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功能失调性子宫出血
功能失调性子宫出血简称功血。指因月经的神经内分泌调节功能紊乱而非生殖器官本身疾病所致的不正常子宫出血，为一种妇科常见病，好发于青春期及更年期。临床表现为月经周期的紊乱，经量及经期的异常。少数生育期患者尚可表现为不孕及早期流产．根据发病机制的不同，分为无排卵型和排卵型两类。近20多年来，随着生殖内分泌医学的迅速发展，对本病有了更深刻的认识。
一、无排卵型功能失调性子宫出血
无排卵型功血为功血最常见的类型，约占功血的90％，多见于青春期及更年期妇女．
(病 因]
因青春期妇女神经内分泌调节功能尚未健全；更年期妇女卵巢功能逐渐衰退，此年龄段妇女当遭受环境和气候的变化、精神过度紧张，恐惧、忧伤、劳累、剧烈运动及营养不良等不良因素均可通过大脑皮层和中枢神经系统影响下丘脑一垂体一卵巢轴的相互调节导致发病。
(病理生理]
1．下丘脑一垂体一卵巢轴(H—P一O轴)调节机制的失调 月经周期的调节是一个非常复杂的过程。正常月经周期的形成有赖于下丘脑一垂体一卵巢轴功能的正常与相互协调。通过测定功血患者血中促性腺激素和类固醇类激素的分泌模式发现，各年龄组患者控制正常月经周期的H—P一。轴受干扰的环节有所不同，因而发病机制不尽一致。
青春期功血由于下丘脑一垂体系统对卵巢分泌的雌激素正反馈作用的缺陷，月经周期无LH峰形成而导致无排卵，更年期功血由于卵巢功能的衰退，剩余卵泡对垂体促性腺素的反应下降，雌激素分泌量锐减，导致促性腺素水平升高而卵泡仍不能规律地成熟而失去排卵功能；生育期功血发病机制较复杂，可能与外周组织中雄性素转化为雌酮增多，造成LH和雌酮水平的增高，致FSH和LH比率失调或不明原因的FsH和LH分泌偏低不能排卵有关。正常月经的发生是基于排卵后黄体生命期的结束，雌激素和孕酮的撤退，使子宫内膜缺血坏死而脱落出血，其周期、持续时间和出血量表现明显的规律性和自限性，大多数无排卵性功血无此特点。无排卵时，子宫内膜在单一雌激素持久刺激下，子宫内膜增生过长。若有一批卵泡闭锁，雌激素水平可突然下降，内膜因失去激素支持而剥脱出血，属于雌激素撤退性出血(withdrawalbleeding)；另一部分由于雌激素维持在一定水平，因无孕激素参与，内膜增厚而不牢固，易发生间断性少量出血(雌激素水平低、波幅小时)，或急性突破大量出血(雌激素水平高、波幅大)属于雌激素突破性出血(Break—through bleeding)。
2．子宫内膜局部止血机制的失常 子宫内膜分基底层和功能层。功能层内膜随激素波动发生周期性剥脱形成月经。基底层血
管不受性激素的影响，功能层内膜中的螺旋形动脉则对性激素非常敏感．目前已确认月经期出血量与功能层内膜中螺旋动脉的数量无关，而与螺旋动脉的节律性收缩和局部血小板凝聚并由纤维蛋白凝血形成血栓直接相关．螺旋动脉节律性的收缩控制最初的月经量，即局部血栓形成前的经量．无排卵型功血，因无孕激素作用，内膜血管缺乏螺旋化，内膜破裂后无节律性收缩的止血作用。正常月经周期的子宫内膜具有生理性止血作用，排卵后黄体分泌的孕酮使子宫内膜间质细胞蜕膜化，蜕膜样细胞中含有纤维蛋白溶酶原激活物的抑制物(plasminogen acti-vator inhibitor PAI-1)和组织因子(tissuefactor了F)。PAI-1可抑制子宫内膜血管周围基质的降解性，从而维持子宫内膜的稳定性．TF可通过与血浆Ⅶ因子结合使x因子活化后凝血。无排卵型功血，因缺乏孕激素的作用，子宫内膜缺乏正常月经期的生理性止血作用，局部纤维蛋白的溶解酶激活物质释放增多而致子宫流血过多。
3．前列腺素比例异常 已证实子宫内膜有合成PGE。和PGP2．作用，其分泌量随月经周期的变化而变化．分泌期内膜中PGF20
和PGE。的比例大于增殖期内膜，PGF。。使血管收缩，PGE。使血管扩张。无排卵型功血子宫内膜合成的PGE。高于PGF。．，特别是增生过长子宫内膜中PGE。含量更高，使流血量多；提示子宫内膜中PGF。．与PGE。比例失调是导致功血出血量多的原因之一．
4。子宫内膜的病理变化 无排卵型子宫内膜因无孕激素作用，表现为不同类型的增生过长，子宫内膜增厚，血管和腺体增多，
间质支架缺乏，组织变脆。当雌激素不足以维持增厚的内膜时，内膜的表面可出现不规则的脱落和出血。在雌激素作用下，出血面修复止血，但另一处又开始脱落出血。若内膜有多处同时脱落且血窦开放，可致较大量子宫出血．
根据血中雌激素含量的高低和作用时间的长短以及子宫内膜对雌激素反应的敏感程度，子宫内膜增生可分为以下三种类型。(根据1998年国际妇产科病理协会FIGO提出)
(1)简单型增生过长：指腺体增生有轻至中度的结构异常。
(2)复杂型增生过长：指腺体有拥挤现象及其结构复杂。
(3)不典型增生过长：指腺上皮有不典型增生，表现为腺上皮细胞增生，层次增多，排列紊乱、细胞核大而深有异型。“细胞不典型”可发生于简单型或复杂型增生过长。一旦腺上皮细胞有不典型增生则归入“不典型增生过长”类，为癌前期病变，10％一15％会转化为子宫内膜癌，需另作处理。
(临床表现]
1。青春期无排卵型功血 初潮后少女，青春期少女约有35％发生功血，其特点是初潮后月经稀发，经过一段时间的停经后，出现不规则性阴道出血，表现为月经过多、经期延长、淋漓不尽，可出现贫血、头昏、心慌等，甚至造成失血性休克。有些表现为月经周期短、月经频发，经量不多而持续时间长。
2．更年期无排卵型功血 多发生在围绝经期妇女，即40岁到绝经前后的妇女．其特点是月经频发、周期紊乱、经量过多、经期
延长；部分表现为绝经后发生阴道不规律出血。约有10％的患者会出现严重贫血，部分患者有潮热、潮红等更年期综合征症状。
(诊 断]
目的在确定异常子宫出血的病因、病理和临床分型，排除生殖道器质性病变所致的出血。
1．病 史 详细询问病史，特别是月经史、婚育史，询问病因和诱因、发病情况、伴随症状和体征及诊疗过程。尤应注意所用激素的名称、剂量、用法、疗效和激素测定、内膜诊刮的结果。
2．症 状 青春期及更年期出现月经周期的紊乱，经量及经期的异常。少数生育期患者尚可表现为不孕及早期流产。
3。检 查
全身检查：注意全身营养状况，有无贫血、血液病、出血性疾病的症状体征、淋巴结、甲状腺和乳腺检查。应检查盆、腹腔有无肿物、肝脾是否肿大等。
妇科检查：未婚妇女仅做肛腹诊，已婚妇女应作三合诊。注意出血量、来源、性质，注意宫颈、子宫、卵巢有无肿瘤、炎症、子宫内膜异位症等器质性病变。
辅助诊断：
(1)基础体温测定：双相提示有排卵，高温相缩短或不稳定见于黄体功能障碍，单相型曲线提示无排卵。
(2)阴道细胞学和宫颈粘液检查：评估排卵和黄体功能。
(3)激素测定：包括FSH、LH、E。、pRL、T、P、HCG、17KS、170HCS、Ts、T+等。
(4)血液及凝血、纤溶功能检查：排除血液系统疾病，必要时骨髓穿刺检查。
(5)B超检查：了解子宫大小、内膜厚度，排除子宫、卵巢肿瘤等情况． 。
(6)诊刮：兼有诊断和治疗双重意义，应全面、彻底，尤应注意两侧宫角部，刮出物全部送病检。诊刮是功血诊疗的必行步骤，除未婚者外。
(7)宫腔镜检查：已婚者官腔镜检查可在直视下了解子宫内膜情况，排除内膜病变，并准确地进行活体组织检查。
4．诊断要点
(1)多见于青春期或更年期妇女。
(2)无周期性不规则出血，部分发病急、出血量大而出现急性失血情况。
(3)B超检查卵巢可因多囊化而增大。
(4)基础体温呈单相。
(5)宫颈粘液呈持续性羊齿状结晶。
(6)阴道细胞学细胞成熟指数角化细胞比例较高。
(7)激素测定多数雌激素水平偏高，孕酮缺乏，而在更年期患者雌激素水平可偏低。
(8)内膜病理为增生期，可为简单型、复杂型和不典型增生过长，不典型增生过长被视为癌前病变。部分更年期患者萎缩型内膜，无分泌期变化。
(鉴别诊断]
鉴别诊断的目的在于排除器质性及其它系统疾病引起的异常子宫出血。常见疾病如下：
1。与妊娠有关的疾病
(1)流产：有停经史，停经后有早孕反应。先兆流产出血量少；难免流产出血量多，有阵发性下腹痛；不全流产有组织排出后流血增多；完全流产组织排出后出血渐停。妇科检查、HCG测定及B超检查可协助诊断。
(2)异位妊娠：有停经史，阴道不规则出血及一侧下腹疼痛等症状，不典型异位妊娠可无明显下腹痛，临床常有误诊误治的病例。HCG测定、B超检查可协助诊断。
(3)葡萄胎：有停经史及妊娠反应，随后出现不规则阴道流血．妇检子宫大于孕月，有时可扪及附件包块。HCG检查和B超有
助于诊断。
(4)侵蚀性葡萄胎及绒癌：有葡萄胎、足月产或流产史，随后有持续不断的阴道流血。
妇检生殖器充血，子宫大而软。HCG升高，如有肺转移，X线有助于诊断。
(5)其它：如产后子宫复旧不良、胎盘息肉及剖宫产后子宫切口愈合不良，均可引起子宫异常出血，亦需与功血相鉴别。
2。子宫器质性病变
(1)子宫肌瘤或腺肌瘤：多在育龄期，表现为经量增多和经期延长，后者伴有痛经。妇检子宫增大或有结节感，B超检查有助诊断。
(2)子宫粘膜下肌瘤和内膜息肉：表现为不规则阴道流血。B超、宫腔镜检查可以诊断。
(3)子宫内膜癌：多发生在围绝经期，特别是绝经后不规则阴道出血。诊刮、刮出物送病理检查是最好的鉴别手段。
3．宫颈病变
(1)慢性宫颈炎：表现为不规则阴道出血，或接触性出血。妇科检查即能予以诊断。
(2)宫颈癌：在围绝经期发生的不规则阴道出血，或接触性出血，分泌物有臭秽。妇检时应做宫颈刮片或活检以确诊。
4．卵巢功能性肿瘤 卵巢颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤具有分泌雌激素的功能，而致子宫异常出血，可发生在各年龄段。妇科检查可触及附件包块，B超检查有助于诊断。
5．宫内节育器及避孕药物
(1)宫内节育器：上环后出现不规则阴道出血，或月经周期缩短、经期延长、经量增多。
(2)避孕药：长期服用避孕药可引起月经的紊乱。停药后多可恢复。
6．阴道疾病 阴道炎症、损伤及阴道内异物，均可引起阴道不规则出血。妇科检查即可作出鉴别诊断。
7．其他系统疾患
(1)血液系统：如白血病、再生障碍性贫血，血小板减少性紫癜等，均可引起月经过多。但常有其它部位出血。血液及骨体检查有助于诊断。
(2)内分泌系统：甲状腺功能减退和肾上腺皮质功能失调有时可引起月经过多和子宫出血。甲状腺功能和肾上腺皮质功能检查有助于鉴别．
(3)肝脏疾病：肝脏对雌激素灭活受阻、肝脏凝血因子的减少均可引起子宫出血。体格检查、B超及肝功能化验有助于鉴别。
(治 疗]
根据功血的类型、内膜病理及患者年龄、生育要求确定治疗原则、方法、药物和监测。
系统的功血治疗包括：去除病因、迅速止血、调整月经、恢复功能和避免复发等方法。分述如下：
1．青春期无排卵性功血的治疗 青春期功血的治疗原则是止血、促排卵、建立规律月经、避免复发。
(1)雌激素治疗：使用大剂量雌激素使子宫内膜迅速生长修复创面而止血。对出血量大者，用己烯雌酚或苯甲酸雌二醇2mg肌注2—4小时一次，观察出血情况，若无明显减少，可增大用量，每日可达20mg。止血后或出血明显减少后可逐渐减量，每3天减量一次，每次减量不超过原用量的1／3。当减至lmg时(改用己烯雌酚口服)可维持到自用药起20天。出血量不多者，可直接服用己烯雌酚。为避免停药后内膜脱落不全，可在停药前5天加用孕激素，方法为安宫黄体酮4—8mg口服，每日2次，或黄体酮工0—20mg肌注，每日一次。停药后发生撤退性出血。
(2)孕激素治疗；适用于有一定雌激素水平的患者，使子宫内膜发生分泌期改变而完全脱落，被称之为药物性刮宫。对出血量不大者，黄体酮20mg／日，肌注3—5天，停药后3—5天出现集中性撤退性出血。对出血量大的患者，口服炔诺酮(妇康片)5。0—7．5mg或安宫黄体酮8—10mg，每4—6小时一次，3—4次后血止，改为8小时一次口服，然后每3天减量一次，递减幅度不大于1／3，炔诺酮减至2．5—5。0mg／日、安宫黄体酮4—6rag／日时，维持到止血后20天，再撤退出血。为防止突破性出血，可配合少量雌激素如倍美力0。625mg／日等。
(3)调整周期一人工周期：自止血后用雌孕激素序贯疗法，使卵巢得以休息，使子宫内膜周期性变化而按时脱落。方法是：己烯雌酚0．5一lmg／日，自月经周期第五天开始，连服20天，于周期第15天加用安宫黄体酮8—10rag／日，共10天，或于周期第20天加用黄体酮肌注20mg／日，共5天。两药同时停，停药后3—7天出血。一般应连续用3个周期．
(4)促排卵治疗：恢复卵巢的排卵功能是治疗无排卵性青春期功能的根本措施。①克罗米芬是首选的促排卵药物，其具有微弱的雌激素作用，在下丘脑与内源性雌激素竞争受体，抑制后者的负反馈作用，诱导促性腺激素释放激素(GnRH)的释放而诱导卵泡发育．方法是克罗米芬50mg／天，从月经第5天开始口服，连服5天。可测基础体温或用B超监测卵泡发育情况，如无效可在下个周期加量至100—150rag／日。②绒毛膜促性腺激素(HCG)具有类似LH的作用，可用于诱发排卵。B超监测卵泡发育到一定大小时，加用HCG(5 000—10 000U)肌注，多在用药后32小时左右排卵．
(5)促性腺激素释放激素激动剂(Gn—RHa)的应用：GnRHa可以促进GnRH的释放而达到促使卵泡发育的效果；而长效制剂可使下丘脑GnRH耗竭而抑制排卵，达到暂时闭经，即所谓的降调节作用，在停药后可恢复月经。GnRHa在临床上已有应用，但尚存争议。
(6)中药治疗，中医学称功血为“崩漏”，中药治疗积累了成功的经验和有效的方法。
(7)其它治疗：如果严重贫血者可予以输血，纠正贫血。止血药物如抗纤溶制剂，对子宫内膜纤溶活性增加所致的出血有效，如氨甲苯酸50mg，每日2—4次静滴，或100—200mg每日一次，加25％葡萄糖40mg缓慢静推，亦可达治疗效果。
2．更年期无排卵型功血的治疗 更年期功血的治疗原则是止血、调整周期、减少经量。
(1)刮宫：可迅速达到止血目的，同时将刮出物送病理检查，能明确诊断，排除器质性病变，是更年期功血的首选疗法。
(2)雄激素：对抗雌激素的作用，减少盆腔脏器充血，减少出血量，如丙酸睾丸酮50mg／日，肌注3—5天。
(3)孕激素：短期使用，造成“药物性刮宫”，周期性使用可调整周期，减少月经量，(详见前青春期功血的治疗)。
(4)雌、孕激素合用：雌激素使子宫内膜再生修复，孕激素以限制雌激素引起的内膜增生程度。常用己烯雌酚0．5mg／日，安宫黄体酮4mg／日，于月经周期第五天开始服用，连用20天停药，停药后3—7天撤退出血。或用避孕药工号或Ⅱ号(含有雌孕激素)，于月经第5天起每晚1片，连用20—22天为一周期。一般调整周期为3个月1疗程。
(5)GnRHa的使用：可以加快绝经的过程，但会出现更年期症状，可反添加小剂量雌激素，如倍美力0．625mg／日，以减轻雌激素缺乏所引起的症状。
(6)手术治疗：包括子宫内膜电切术和子宫切除术．子宫内膜电切术是在宫腔镜直视下用电凝或激光破坏子宫内膜深达基底层，术后闭经率达45％一65％，有取代子宫切除术的趋势，且不会出现雌激素减少所引起的一系列症状。但对子宫较大者或内膜有不典型增生过长者，不能行子宫内膜电切术，而应行子宫切除术。
(7)放射治疗：对极个别药物治疗无效而又不能耐受手术者．可行放射治疗，使其绝经。
二、排卵性月经失调
排卵性月经失调较无排卵型功血少见，常发生于育龄妇女，患者虽有排卵，但黄体功能异常。可分为排卵期出血、黄体功能不全、黄体萎缩不全(子宫内膜不规则脱落)、排卵型月经过多4类。
(病理生理)
1。排卵期出血 指在两次月经期出现周期性少量子宫出血。排卵期出血是由于排卵期雌激素短暂下降波动使子宫内膜部分脱落出血所致，当排卵后黄体形成，雌孕激素分泌足够时，内膜又被修复而止血，故月经中期子宫出血，量较少，时间以1---3天多见。
2。黄体功能不足 指排卵后卵泡形成的黄体内分泌功能的不足而致孕激素减少，不能维持子宫内膜引起不规则的脱落而出血，常伴不孕及流产。剧烈运动后及体重过轻时易发病，高泌乳素血症及子宫内膜异位症患者亦常并发此病。
病理生理变化：黄体功能的调节机制相当复杂，除FSH和LH的调节作用外，尚有局部的调节因子(如前列腺素、各类生长因子、抑制素、雄激素、孕激素等)通过自分泌和旁分泌参与调节，且存在自然凋亡作用。目前认为黄体功能不足因各种因素所致：①卵泡期失调：因神经内分泌调节功能紊乱，可致卵泡期FSH缺乏，卵泡发育缓慢，雌激素分泌不足，虽有排卵但黄体功能不足；②黄体期失调：黄体合成和分泌孕酮的功能与排卵前的LH峰值和黄体期的LH持续分泌有关，当黄体期LH的脉冲分泌的频度或幅度异常时，都会影响黄体功能，LH／FSH比率异常亦可造成性腺轴功能紊乱；③子宫内膜的性激素受体缺陷，虽然血中孕激素正常，但因子宫内膜的性激素受体缺陷，导致孕激素在于宫内膜中不能起相应的生物效应。研究发现表皮生长因子、胰岛素样生长因子和它们的结合蛋白(]GFBPS)和子宫内膜中的肽类均影响子宫内膜的生长与分化。
子宫内膜病理改变：表现为内膜分泌反应不佳，螺旋小血管发育差，间质细胞蜕膜反应欠佳，内膜中的雌孕激素受体均较低。
3。黄体萎缩不全(子宫内膜不规则脱落) 月经周期中患者虽有排卵，黄体发育良好，但由于下丘脑一垂体一卵巢轴的反馈调节功能紊乱引起黄体萎缩过程延长，雌孕激素不能如期撤退，子宫内膜不规则脱落，使出血期延长。子宫内膜病理：在月经期的第5—6日仍能见到分泌反应的内膜，残留的分泌期内膜与出血坏死组织及新增生的内膜混杂共存。
4。排卵型月经过多 指排卵功能正常，但性激素过度分泌，子宫内膜过度反应或激素代谢紊乱而出现的月经过多。子宫内膜厚、腺体分泌亢进、间质细胞肥大，呈很好的蜕膜样反应，螺旋血管增生肥大。
(临床表现)
1．月经中期出血 在月经中期应激素波动而出现的子宫出血，量少，一般不需换卫生巾，出血时间多为工一3天。
2．黄体功能不全 表现为月经周期缩短，少于2工天，黄体期缩短，少于工0天，经期正常或略长。月经过频，但仍保持一定的规律性，或经前有点滴状出血和经血过多。多数患者有不孕或有流产史。
3．黄体萎缩不全 月经周期多正常，经期延长至8—10天，甚至持续不止，淋漓不尽的出血。多数病人在流产后或足月产后发病。
4．排卵性月经过多 多发生在青春期，表现为月经稀发或月经频发，前者为卵泡期延长所致后者则为卵泡期缩短所致。
(诊 断)
详细询问病史，有助于对功血患者进行正确的分类。有排卵型功血的诊断要点如下：
1。病史 多见于育龄期妇女，常有不孕或自然流产的病史。
2．症状 月经有一定的规律性，表现为周期中期出血、月经稀发伴月经过多、月经频发伴月经过多、经前点滴出血、月经延迟伴月经过多、正常周期伴随经期延长。
3。B超或妇科检查子宫和卵巢正常，个别有黄体囊肿形成。
4。基础体温呈双相，黄体功能不全者表现为黄体期上升慢、幅度低、持续时间短；而黄体萎缩不全者为持续时间长，下降缓慢．
5。宫颈粘液呈周期性改变。
6。阴道细胞学有周期性变化。
7．激素测定孕激素偏低。
8．内膜病理在黄体功能不全者表现为分泌不足和分泌期时间短；在黄体萎缩不全者，月经第5天仍见分泌期改变，同时有增生期改变，经量多者可呈过度分泌改变。
(鉴别诊断]
参见无排卵型功血的鉴别诊断。
(治 疗]
1．排卵期出血 部分患者可自愈，不需治疗。治疗以补充雌激素为主，如己烯雌酚0．25mg每日一次，于月经周期第10天开始，共服用10天。一般需用3个周期。克罗米芬可促使卵泡发育而达治疗的目的。
2．黄体功能不足 以补充孕激素为主。于月经前8一12天开始加用孕激素，如黄体酮20mg／日肌注5天，或安宫黄体酮2—4rag／日口服8—10天。HCG具有LH相类似的作用，可促进黄体发育，在黄体期加用HCG，1000~2000U／次，隔日使用，共5—6次。克罗米芬可促使卵泡发育，进而可形成功能健全的黄体。
3。黄体萎缩不全 大剂量的孕激素对垂体产生负反馈抑制作用，促使黄体萎缩。于月经前8—12天开始，黄体酮20mg肌注，每日一次，或安宫黄体酮10—12mg 1日，连用5天。此疗法一般需用3个周期。
4．排卵型月经过多 选用雄性激素对抗治疗，如甲基睾丸素5—10mg／日，于月经周期第工O天开始，共用10天。也可用前列腺素合成酶抑制剂(消炎痛)、止血药物(安络血、维生素K、止血敏等)，于月经前即开始服用可减少月经量。
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