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目前国内外高血压与脑卒中发病的关系、控制过高的血压水平在预防首发脑卒中的意义方面已经有了大量研究，但是关于高血压与脑卒中复发的研究、各种降压药物在脑卒中二级预防中的作用的研究的远不及一级预防研究充分，但是随着脑卒中存活者的增多，脑卒中复发增加[1-2] ，上述主题越来越为人们所关注，本文就上述问题的国内外研究现况做一综述。 一 高血压与脑卒中复发的关系 关于高血压病史与脑卒中复发的关系，国内外研究报道结果比较一致，无论是病例对照研究还是前瞻性研究结果都显示高血压病史是脑卒中复发的危险因素[3-6] ，但是不同血压水平与脑卒中复发的关系研究结果尚有一些不一致。 Alter和Friday[4-5]先后于1994年和2002年报告了美国Lehigh Valley地区脑卒中患者高血压病史、血压水平与脑卒中复发关系的前瞻性研究结果，二次研究均以脑卒中急性发作后4周时的血压水平作为基线血压，样本量均为600例左右，但是1994年的研究随访时间仅有2年，而2002年的随访为期4年。1994年的研究发现高血压病史、舒张压（DBP）水平是复发的独立危险因素——DBP为95 mmHg与DBP<95mmHg的脑卒中患者的复发率分别是43%和19%，而没有发现收缩压（SBP）在脑卒中复发中的作用，但是该研究是按照年龄段来划分SBP水平的——年龄低于65岁和65岁以上者（含65岁）SBP异常水平分别定为≥150 mmHg和≥160 mmHg。2002年的研究则是以采用不同分类标准分析SBP、DBP以及单纯收缩期高血压（ISH）与脑卒中复发的关系，结果显示高SBP与SBP正常者(≥140 mmHg vs ＜140 mmHg)、高DBP与DBP正常者（≥80 mmHg vs ＜80 mmHg）、ISH与非ISH者（SBP≥140 , DBP＜90 mmHg vs SBP≤140，DBP＜90 mmHg）相比，其脑卒中复发的危险均增加了2倍以上（RR=2.4, 95% CI:1.38-4.27）、2.4倍（RR=2.4, 95% CI: 1.39-4.15） 及2.2倍(RR=2.2, 95% CI: 1.23-3.79)。此外， Rodgars、Hier等的研究也表明无论是SBP或DBP水平增高均与脑卒中的复发有关[3,7] , 王文等对1520例脑卒中患者4年的随访研究表明随着血压水平升高，脑卒中复发危险增加,SBP≥160 mmHg 者脑卒中发生危险是< 130 mmHg 者的2 倍；DBP ≥90 mmHg 者的脑卒中发生危险是< 70 mmHg 者的2.5 倍 [8] 。 然而，也有少数研究观察到血压水平，主要是DBP水平与脑卒中复发呈“J”型关系——DBP过高和过低都可能增加复发的危险，Irie报告脑卒中患者最佳DBP水平为80-84 mmHg[9-10] 。有人推测长期血压过低可能导致脑血流自动调节功能慢性损伤。此外，临床上也常有关于血压过低诱发脑卒中的病例报告[11] 。MacMahon等[12]综合分析几项相关研究结果后认为脑血管病患者在患者发病后的第1－2年内，血压水平与脑卒中的复发以及各种血管事件的关系并不明显，特别是对于那些病情严重或处于不稳定状态的患者而言，但是脑卒中发病3-4年后，SBP与DBP水平对于脑卒中复发的作用开始呈现，血压水平与脑卒中复发率的关系与首发相似——DBP每降低5 mmHg， 脑卒中的危险降低1/3。 高血压性脑出血患者的再出血也与高DBP 有关，Arakawa对74例高血压脑出血患者随访2.8年，脑卒中复发率在DBP≥70 者高达10%，而在DBP＜70者中低于1.5%，但复发率与高SBP无关[13] 。 总之，从目前已经发表的研究结果看，高血压病史、SBP或DBP水平过高都与脑卒中复发密切相关。但是脑卒中患者的血压水平应该保存在何种水平，需要今后对脑卒中患者的复发与死亡情况开展更多的观察随访研究。 二 脑卒中患者的高血压管理 降压治疗是预防脑卒中复发的一个重要方面，恢复期脑卒中病情已趋于稳定或处于恢复阶段，此时除继续改善脑循环、促进细胞代谢、加强瘫痪肢体功能锻炼等康复治疗外，恰当的降压是关键。从高血压防治的角度讲，伴有高血压的脑卒中患者属于高危人群，需要积极治疗。无论是《中国高血压防治指南》 [14] 、《美国高血压预防、检出、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告分类标准》（JNC-7） [15]和《2003年世界卫生组织/国际高血压联盟高血压处理指南》（WHO/ISH－2003）都有类似要求[16] 。 三 各类降压药物与脑卒中二级预防 关于降压药物对于脑卒中二级预防的研究已经有30余年的历史，但是远不如一级预防的研究充分。面对种类繁多的降压药物，各类药物是否全都适用于脑卒中二级预防依然是被关注的焦点，目前普遍认同的观点是需要大规模随机临床试验来评价[12,17] ，而不能简单地套用冠心病或脑卒中一级预防的临床试验研究结果，Rashid[18]解释为尽管脑血管病和缺血性心脏病有许多相同的病因，但是有下列区别点：1.患者的人口学特点不同：脑卒中患者比缺血性心脏病患者平均年龄大10岁，女性比例偏高；2.冠心病与脑卒中的病因病理机制不同，前者较为单一，为动脉粥样硬化，而后者更为复杂，可以是出血性、血栓形成性、栓塞性、小血管病变等一系列原因；3.二种疾病的危险因素和防治策略不完全相同：调脂治疗对于冠心病有良好的预防效果，而降压治疗对于脑卒中的预防效果更好；4.由于有颈动脉系统的动脉硬化存在，可能会掩盖某些降压治疗的效果——由于血压过低，使脑血流灌注不足，导致脑卒中发生。 迄今为止以脑卒中患者为试验对象的大规模临床试验究还不多，只有脑卒中后降压治疗研究(Post-Stroke Antihypertensive Treatment Study，PATS)，培哚普利防止复发性脑卒中研究（The perindopril protection against recurrent stroke study, PROGRESS）和脑卒中后的发病率和死亡率-依普沙坦和尼群地平在卒中二级预防中的比较研究（Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared With Nitrendipine for Secondary Prevention, MOSES）[19-21] 。这3项研究分别于1995年、2001年和2005年报告了噻嗪类利尿剂（吲哚帕胺）、ACEI（培多普利）、Ca＋＋拮抗剂（CCB，尼群地平）和ARB（依普沙坦）这几类降压药物对于脑卒中二级预防作用。 PATS研究为一随机、双盲、安慰剂对照实验，共入选了5665例既往有脑卒中或TIA的患者，分别给予吲哒帕胺或安慰剂，经过2年的降压治疗，药物治疗组血压下降5/2mmHg，脑卒中事件复发率降低了29%。 2001年发表的PROGRESS研究是迄今为止观察时间最长（4年以上）、样本量最大（N＝6105）的随机双盲临床试验，该研究评价了培哚普利单药治疗、培哚普利与吲哒帕胺联合用药对于脑卒中复发预防的效果，结果显示培哚普利单药治疗可以降低血压5/3 mmHg，使脑卒中复发危险减少5%，但是试验组与对照组差异未达到统计学显著水平。而其与噻嗪类利尿剂合用时，效果明显增加——血压降低12/5mmHg，脑卒中复发危险降低43%（P＜0.05）。进一步分析表明，积极降压治疗对不同类型的脑卒中复发的预防效果良好，可使缺血性脑卒中患者脑卒中复发率降低26%（P＜0.05），出血性脑卒中患者脑卒中复发率降低49%（P＜0.05），提示对于脑卒中患者应该开展常规降压治疗。PROGRESS研究还表明利尿剂与培多普利合用，不仅能降低伴有高血压的脑卒中患者的脑卒中复发率，还能够降低血压正常的脑卒中患者的脑卒中复发率，而且对于不同亚型（缺血性与出血性卒中）、不同人种（亚裔和非亚裔）都有效。且其作用不受患者是否抽烟、使用抗血小板药物、脑卒中病程长短、是否有神经系统症状、是否有房颤的影响。 PROGRESS研究报告发表后，美国心脏协会著名杂志STROKE上开辟专栏讨论降压药物与脑卒中二级预防的问题，引起2种观点的争论[22] ：一种观点认为，鉴于ACEI类药物具有上述优点，可以认为该类药物是脑卒中二级预防的关键。目前由于只有ACEI类药物经过大规模随机临床试验评价为有效，因此该类药物应该是脑卒中二级预防的首选药物，它不仅能够降血压，而且不容忽视的是其降压之外的功能——血管保护活性。另一观点则不赞成上述观点[17] ，Bath指出许多心血管病常用药物，包括降压药物和调脂药物，不仅具有其本身的降压或调脂作用作用，都不同程度地具有抗炎、抗血小板、抗增生以及神经保护活性，而不仅仅限于ACEI 类药物有此类功能，而且ARB、 Ca＋＋拮抗剂（CCB）也一样，因此，不应该过分强调ACEI类降压药物的降压以外的作用。而且PROGRESS的研究显示培多普利只有在其与吲哒帕胺联合使用时，对于脑卒中复发的预防效果才更为明显，这表明噻嗪类利尿剂在预防脑卒中方面可能有特殊的作用。 2005年报导的MOSES研究，其目的是比较ARB类降压药物（依普沙坦）与CCB（尼群地平）的脑卒中二级预防效果，研究特点为不设空白对照，而以CCB（尼群地平）为对照，之所以选择尼群地平治疗为对照，是因为在先前的中国老年收缩期高血压临床试验中（Systolic hypertension in the elderly : Chinese Trial ,Syst——China） [23] ，尼群地平对于脑卒中的防治效果已经得到肯定。MOSES研究为期4年，观察病例数1352人(试验组681例，671例)，随访时间2 .5年。结果显示这2种降压药物的降压效果几乎完全相同——经过3个月治疗后，ARB组和CCB组分别有75.5%和77.7%的患者达到了目标血压（140/90mmHg以下），在整个随访期间，76——78%的患者血压维持在正常水平，但是ARB组的主要终点事件（全死因死亡和心脑血管病复发事件合计）明显低于CCB组21%（RR=0.79，95%CI0.66-0.96），对于心血管事件和脑血管事件终点事件的降低也明显优于对照。 2003年Rashid[18]采用Meta分析方法，系统回顾了1970－2001年的7项RCT研究结果（包括PATS和PROGRESS）。该分析所纳入的研究样本量99例－5665例，随访时间2－5年，结果表明不同类型降压药物对于脑卒中患者的二级预防效果存在差异：受体阻滞剂无效，利尿剂类降压药物可以使脑卒中复发的危险减少32%，所有血管事件的危险降低25%，但是对心肌梗死（MI）没有影响； ACEI类药物能降低脑卒中患者MI和所有血管事件发病危险，对于脑卒中复发没有影响，但是ACEI类药物与利尿剂类合用，可以降低脑卒中患者的卒中复发、MI和其他血管事件40%－45%。关于受体阻滞剂的问题，作者分析认为，由于Meta分析所纳入的2项研究中，有 83%的患者卒中在急性期1个月内就开始使用降压药物，可能存在治疗过早的问题，从而导致总疗效减弱。 综上所述，目前只有利尿剂类、ACEI类、ARB类降压药物经过了大规模临床试验证实其对于脑卒中二级预防的效果，而其他类降压药物在脑卒中二级预防中的作用还有待于进一步评价。 四 脑卒中伴颈动脉狭窄患者的降压治疗 PROGRESS研究推荐对于SBP/DBP<140/85 mmHg的脑卒中患者也应该进行常规降压治疗，但是由于该研究的对象为TIA和轻型脑卒中患者，其结果能否外推到伴有严重颈动脉狭窄的脑卒中患者受到了置疑，特别是目前国内外的高血压防治指南中并没有对这部分患者的高血压管理及目标血压有明确的要求。 有资料表明有约20%有TIA或脑卒中史的患者有明显的颈动脉狭窄或至少一侧颈动脉闭塞[24,25]而这部分患者通常高血压患病比例高[26] ,卒中复发的风险极高[27-28] , 如何对于颈动脉狭窄，特别有严重狭窄（狭窄≥70%或单侧完全闭塞）的伴有高血压的脑卒中患者进行管理依然为临床所关注， 神经科医师担心降低血压可能会减少脑血流贯注，导致患者脑卒中复发。为此，Rothwell[29]比较分析了欧洲颈动脉手术试验（European Carotid Surgery Trial, ECST） [27] 、北美症状性颈动脉内膜剥脱术临床试验（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial, NASCET）[28] 和英国短暂性脑缺血发作阿司匹林研究（United Kingdom Transient Ischemic Attack aspirin trial, UK-TIA）[30]的结果，以探索颈动脉狭窄、血压水平与脑卒中发病的关系。结果显示轻中度颈动脉狭窄患者的脑卒中发病危险与血压水平依然呈正相关，但是在双侧颈动脉狭窄≥70%患者中，血压水平和脑卒中危险呈负相关，SBP≥140mmHg，卒中发病危险有降低的趋势。因此作者认为对于大多数有颈动脉病变的患者而言，可以积极的进行抗高血压治疗，但是对于双侧颈动脉狭窄≥70%患者而言应该在血管重建后再进行抗高血压治疗。 五 小结 高血压是脑卒中复发的危险因素，降压治疗是脑卒中二级预防的有效措施。但是脑卒中二级预防与脑卒中一级预防有所不同，主要的区别点在于①不同类型的降压药物对于脑卒中二级预防存在差异，经过大规模临床试验证实利尿剂类和ARB类降压药物对于脑卒中二级预防的作用良好，ACEI类药物在与利尿剂类药物联合使用后也显示出良好的效果；②对于脑卒中患者的高血压治疗管理应该分类进行，对于不伴有颈动脉狭窄或者狭窄程度不严重的患者，可以积极地控制过高的血压，而对于双侧颈动脉狭窄≥70%患者应该在血管重建后再进行降压治疗。 |
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