Nature：解析特殊细胞核受体结构

近日来自美国桑福德伯纳姆的糖尿病和肥胖研究中心的研究者通过研究解析了一种名为HNF-4α的蛋白质的三维结构，HNF-4α可以控制肝脏和胰腺中基因的表达，可以根据需要来对基因进行开关。

 

 

蛋白质HNF-4α的3D结构

 

　　综合外电3月15日报道，近日来自美国桑福德伯纳姆的糖尿病和肥胖研究中心的研究者通过研究解析了一种名为HNF-4α的蛋白质的三维结构，HNF-4α可以控制肝脏和胰腺中基因的表达，可以根据需要来对基因进行开关。年轻人中发现的成年型糖尿病(MODY1)是一种罕见的糖尿病，这些患者体内遗传了突变的HNF-4α蛋白质，这项研究对该蛋白质的结构进行了首次揭示，这就为解开其功能，并且开发新型缓解MODY1的疗法或药物提供了思路和希望，相关研究刊登于国际杂志Nature上。

　　研究者Fraydoon Rastinejad说道，此前对HNF-4α及相关的细胞核受体的研究仅仅揭示了较小切分离的蛋白质片段，由于这些研究仅仅看到了HNF-4α许多分离的小片段，因此很多人质疑在不同区域的蛋白质之间并没有任何协调关联性。但是在这项研究中我们揭示了蛋白质HNF-4α的结构域从某种程度上来讲是具有高度组织性的，而且这就为我们理解MODY1的发病及其疗法的开发提供了帮助。

　　MODY1的含义

　　研究者Rastinejad的研究帮助我们解释了为什么改变HNF-4α蛋白质结构的遗传性突变具有如此强的破坏性，引发MODY1的突变通常仅仅在HNF-4α蛋白质的一块小的特殊的区域内发生，而这块小的区域是和DNA结合区域是分开的。研究者发现，尽管其具有较远的距离，但是这种突变可以发送信号至DNA结合区域，促使HNF-4α功能失常而且MODY1的发生。

　　研究小组同时发现，HNF-4α新的蛋白质槽(pockets)可以作为新型药物的靶点。和其它细胞核受体一样，HNF-4α也有一个结合天然信号分子的槽，或者说是其可以被合成型药物作为靶点来结合。但是在这项研究阐述了HNF-4α其它区域的许多结合槽，研究人员认为，一种结合远距离槽的药物可以影响DNA的结合作用，目前研究者正在MODY1患者中寻找能偶恢复DNA结合能力的分子。如果研究者可以修复突变，那么他们就能够发送信号分子来挽救受体结合DNA的能力。

　　蛋白质HNF-4α的更多信息

　　HNF-4α是一种特殊类型的蛋白质，其是一种细胞核受体，在细胞中以DNA为靶点，通过对成千上万个基因的开关来控制其表达以及功能。细胞核受体可以作为良好的药物靶点是因为其一个区域可以被绑到DNA上，当其一个槽位点打开蛋白质的另一部分时，就仅仅需要等待信号分子来结合。治疗性药物同样也可以与这些槽位点进行结合，从而通过开关细胞核受体的表达来改变基因的表达。

　　HNF-4α在肝脏和胰腺细胞中发现的比较多，在这些细胞中，其可以开启所需的基因的表达。HNF-4α也可以控制碳水化合物的代谢、葡萄糖的调节、胰岛素的产生以及其它重要的细胞过程。