维生素（2）——维生素D 导读： （一） （二） （三） （四） （五） （六） （七） 维生素D 维生素D是一种脂溶性维生素，也被看作是一种作用于钙、磷代谢的激素前体。它与阳光有密切关系，当有足够的阳光照射时，可减少这种维生素的膳食需要，维生素D在所有的脊椎动物——包括人类——中的主要生理功能是维持血清钙和磷的浓度在正常范围内，维持神经肌肉功能正常和骨骼的健全，它是生命必需的营养素和钙代谢的最重要的生物调节因子。 （一） 维生素D是一族A、B、C、D环结构相同，但侧链不同的一类复合物的总成，A、B、C、D环的结构来源于类固醇的环戊氢烯菲环结构。目前已知的维生素D至少有10种，但最重要的是维生素D2（麦角骨化醇）和D3（胆钙化醇）。维生素D2是由紫外线照射植物中的麦角固醇产生的，但在自然界中的存量很少，照射麦角固醇的方法是人工合成维生素D2的一种主要方式。维生素D3则是由大多数高级动物的表皮和真皮内含有的7-脱氢胆固醇经日光中紫外线照射转变而成。维生素D2和维生素D3虽然在结构、理化性质、生化和生理上有细小的差别，但对人体的作用和作用机制则完全相同，哺乳动物和人类对两者的利用亦无差别。因此在一下的讨论中统称为维生素D。维生素D溶于脂肪溶剂，对热、碱较稳定。光及酸可促进其异构。 维生素D不能直接对人体发挥其生理作用，必须先经过转化成一系列代谢物才具有生理活性。其在人体内可以以其本体加上至少16种代谢物的形式存在，这些代谢物有的具有生物活性，有的不具备活性，仅为排泄形式。具有生物活性的几种代谢物在人体中都有着不同的功能，其中最重要的是25-羟胆钙化醇（（OH）D3）和1,25-二羟胆钙化醇（（OH）2D3）。 1. 25-羟胆钙化醇是维生素D在人体内主要的循环形式，它在人体肝脏中生成。维生素D在人体中经过吸收与转运之后，一部分被转运到肝脏中，在其侧链C-25位上经25羟化酶羟化形成25-羟胆钙化醇。25羟化酶主要受维生素D在肝脏的浓度调节，也就是说，肝脏中维生素D过高，25羟化酶就会受到抑制；反之则其活性提高。但25羟化酶并几乎不被25-羟胆钙化醇抑制，所以肝脏中存在由于25-羟胆钙化醇浓度过高的可能，而25-羟胆钙化醇也正是维生素D过量中毒的主要代谢物。25-羟胆钙化醇不储存在细胞内，它在肝脏中被合成后会被释放到血浆当中与DBP（一种蛋白质，下面会谈到）结合。血浆中25-羟胆钙化醇浓度正常时，仅有少量的25-羟胆钙化醇从血浆持中释放进入组织。因此25-羟胆钙化醇的循环水平是良好的维生素D营养状况的是指标。 2. 1,25-二羟胆钙化醇是人体中维生素D的活性形式。在肾脏中，25-羟胆钙化醇进一步在1-羟化酶作用下，在A环C-1位置羟化成1,25-二羟胆钙化醇。 肾脏1-羟化酶的活性主要是受到1,25-二羟胆钙化醇（负相关）、甲状旁腺素（正相关）、降钙素（负相关）和几个其他的激素以及Ca2+和磷的循环水平（负相关）严格控制的。1-羟化酶受1,25-二羟胆钙化醇反馈抑制，也就是说当1,25-二羟胆钙化醇的循环水平降低，肾脏1,25-二羟胆钙化醇的产生就高，反之则降低。另外。，1-羟化酶呗锶抑制，被催乳素、低钙血症和低磷血症刺激，雌激素也参与了1-羟化酶的调节。 和其他的脂溶性维生素不同，维生素D不是只储存于肝脏中，而是在各种组织都有分布，并以脂肪组织中为最多。特别是在脂肪组织中有较高的浓度，并以类脂的形式存在，代谢较慢。在组织中大约一半是以维生素D的形式存在，其余大部分以25-羟胆钙化醇存在，大约为总量的20%。在血浆中25-羟胆钙化醇占绝对优势，25-羟胆钙化醇也存在于其他组织中，如肾、肝、肺、主动脉和心脏。因此认为在不同的组织维生素D以不同的形式分布并与组织的类脂含量和组织的维生素D结合蛋白有关。 在维生素D的活性系统中，1,25-二羟胆钙化醇比维生素D3的效应高10倍，比25-羟胆钙化醇高2倍。由于1,25-二羟胆钙化醇是人体中维生素D的活性形式，而它的生成依赖于肝脏（第一次羟化）与肾脏（第二次羟化），所以肝脏和肾脏的功能障碍会导致活性维生素D的缺乏症。 研究已证实1,25-二羟胆钙化醇和靶组织（骨骼，肾和肠道）的核受体结合发挥它特有的作用。这些受体也存在于其它的组织如胎盘、甲状旁腺、胰岛、胃内分泌细胞和脑的一些细胞上，提示了维生素D染色体功能的作用范围。包括维持钙平衡以及免疫、内分泌、生殖、皮肤和肿瘤密切有关的细胞。 表一：已知的维生素D核受体的分布
资料来源：中国营养科学全书，葛可佑，P185 （二） 人体维生素D有两个来源：内源性与外源性。外源性维生素D是通过食物来源获取的，最快的吸收似乎在小肠的近端，也就是十二指肠和空场，但由于食物通过小肠远端的时间较长，维生素D的最大吸收量可能在回肠，通过胶体-依赖被动吸收。大部分的维生素D（约90%的吸收总量）与乳糜微粒结合进入淋巴系统，其余与α-球蛋白结合，转送至肝脏。乳糜微粒可直接或在乳糜微粒降解过程中与血浆中的蛋白质结合，这种蛋白质被称为维生素D结合蛋白质（vitamin D-binding protein 即DBP）。它是一种α-球蛋白，偶尔有一些β-球蛋白。没有结合的血浆维生素D随乳糜微粒进入肝脏，在肝脏中羟化为25-羟胆钙化醇，之后维生素D与25-羟胆钙化醇再与蛋白质结合进入血浆。一部分25-羟胆钙化醇在血浆中与DBP结合转运至肾脏，在肾脏经过羟化之后生成1,25-二羟胆钙化醇，然后25-羟胆钙化醇与1,25-二羟胆钙化醇再进入血循环，在组织器官中发挥生理作用。 进入血浆的维生素D及其代谢物以与BDP结合的形式在血浆中运转，DBP可结合维生素D和它的羟化代谢物（包括25-羟胆钙化醇、1,25-二羟胆钙化醇等），但明显地与25-羟胆钙化醇的亲和力比其他形式的为大，并且非常稳定，不受性别、年龄或维生素D状况的影响。DBP由肝脏合成，在肝脏疾病的病人中合成下降，此外在雌激素治疗或妊娠时合成增加。 在正常维生素D状况的个体中，只有5%的DBP与维生素D和它的代谢物结合，由于对25-羟胆钙化醇的亲和力非常高，因此25-羟胆钙化醇大都存在于血浆中，而在其他组织中很少。同样DBP的水平与血浆1,25-二羟胆钙化醇浓度相关，蛋白质结合增加，使血清1,25-二羟胆钙化醇的水平增加，并使游离的1,25-二羟胆钙化醇维持非常低的循环浓度。 内源性维生素D是人体皮肤在阳光或紫外线照射下合成的。皮肤中的维生素D3可与DBP结合，这似乎说明了内源性维生素D3的作用大于口服给予。原因是前者是以DBP直接进入循环而后者是以DBP复合物和乳糜微粒进入，这也提示口服维生素D在肝中停留时间较长因此更快的分解到排泄形式。这支持了一种假设，口服高剂量的维生素D可引起非常高的25-羟胆钙化醇的水平（＞400mg/ml）易引起中毒，而加强紫外线照射很少引起25-羟胆钙化醇的血浆浓度增高，并从为有报道由于增加紫外线照射引起高维生素D血症。 维生素D的分解代谢主要在肝脏，转化为极性较强的代谢产物，如葡糖苷酸。之后随胆汁被排入小肠，由粪便排出（从尿中排出2%~4%）。 （三） 维生素D的最主要功能是提高血浆钙和磷的水平到超饱和的程度，以适应骨骼矿物化的作用，主要通过以下三个机制：促进肠道对钙、磷的吸收；对骨骼钙的动员；促进肾脏重新吸收钙、磷。 维生素D在肝、肾内转化为活性形式并与DBP结合后，即被运输至十二指肠，进入肠黏膜上皮细胞的饱和，在该处诱发核糖核酸的形成，而有利于一些特异性的蛋白质的合成，如钙结合蛋白。这种蛋白质能把钙主动转运至血循环，再经骨和肾脏，与甲状旁腺素共同作用，维持血钙水平。当血钙水平低下时，甲状旁腺激素分泌增加，刺激酶使25-羟胆钙化醇在肾脏转变为1,25-二羟胆钙化醇，在小肠促进钙结合蛋白合成，从而增加钙的吸收，并将部分钙从骨中动员出来，使血钙上升；当血钙过高时，促使甲状旁腺分泌降钙素，使1,25-二羟胆钙化醇代谢为24, 25-二羟胆钙化醇（一种维生素D的非活性代谢物），从而阻止钙从骨中动员，同时增加钙磷从尿中排出，维持血钙水平和肌体钙磷的平衡。 同样在磷低水平时，刺激1,25-二羟胆钙化醇的产生，高水平是刺激24,25-二羟胆钙化醇的产生。其次，肾脏中的维生素D3（主要为1,25-二羟胆钙化醇形式）对肾脏也有直接作用。能促进肾小管对磷的重吸收，以减少磷的损失。 此外，1,25-二羟胆钙化醇还能在甲状旁腺激素协同作用下，刺激破骨细胞的形成并增加其活性，促进溶骨作用，从而维持骨骼和牙齿的正常生长与无机化过程；对防止氨基酸通过肾脏时的丢失也起着重要的作用。 近年来发现，维生素D还具有调节细胞增殖和分化的重要作用，与免疫系统和神经系统的功能有密切关系，还与肌肉、软骨、皮肤细胞的正常功能有关。目前证实，维生素D参与超过1000个基因的活化，对预防多种癌症、免疫系统功能障碍、多发性硬化症、抑郁症等多方面的疾病有帮助。 （四） 由于维生素D既可由膳食提供，又可经暴露在日光之下的皮肤合成，而皮肤合成量的多少又受到纬度、暴露面积、阳光照射时间、紫外线强度、皮肤颜色等影响，因此维生素D的需要量很难确切估计。 婴幼儿由于生长发育的迅速，需要相对大量的维生素D，是维生素D缺乏的高危人群。虽然婴儿从母体获得并储存了一定量的维生素D，但法国对新生儿的调查，发现有64%的婴儿1,25-羟胆钙化醇值已成为正常的低限，加上母乳中维生素D的含量较低，因此在缺乏阳光照射的母乳喂养儿很容易得佝偻病。在儿童和青少年，他们户外活动的时间较长，容易得到充足的紫外线照射来合成维生素D，一般每周有2~3次户外活动就能提供他们维生素D的需要，尤其是夏季和秋季合成过量的维生素D可储存在脂肪中，也有利于维持冬天的生长需要。老年人皮肤合成维生素D的速率及靶组织的反应都下降，加上皮肤暴露在阳光下的时间减少，老年人维生素D缺乏增多，引起骨质疏松，髋骨骨折发生率增加。孕妇补充适量的维生素D对满足新生儿的生长速度很重要，也能改善孕后期血钙的降低和妊娠并发症。哺乳期间母体维生素D没有过多的消耗，给哺乳母亲补充钙或维生素D不会增加母乳中钙和维生素D的量，因此对乳母不需要额外补充维生素D。 2000年中国营养学会置顶的中国居民膳食维生素推荐摄入量见表二： 表二：中国居民膳食维生素D推荐摄入量（RNI） 单位：μg/d（1μg=40IU）
资料来源：中国营养科学全书，葛可佑，P187 （五） 维生素D缺乏在婴幼儿可引起佝偻病，以钙、磷代谢障碍和骨样组织钙化障碍为特征，严重者出现骨骼畸形，如方头、鸡胸、漏斗胸，“O”型腿和“X”型腿等。在成人维生素D缺乏使成熟骨矿化不全，表现为骨质软化症。特别是妊娠和哺乳妇女及老年人容易发生，常见症状是骨痛，肌无力，活动时加剧，严重时骨骼脱钙引起骨质疏松，发生自发性或多发性骨折。另外，维生素D的不足同时引起人体的免疫力低下，罹患感染性疾病的风险增加，如感冒、上呼吸道感染等。维生素D缺乏时多种癌症的风险也随之提高。 通过膳食来源的维生素D一般认为不会引起中毒，但摄入过量维生素D补充剂和强化维生素D的奶制品有发生维生素D过量和中毒的可能。准确的中毒剂量还不清楚。一些学者认为长期每日摄入25μg维生素D可引起中毒，这其中可能包含一些对维生素D较为敏感的人，但长期每天摄入125μg维生素D则肯定会中毒。目前普遍接受维生素D的每日摄入量不宜超过25μg。中国营养学会2000年制定的“中国居民膳食营养参考摄入量”建议我国的儿童和成人的可耐受最高摄入量为20μg/d。 当维生素D的摄入增加，循环中25-羟胆钙化醇的量增高，它是引起维生素D中毒的主要代谢物。在25-羟胆钙化醇高水平时，可和细胞内1,25-二羟胆钙化醇的受体竞争，而减少了后者的正常形成。维生素D中毒时增加钙的肠道吸收和骨钙的吸收引起高血钙症，使钙平衡失调，骨钙的动员也导致血清锌浓度的增加。维生素D中毒时可出现厌食、呕吐、头痛、嗜睡、腹泻、多尿、关节疼痛和弥漫性骨质脱矿化。随着血钙和磷水平长期升高，最终导致钙、磷在软组织的沉积，特别是心脏和肾脏，其次为血管、呼吸系统和其他组织，引起功能障碍。 （六） 正常血浆维生素D的浓度是1~2mg/ml，由于维生素D半衰期仅接近24小时，且血清维生素D的浓度仅依赖与最近吸收的维生素D和最后一次的阳光接触，因此在临床上几乎没有实用价值。25-羟胆钙化醇是血浆中的主要存在形式，测定血浆25-羟胆钙化醇的浓度是对个体维生素D营养状况最有价值的指标。它的半衰期近似3周，在血中的浓度稳定，是几周甚至几个月来自膳食和通过紫外线照射产生的总和。通常报道的正常范围是20~150nmol/L（8~60ng/ml），低于25nmol/L（100ng/ml）为维生素D缺乏的指标。虽然大多数实验室测定的25-羟胆钙化醇正常范围为150nmol/L（60ng/ml），但在整个夏季暴露在阳光中时，血清浓度可达到250nmol/L（100ng/ml），这个浓度是正常的。维生素D中毒时，25-羟胆钙化醇的浓度可在375nmol/L（150ng/ml）以上，并伴有高钙血症和高磷血症。血清25-羟胆钙化醇的测定在临床上用于肠道吸收不良综合征、严重的肝功能衰竭和肾脏综合征的维生素D缺乏病人。这也是婴幼儿和老年人维生素D缺乏的主要评价指标。 1,25-二羟胆钙化醇的半衰期估计为4~6小时，正常的血清浓度范围在38~144pmol/L（16~60pg/ml）。由于25-羟胆钙化醇的浓度比1,25-二羟胆钙化醇的浓度高三个等级，即使25-羟胆钙化醇处于低水平，也能提供足够的1,25-二羟胆钙化醇的形成基础。因此维生素D缺乏的病人有足够的25-羟胆钙化醇作为肾25-羟胆钙化醇-1羟化酶的基质。当病人维生素D储存降低或正在发展成维生素D缺乏时，1,25-二羟胆钙化醇的血循环浓度可以是低的、正常的，甚至是高的。当维生素D缺乏的病人暴露在阳光中或在膳食中得到维生素D时，维生素D可迅速代谢为25-羟胆钙化醇和1, 25-二羟胆钙化醇，结果1, 25-二羟胆钙化醇的血循环水平可以上升达到正常水平的2倍，达半个月之久。因此血清1, 25-二羟胆钙化醇的浓度对评价维生素D缺乏几乎没有价值。在绝对的维生素D缺乏的情况下，循环中可测不出1,25-二羟胆钙化醇。1,25-二羟胆钙化醇的测定对遗传和25-羟胆钙化醇代谢紊乱的病人有很大价值。当有慢性肾功能衰竭、高磷血症、甲状旁腺功能减退、假甲状腺功能减退、肿瘤引起的骨软化症和高钙血症，或维生素D以来的佝偻病I型（先天的25-羟胆钙化醇到1, 25-二羟胆钙化醇的转换减少）时，1, 25-二羟胆钙化醇的循环水平降低。血清1, 25-二羟胆钙化醇的浓度在一些病人可高于正常，如原发性甲状旁腺功能亢进，维生素D依赖性佝偻病II型（靶细胞受体对1, 25-二羟胆钙化醇的识别缺陷），慢性肉芽肿如结节病、结核和矽肺。 维生素D的营养状况可单独用血清25-羟胆钙化醇的水平测试来评价，也可用联合的测试进行，包括a.血清样本；b.放射性25-羟化[3H]维生素D测定；c.维生素D结合蛋白测定；d.维生素D的功能性试验包括佝偻病和骨软化症的诊断等。 （七） 维生素D有两个来源，一为外源性，依靠食物来源；另一为内源性，通过阳光（紫外线）照射下人体皮肤产生。 1. 表三：富含维生素D的食物
资料来源：中国营养科学全书，葛可佑，P188 2. |
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