综述：盘点2012年急性冠脉综合征新进展

表现为急性冠脉综合症的患者在所有紧急入院中仍属于最危险的疾病。虽然近几年通过提高诊疗手段使其发病率和死亡率都有明显减少，但这些患者的再缺血事件和死亡风险仍然很高。2012在ACS领域得出大量新数据，它们包括诊断和药物与介入治疗等方面；对这一高危患者群体保持关注，是我们对这一疾病进行深入理解和提高患者临床结局的基石。
 

       急性冠脉综合征（ACS）在新疗法和新策略方面已经有些年头没有像2012年这样取得显著的进步了。在过去的一年里，欧洲和北美分别发布了新的学会指南，重要的是ACS的研究也将非介入性诊断、支架类型/选择以及为减少ACS进行PCI术后梗死面积所做的附加治疗纳入进来。在近几年的趋势中，发表指南最多也是改变临床实践最多的领域就是对于ACS患者的抗血小板/抗凝药物的选择和利用，不管患者是药物保守治疗还是介入治疗。本综述力求概括去年这些领域中取得的重大进展。[Eur Heart J 2013 Jan 2](有全文供下载) （图1）

 
图1：文献页

        一、指南的更新
 

       欧洲心脏病学会（ESC）在2012年不仅更新了STEMI的指南，同时也做出了对心肌梗死的第三次定义。包括了一些关键领域中重要的新推荐：仍然强调早期诊断的重要性，对于怀疑有ST段抬高性心肌梗死（STEMI）的患者推荐在首次医疗接触（FMC）10分钟内做好心电图，并且对于STEMI患者最好在90分钟内进行急诊PCI（PPCI）（可接受的最长时间为120分钟）。如此严格的标准可能对于乡村影响较大，因为到达进行PPCI中心的转移时间是个大问题；考虑到这一因素，指南强调了为达到这一目标的网络合作的重要性。（图2）

图2：指南更新

       该指南也强调对于STEMI不典型表现进行正确评估的重要性，包括左束支传导阻滞（LBBB）、起搏心律以及aVR导联的孤立ST段抬高，尤其是在伴随心肌缺血伴随症状时。低温疗法已经被推荐为所有STEMI伴发心脏停搏复苏后患者的治疗措施，当心电图显示持续性的ST段抬高时，应及时进行冠脉造影，指导下一步的PPCI治疗。另外，根据最近发表的研究结果和荟萃分析结果，认为药物洗脱支架（DES）在减少重复进行血管再通和避免之前危及生命的支架内血栓形成方面，目前一般来说要好于裸支架（BMS）。相对于氯吡格雷更有效的抗血小板药物普拉格雷和替卡格雷也广泛用于STEMI患者，双联抗血小板治疗（DAPT）理想时程是1年，但对于接受药物洗脱支架治疗的患者，可降低到6个月。

 

       同这份指南相配套的还第三次对心肌梗死做出新定义，与STEMI指南同时发布。该指南支持心脏肌钙蛋白作为鉴别心肌坏死的生物标志物，定义自发的心肌梗死（MI）为高于应用特定的分析方法测定参考值范围的第99上百分位数。也有对于不同情况下的MI的发展和分类方法，这使得在不同的试验和注册研究之间实现标准化成为可能，这种发展尤其表现在血管再通治疗之后：冠状动脉搭桥术（CABG）后肌钙蛋白在正常基线水平、MI定义为在前48小时内升高到基线水平10倍以上以及肌钙蛋白在正常基线水平（或者升高20%并达到稳定，或者术前开始下降）的患者在PCI术后高于参考范围的99百分位数5倍以上。

 

       ACCF/AHA也更新了对于不稳定心绞痛/非ST段抬高心肌梗死处理措施的指南：为血管再通而进行的血管造影目前推荐在有症状表现的12到24小时内完成，在PCI术前进行DAPT负荷治疗也得到支持。替卡格雷和卡拉格雷目前作为氯吡格雷的备选药物，大部分患者的阿司匹林推荐维持剂量为每天81mg。虽然在北美和欧洲的临床治疗中有些许不同，但该指南在很多领域第一次将大西洋对岸的共识引进指南。

 

        二、危险分层

 

       对于急诊室主诉胸痛的患者进行正确鉴别和恰当的分诊仍是个大难题：很多是低危并且非心源性的，但一小部分有冠脉疾病的患者，即使进行了诸如心电图和生物标志物检查并且应用了临床危险评分（例如GRACE, TIMI）等恰当的检查，也并不能在临床上有效鉴别。ESC指南中认为，对于STEMI诊断的不典型心电图表现正在受到越来越多的关注；虽然左束支传导阻滞LBBB是一种广为接受的代表，Widimsky等回顾性分析了6742名以急性MI入院的患者，发现显示右束支传到阻滞的患者中，心外膜血管的阻断更为常见（51.7对39.4%；P＜0.001），相对于LBBB的休克和死亡发生率分别为（14.3对13.1%；P=NS; 15.8对15.4； P=NS）。在相似的血管中，Wong等发现aVR导联ST段抬高的重要性，经常指示为左主干闭塞，对于表现为下壁和前壁心肌梗死的患者来说预示着更高的死亡率。

 

       可能2012年心电图方面的最重要发现也是最简单的：Antoni等强调了一种强有力的也是很简单的方法进行危险分层；他们在1年和4年的随访中发现PPCI术后出院的12导联心电图测量心率是死亡的独立的强预测因子。出院心率大于70次/分的患者，在随访的两个时间点（1年和4年）的死亡率要高出两倍，心率每增加5次，1年死亡率增加29%、5年死亡率增加24%。这些发现对于心梗后患者进行最佳的治疗策略（例如应用诸如β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂以及依伐布雷定等心率控制药物）提供线索，虽然在该研究观察到的获益尚需大规模临床试验进行确证。

 

       两项对于冠脉CT成像作为怀疑ACS患者的分诊工具的研究结果在今年发布，这些发现在EHJ综述系列的另一篇中充分讨论。但在本质上，即使冠脉CT可提高急诊效率，但这两项研究认为并无花费上减少，并且相对于放射线暴露的额外风险又并无明显的临床结局获益，认为这一策略在目前缺乏数据支持。

 

       三、抗血小板和抗凝治疗

 

      在这一年，受关注的主要领域是在ACS和ACS的PCI治疗中对于目前抗血小板/抗凝方式的进一步提高；随着ACS患者死亡率和不良事件的发生率逐年下降，在决定他们应该进行药物保守治疗还是介入治疗，对于预防缺血事件和避免出血增加平衡的关注一直存在。因子Xa抑制剂利伐沙班可能部分达到了这些要求；在之前的ATLAS ACS-TIMI 46二期研究中，近期ACS的患者接受利伐沙班治疗的患者临床结局改善，同标准疗法基础上加用安慰剂组相比，出血增加呈现剂量依赖性。ATLAS ACS 2-TIMI 51研究确证了之前的阳性发现，显示心血管死亡、心肌梗死以及中风的组合终点得到降低(HR 0.84; 95% CI 0.74 – 0.96; P= 0.008)。（图3）

图3：实验数据

       然而，利伐沙班又导致了更多的非致死性出血，尤其是在较高剂量组。2.5mg、一天两次的剂量中致命出血事件要比5mg、一天两次组少（0.1对0.4%；P=0.04），并且心血管和全因死亡率要低(2.7 对 4.1%; P=0.002 ； 2.9 对4.5%; P= 0.002)。结果显示利伐沙班可能成为目前主流疗法的有效替代，尤其是在患者出血风险较低时。

 

       之前有研究证明血小板抑制剂可通过提高剂量或寻求更强力的抗血小板药物来得到提高，但这一结果是否会有临床结局的改善尚未可知。应用氯吡格雷的行DES的择期PCI后患者残余高血小板可再次激活，TRIGGER-PCI研究目的是调查转换成普拉格雷是否会改善预后；这一研究由于氯吡格雷和普拉格雷治疗组之间的基本临床终点（6个月的死亡/心梗）并无差异（总共只有1个事件）早早结束，虽然血小板的抑制是增强的。

       更大水平的TRILOGY-ACS研究将7243名有不稳定心绞痛或有NSTEMI但未进行血管再通治疗的患者随机地进行氯吡格雷或普拉格雷治疗，两组间的基本临床终点（心血管死亡/心梗/中风）并无不同，出血时间也并无改变。这两项研究确证了目前进行的DAPT治疗是有效和安全的；这也提示，一些患者处于较高的缺血事件复发和/或出血的风险之中，这可能需要寻找更好的分层方法来找出那些处于高危风险的患者，并相应地改变治疗方式。

 

       导管室/PCI的药理学显示，凝血酶的直接抑制剂比伐卢定在对于STEMI的PPCI治疗后，减少出血事件的发生而又不增加缺血事件，得到了社会指导广泛的支持。ACUITY和 ISAR-REACT 4的汇合分析调查了3798名进行了PCI的NSTEMI患者，将其随机化地分为接受比伐卢定或者肝素加IIb/IIIa抑制剂（GPI）。两组间的死亡、心梗复发或紧急目标血管再通（TVR）的组合终点并无不同 (OR 1.04; 95% CI 0.85 – 1.27; P=0.69)，但主要出血在比伐卢定治疗组明显减少 (OR 0.54, 95%CI 0.40 – 0.72; P＜0.001)。然而，这些结果在应用DAPT前负荷、经桡动脉介入的增加（分别减少了事件的发生和出血风险）等目前最先进的治疗措施下是否能够重复出来尚需确证。

 

       四、急性冠脉综合征中的冠脉介入和心脏保护

 

       ACS/STEMI的PCI治疗术中的微血管堵塞同梗死面积的增加和不良预后相关；它的病理机制被认为是PCI术中血栓和斑块物质造成远端血管栓塞的机械堵塞和远端血管床收缩/高激活的加强共同导致的。

       2012年中有3项研究为寻求减少STEMI进行PPCI治疗术后远端栓塞的发生： INFUSE-AMI试验中，在表现前壁STEMI的452名患者中，在梗死的4小时之内，将他们随机分为2x2因素设计，接受血栓抽吸术或者不进行血栓切除而经导管冠脉内给予阿昔单抗或者不用阿昔单抗；所有患者接受比伐卢定作为标准治疗。通过磁共振成像测得血栓抽吸术并未影响30天时的心肌梗死面积，但冠脉内给予阿昔单抗则有影响（中位梗死质量18.7 g (IQR 7.4 – 31.3 g)对24.0 g (IQR 12.1 – 34.2 g); P=0.03）。（图4）

图4：实验数据

       考虑到在检验冠脉内相对静脉内两种方式给予阿西单抗疗效的AIDA-STEMI试验（n=2065）结果为阴性，这是振奋人心的发现，虽然试验中缺少与传统静脉注射阿西单抗的对比。如同全部的临床试验在可靠临床终点方面失败一样，AIDA-STEMI试验的MRI亚组（n=795）研究未能显示在梗死面积或再灌注损伤中的任何改善。

       第三个也可能是最新的减少梗死面积治疗策略是，应用外层覆有微网的BMS来包住易碎的物质，正是这些物质可能在PCI时栓塞远端血管；这一MASTER研究，将433名STEMI患者随机化地接受PPCI（根据操作者判断应用BMS或者DES）或接受新的MGuard支架；接受MGuard支架的STEMI患者的基本终点要好 (57.85 对 44.7%; P =0.008)，治疗血管的TIMI3级血流实现率(91.7对82.9%; P=0.006)；然而，中位ST段完全回落在两治疗组间并无不同，心肌灌注分级也无差异，30天的安全结局（死亡、不良事件）以及MRI测定的梗死质量也相近。明显的，在更广范围内应用这些技术，需要更大数量队列的长期数据来确证这些发现，尤其是关于相对于目前这一代的DES,应用BMS有潜在的TVR更高发生率(目前在ESC指南中支持PPCI)  

 

       虽然在STEMI中对于减少梗死面积/增加心肌存活进行的诸多尝试曾集中在药理学或PCI基础上的一些诸如上文提到的技术改变，也研究了一些其他的机制，但是都因不能提供可靠临床终点方面改善的证据而宣告失败，可能说明PCI的有效性和安全性已经达到顶点。正如缺血预处理、后处理（在早期再灌注是呈现反复的可逆性缺血症状）仍然是研究的热点，在酶学标准上，是可以减少梗死面积的，虽然MRI的研究与之相矛盾。

       Zhou等进行的一项荟萃分析似乎说明：在纳入10项对于后处理的小的随机化研究时，此策略可达到总体获益。POST研究纳入了700名患者，随机接受标准疗法或在PPCI的冠脉血流恢复后接受4轮的1分钟球囊闭塞/1分钟放气。令人失望的是，该研究即使有如此大的规模和强说服力的数据，但未能实现ST段完全回落，在对临床结果做出定论方面又显得数量过少，虽然结论是30天时效果相似。

 

       实际上，与上文提到的心肌保护的四项研究相比，在不同策略之间，在不考虑介入方式选择的替代终点方面仍存在一些相对小的不同点可以选择来进行研究。

 

       五、AMI中的细胞疗法

 

       作为一种心肌保护的替代疗法，在MI或在PCI时进行，目前细胞基础上修复心肌的再生疗法日益受到关注。虽然干细胞疗法有广阔前景，但AHA的两项相关临床试验结果令人失望。Swiss-AMI研究，在200名PPCI术后的STEMI患者随机应用安慰剂或早期（5—7天）、晚期（3—4周）进行冠脉注射同型骨髓来源的单核细胞（BMCs）。两个时间点的注射都没影响4个月时的基本终点、LVEF，也没影响左心室容量、瘢痕大小以及局部功能指数等次要终点。同样的，NHLBI赞助的TIME试验，将120名PPCI术后有左室功能不全的患者随机接受安慰剂或在心梗后3天或7天冠脉内同型BMCs注射治疗。6个月时在左室功能的恢复方面也无影响。

       这两项研究目的都是为弄清心梗后输注干细胞的恰当时机。但干细胞同安慰剂相对比，事件发生率并无不同；然而，Kang等证明用G-CSF刺激和动员外周血中的干细胞进入梗死相关动脉后，患者心梗后5年的主要不良事件是降低的，虽然在2年的时候左心室功能指数并无差别。显然，在细胞疗法尚未形成对ACS后左心室损伤患者新治疗策略的背景下，这一结果值得进一步研究。

 

       结论

 

       虽然2012年又一次在ACS领域取得了一些新数据，但很多临床研究最终结果为阴性或者等效：个体化DAPT策略在改善临床结局方面令人失望，包括一系列在ACS的PCI术中提高心肌保护的操作方法、避免梗死引发心室重塑和功能不良的细胞疗法等对介入治疗的改良手段都未能明显改善临床结局，虽然在替代指标方面有所进境。这些数据可能说明了PCI设备的提高、围术期药物的应用、操作技术、安全性以及不同国家指南的整合等一同使得在那些表现为ACS的最危险患者的治疗方面，精心设计和执行的大的临床试验已经不能观察到潜在的细微提高。