心血管保护机制与临床研究进展

虽然维生素D状态与心血管危险间关系的机制尚无定论，但相关研究表明，维生素D可能通过影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、调节血糖水平、直接作用于脉管系统减轻炎症反应和抗心肌肥大和增生等机制发挥心血管保护作用。

　　下调肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性

　　动物试验表明维生素D对RAAS系统具负性调节作用 作为机体电解质-容量稳态的主要调节系统，RAAS活性增强可致动脉高压。体外试验表明，1，25二羟维生素D3[1，25（OH）2D3]可抑制球旁细胞（肾素分泌的主要来源）肾素基因转录，且不受胞外钙、磷和甲状旁腺激素（PTH）浓度的影响。

　　予野生型小鼠高盐饮食后，其循环中肾素和血管紧张素Ⅱ浓度将受抑制，而维生素D受体（VDR）基因敲除小鼠对高盐饮食无反应，肾素和血管紧张素Ⅱ仍维持在高浓度水平。VDR基因敲除小鼠会出现RAAS系统亢进、高血压、心肌肥厚和烦渴等。

　　在糖尿病小鼠和5/6肾切除小鼠这两种由RAAS系统异常介导的肾病模型中，1，25（OH）2D3类似物可与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）协同，抑制肾病进展。

　　维生素D可能也是人体RAAS系统活性的调节剂 与动物试验比较，迄今对人体维生素D和RAAS系统间关系的研究较少。

　　雷斯尼克（Resnick）最先报告血浆肾素活性（PRA）与1，2（OH）2D3水平呈负相关（r=-0.65）。萨格登（Sugden）等的研究表明，与安慰剂相比，服用维生素D可使收缩压降低14 mmHg，且循环血管紧张素Ⅱ水平（-6.3 pg/ml，P=0.14）亦出现降低趋势。

　　在一项给予285名受试者高盐平衡饮食的研究中，与血浆25羟维生素D[25（OH）D]水平高于30 μg/L的受试者相比，25（OH）D水平为15～29.9 μg/L及低于15 μg/L者的血循环中基础血管紧张素Ⅱ浓度明显升高（P=0.03），而PRA升高并不明显（P=0.40）。

　　增加胰岛素敏感性

　　邱（Chiu）等经研究126例糖耐量异常者发现，血清25（OH）D水平与胰岛素敏感性呈正相关。斯克拉格（Scragg）等研究发现，糖耐量异常者血清25（OH）D水平较低。在弗雷明汉子代研究中，与血清25（OH）D的三分位数最高者相比，最低者空腹血糖水平高1.6%、空腹胰岛素水平高9.8%、稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）高12.7%，且脂联素水平更低。

　　福鲁吉（Foroughi）等对524名受试者进行的10年随访研究发现，基线25（OH）D水平与10年后空腹胰岛素水平及HOMA-IR呈负相关。一项旨在评估补充维生素D对空腹血糖水平影响的前瞻性研究显示，经过3年观察，在每日口服400 IU维生素D者中，出现空腹血糖水平升高者少于对照组。

　　上述研究提示，维生素D通过影响胰岛素敏感性而在调节血糖方面发挥一定作用，可能对心血管事件产生间接影响。

　　抑制炎症反应

　　两项大样本队列研究表明，25（OH）D水平与炎症标记物C反应蛋白（CRP）和白介素（IL）6水平负相关。

　　也有研究发现，维生素D可抑制动脉粥样硬化中基质金属蛋白酶（MMP）的mRNA表达。

　　类风湿关节炎、银屑病和硬皮病患者应用维生素D治疗可降低疾病严重程度。在维生素D缺乏的动脉粥样硬化患者中，进行为期3个月的维生素D注射治疗，可使其血浆MMP-9、金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP-1）和CRP平均值均较治疗前显著下降。

　　这些研究提示，维生素D可抑制炎症反应，阻止粥样硬化进展，对保护血管功能具有积极意义。

　　预防和改善心肌肥厚

　　维斯哈尔（Weishaar）等研究表明，维生素D不足可导致小鼠心肌肥厚，心脏重量/体重比值增高和心肌细胞外基质过多。而应用1，25（OH）2D3可抑制新生小鼠心室肌增生，并下调c-myc基因和增殖细胞核抗原（PCNA）的表达。

　　齐特曼（Zittermann）等对心衰患者进行的一项研究发现，N末端B型钠尿肽前体（NT-proANP）浓度随循环中25（OH）D和1，25（OH）2D3水平的下降而升高。

　　对合并左心室肥大的终末期肾脏病或继发性甲状旁腺功能亢进患者，帕克（Park）等予以1，25（OH）2D3注射治疗15周，结果显示，患者左心室肥大状况均有明显改善。

　　虽然上述研究存在时间较短、样本量小等问题，但仍可提示，维生素D缺乏状态可能引发心肌肥大和增生的危险。

　　至今已进行了不少流行病学调查及临床试验，探究维生素D缺乏与心血管发病风险的关系，下面就已积累的一些主要证据加以介绍。

　　流行病学研究提示维生素D缺乏与心血管风险增加相关

　　美国全民健康与营养状况普查（NHANES）研究已显示，维生素D状态与心血管病发生风险间存在相关性。

　　NHANESⅠ表明，维生素D缺乏人群的心绞痛、心梗和心衰比例高于维生素D水平较高人群；随年龄增加，维生素D水平正常人群的高血压发生率下降约20%。

　　NHANES Ⅱ显示，维生素D缺乏人群的冠心病、心衰和周围血管病的患病率显著增加；儿童和青少年群体的维生素D缺乏与心血管危险具相关性；多变量分析示，与2（OH）D浓度正常者相比，25（OH）D缺乏者收缩压高、高密度脂蛋白（HDL）低。

　　最近进行的NHANES Ⅲ发现，维生素D水平与高血压、糖尿病、高甘油三酯血症和肥胖症等均呈负相关。

　　临床研究表明维生素D缺乏参与心血管病发生

　　一项男性健康研究表明，与维生素D充足者相比，维生素D不足者发生心梗的危险增加1倍。

　　德国一项纳入3258例接受择期心导管造影患者的前瞻性队列研究显示，与血清基线25（OH）D水平为最高四分位数者相比，最低四分位数者的死亡（尤其是心血管死亡）校正危险比高2倍。

　　在弗雷明汉子代研究中，与血浆25（OH）D水平略高（＞15μg/L）者相比，无心血管病史的严重维生素D缺乏症[25（OH）D＜10 μg/L]患者5年后发生严重心血管事件的危险比为1.80，其中，高血压患者的维生素D缺乏与心血管危险间的关系更显著。

　　一项前瞻性随访研究显示，在7年随访期间，严重维生素D缺乏症[25（OH）D＜10 μg/L]患者心源性猝死率及心衰死亡率分别为9.4%（74/789）和6.3%（50/789），而维生素D处于理想水平[25（OH）D＞30 μg/L]者的上述两种死亡率均为1.8%（6/336）。

　　维生素D补充对心血管死亡率影响的评估研究较少

　　维生素D补充对心血管死亡率影响的评估研究较少。目前认为，维生素D的充足状态对全身许多组织器官发挥最佳功能有重要作用。美国食品与药物管理局（FDA）建议，成人每日口服维生素D 400～600 IU，但有学者认为此量并不足以维持成人机体最佳维生素D水平，建议每日服用维生素D 1000 IU左右以保持健康状态。

　　许（Hsu）等认为，体内维生素D水平仅在合适范围时才对心血管功能有益，低于或超出这个范围均可能增加心血管病风险。目前主张血清25（OH）D水平应维持在30～60 μg/L之间，但最佳浓度范围仍无定论。

　　一般认为，摄入1000 IU（25 μg）维生素D即可使25（OH）D水平上升约10 μg/L。开始补充维生素D后3～6个月即须重新评估血清25（OH）D水平，以免发生中毒[25（OH）D＞150 μg/L]。 

　　(作者：中国医学科学院 阜外心血管病医院 蒋雄京 吉薇)