽然有研究表明，达菲可以让患流感的儿童并发肺炎的风险降低53%（这是儿童患流感的最大风险）。另一项研究表示，病情严重的流感病人在服用达菲后，死亡率降低了71%。 但真正让达菲时来运转的，是2003年开始爆发的H5N1禽流感。此后数年达菲销量暴增。 达菲使用从中国进口的八角茴香提取莽草酸作为原料生产，生产一盒达菲需要用1.3克莽草酸，要从13克八角中提取。中国生产的八角茴香大部分被用来生产，很难扩大规模。不过后来美国的一个教授发明了使用大肠杆菌生产莽草酸的方法，被达菲生产的厂家采用。现在可以直接合成达菲，不再受限于八角与大肠杆菌了。 根据临床试验，达菲非常安全，有少数人出现了恶心呕吐腹泻支气管炎眩晕等不良反应，但服用安慰剂也有人出现了这些不良反应，而且出现的比例差别不大。但2007年，日本政府报告说，自2001年以来，有128人在服用达菲后出现精神错乱，有8人因此自杀死亡。达菲的生产厂家对此回应说：严重的流感也会使某些人出现精神错乱，不能证明它是由于服用达菲引起的。即使这些精神错乱是由达菲引起，比例也极低（日本有3000万人服用了达菲）。FDA也认为不能确定达菲与这些病例之间的因果关系，但是为了慎重，要求在达菲的说明书中把精神错乱列为可能的副作用。 不同的流感病毒的神经氨酸酶活性中心的结构都一样，因此理论上达菲对所有的亚型流感病毒都有效，包括新型的或者将来变异的。但是，如果这一活性中心的结构发生突变，则可能会使达菲失效。 2008年，美国就发现了种H1N1的亚种流感病毒对达菲有抵抗力。不过幸好，现在发现的所有抗达菲的新型流感病毒的传染性都不强。 我们无法预料达菲还会继续风光多久。但可以预料的是，将来一定会有疗效更好副作用更小的抗流感药取而代之。一种药物通过临床实验获得广泛使用并不能保证它长命。抗生素、抗病毒药物的更新换尤其迅速（理论上，流感病毒每一次分裂都会产生变异） 作者:老乔look1m 摘自《达菲是怎样炼成的》 |
|
|
