妊娠期急性脂肪肝研究进展

【摘要】 妊娠期急性脂肪肝(AFLP)是妊娠晚期罕见的一种严重并发症，起病急，病情凶险。最新研究认为胎儿缺乏长链3-羟酰-辅酶A脱氢酶(long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase，LCHAD)，母亲易患AFLP。AFLP缺乏特异性的临床表现，诊断上应与重症肝炎、HELLP综合征、妊娠期肝内胆汁淤积症等相鉴别。肝活检是诊断AFLP的金标准，目前认为，根据临床表现和实验室检查，可做出临床诊断。早期诊断，及时终止妊娠和重症监护，多科室积极综合支持治疗是提高AFLP母婴预后的关键。 

【关键词】 妊娠期急性脂肪肝  诊断  治疗  研究进展 

妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)是妊娠晚期罕见的特发严重并发症，起病急，病情凶险。以肝细胞脂肪浸润、肝功能衰竭和肝性脑病为主要特征，常伴多器官损害，如对本病早期症状体征认识不足，延误诊治,母婴死亡率高。1980年，文献报道母胎病死率高达85%。近年来，随着对本病的进一步认识，对一些轻型病例的早期诊断，及时终止妊娠母亲死亡率由80%下降到12.5%[1,2,3]。为提高对本病的认识，本文对其发病机制、临床表现、诊断及鉴别诊断、治疗作一综述。 

1  发病机制 

AFLP的发病机制目前尚不清楚，既往多数学者认为，可能是急性营养障碍引起促脂肪氧化物质缺乏，与脂肪转化活动有关的酶系统功能受损所引起脂肪代谢障碍。也有学者推测妊娠引起雌激素的变化，使脂肪代谢发生障碍，致游离脂肪酸堆积在肝细胞和肾、胰、脑等脏器，引起多器官的功能损害。最新研究认为,与AFLP关系最密切的应属胎儿长链3-羟酰-辅酶A脱氢酶(long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase，LCHAD)缺陷。LCHAD为脂肪酸β-氧化途径中的线粒体三功能蛋白之一，可催化长链脂肪酸β-氧化途径。胎儿线粒体LCHAD缺陷可致母亲发生AFLP[4]。Saygan等还报道1例患者服用阿司匹林后出现AFLP,可能为非甾体类抗炎药抑制微粒体甘油三酯转运蛋白，阻碍线粒体及整个细胞脂肪酸氧化，故而易发生AFLP。 

2  临床表现 

AFLP绝大多数患者起病迅猛，早期出现恶心、呕吐、纳差、腹痛等消化道症状，极易误诊为急性胃肠炎，常伴有烦渴、烦饮和多尿等症状。如果处理不及时，多在一周内病情迅速恶化，出现皮肤及巩膜黄疸并进行性加深、出血倾向、少尿、肝功能衰竭等症状。 

3  诊断与鉴别诊断 

3.1诊断  初产妇、妊娠期高血压疾病、双胎妊娠、单胎男胎为AFLP高危因素。诊断主要依靠下列诊断标准：①妊娠晚期突发不明原因的恶心、呕吐、上腹痛和进行性加重的黄疸。②妊娠妇女无肝病史，各种肝炎病毒标准物多为阴性。③肝肾功能异常：血清转氨酶（ALT或AST）轻至中度升高，多＜500U/L，尿酸、肌酐、尿素氮均升高，血清胆红素升高，以直接胆红素为主，尿胆红素始终阴性为本病特点，近年已不再强调。④持续低血糖。⑤白细胞计数升高，血小板计数减少。⑥凝血功能异常：凝血酶原时间、部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白原减少。⑦影像学检查：超声检查提示肝区弥散的密集光点，呈雪花状，强弱不均，有“亮肝”之称。CT扫描显示肝脏缩小、肝脂肪浸润、肝实质密度减弱。但有报道，两者在诊断AFLP方面虽然有一定帮助，但敏感性较差，超声检查的诊断率仅为25%～50%，CT检查为45%～50%，MRI检查为0。⑧肝脏穿刺活检：肝活检是诊断AFLP 的金标准，表现为肝细胞胞浆中有脂肪小滴，弥漫性微滴性脂肪变性，炎症、坏死不明显，肝小叶完整。由于患者常合并凝血功能障碍、DIC,肝活检有一定风险，许多家属难以接受；其次本病常迅速恶化，等待结果可能错过抢救的最佳时机，影响母儿生存率，故肝活检在临床上受到一定限制。目前认为，随着对AFLP认识的提高，根据临床表现和实验室检查，也可做出临床诊断。 

3.2 鉴别诊断 

 3.2.1 妊娠合并重症肝炎  重症肝炎发病时各种病毒性肝炎血清标志物阳性，血清转氨酶明显升高(>1000U/L),白细胞多正常，低血糖较少见，尿三胆阳性(尿胆素原、尿胆红素、尿胆素)，尿酸很少升高，肝昏迷较明显，体检和影像学检查多有肝脏缩小，肝组织病理学检查提示肝细胞广泛坏死，肾衰出现较晚。在临床中，当AFLP与重症肝炎不能鉴别时，也应及时终止妊娠，因结束分娩可改善前者的预后而并不使后者的病情恶化。 

3.2.2 HELLP综合征  Knox等曾报道AFLP与HELLP为相同疾病谱中的不同阶段。两者鉴别困难，甚至发生凝血障碍和肝衰竭时仍未能鉴别。HELLP综合征的诊断依据：多数患者诉右上腹或剑突下不适或疼痛，伴恶心、呕吐、乏力，血清转氨酶和血清胆红素、尿酸升高，但黄疸表现者却不足5%，大约85%患者出现轻至中度的高血压和蛋白尿。 

诊断主要依据实验室异常指标：微血管性溶血性贫血；血涂片示特征性裂红细胞；血清乳酸脱氢酶(LDH)>600U/L、总胆红素>20.52μml/L、AST>70U/L；血小板计数<100×109/L。临床中HELLP综合征较少发生DIC，凝血酶原时间、部分凝血活酶时间延长、纤维蛋白原多在正常范围，无低血糖，肝脏病理检查示非特异性炎症反应。而AFLP肝脏损害程度较HELLP综合征显著，以低血糖和明显的凝血功能障碍为主。 

3.2.3妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)  ICP多发生在妊娠中晚期，瘙痒为其首发症状，同时瘙痒和黄疸为ICP的突出表现，贯穿于整个病程，分娩后很快消失。对胎儿预后有不良影响，并发早产、胎儿窘迫、死胎，母亲预后多良好。实验室检查见血胆汁酸、肝胆酸升高，肝酶仅轻度升高，无凝血机制异常和多脏器损害等表现。

 4  治疗 

由于AFLP的发病机制目前尚不清楚，目前尚无特殊治疗。主张早期诊断，及时终止妊娠和重症监护，多科室积极支持综合治疗。国外Reyes等曾报道，AFLP发病至分娩在一周内患者100%能存活，而2周以上者1/3为疾病晚期，30%在分娩当天或次日即死亡。国内有学者报道，死亡病例发病到分娩平均时间为14d，存活病例发病到分娩平均时间为8.5d。Castro等提出AFLP为妊娠特发性肝病，患者在终止妊娠和相关治疗后，引起的急性肝衰竭是可逆的，多数患者的病情在终止妊娠后5-7天有好转，2-3周痊愈。 

4.1产科处理  AFLP一旦确诊或高度怀疑时，无论病情轻重，病程早晚，均应尽快终止妊娠。分娩方式的选择原则上以缩短产程，尽量避免产程中不必要的消耗。阴道分娩可加速患者肝肾功能损害，并易发生宫缩乏力及产后出血，如果短期内不能经阴道分娩，一般首选剖宫产。因剖宫产时间短，可减少产程中的体力消耗，减轻肝脏、肾脏负担。手术麻醉最好选择硬膜外麻醉或局部麻醉，慎用全身麻醉，以免加重肝脏负担。对于出现凝血功能障碍者，术前应输冰冻血浆、血小板、冷沉淀或纤维蛋白原，降低产后出血的发生率，减少子宫切除。值得注意的是，由于凝血功能障碍，手术创面广泛渗血，术后腹腔引流液呈血性，临床上常误导医生试图通过再次开腹止血，但实际上再次开腹手术不但不能有效止血，反而加重对患者的创伤，从而形成一个恶性循环，应引以为戒。 

 

4.2综合治疗  由于多数AFLP患者出现严重的肝肾功能衰竭、DIC、肝性脑病，综合治疗是抢救成功的关键。一般综合治疗包括加强抗感染(使用对肝肾功能损伤小的广谱抗生素)及支持治疗；密切监测凝血功能，及时补充凝血物质；纠正低血糖和低蛋白血症；防止水、电解质、酸碱平衡紊乱；改善微循环，提供充足热量，保肝治疗等。 

4.3特殊治疗  若经产科积极处理和综合治疗，病情继续发展，合并多脏器功能衰竭，需行专科性极强的特殊治疗。包括肾功能衰竭行血液透析，肝功能衰竭行人工肝治疗。人工肝支持系统是通过血浆置换、分子吸附循环系统(MARS)清除血液循环中因肝功能衰竭而产生的大、中、小分子有害物质，纠正酸碱平衡及电解质紊乱，使肝功能得到一定程度的保护，为机体创造一个平稳的内环境，为肝细胞再生赢得时间，为心、肾功能恢复和凝血因子再生创造条件。MARS是利用人白蛋白作为分子吸附剂，通过吸附、透析、再循环的高通量透析系统，选择性地清除蛋白结合终末代谢产物。血浆置换是目前临床应用人工肝支持系统中应用最为广泛、疗效最佳的方法之一，是通过分离肝功能衰竭患者血浆，利用正常人新鲜血浆代替重症肝病患者体内含有大量毒性物质的血浆，从而去除体内毒性物质。同时补充肝功能不全患者所缺乏的凝血因子、调理素、白蛋白、免疫球蛋白等多种生物活性物质，为肝功能的恢复及肝组织的再生创造条件。但每次人工肝治疗需2000-3000ml血浆，需要强大的经济支持，有时患者家属难以承受。 

由于AFLP为可逆性围生期肝功能衰竭，不应过早考虑肝移植，只有经各种方法治疗无效，造成不可逆的肝损害才考虑肝移植。 

虽然AFLP在妊娠妇女中较罕见，但因其来势凶险，围生期母婴死亡率高，目前已引起医学工作者的高度重视，尽早诊断，及时终止妊娠对母胎极其有利。对于独特的母儿间的相互作用，引起肝脏疾病的分子基础及潜在的发病机制，尚有待于学者进一步研究论述。 

【参考文献】 

[1]Kaplan MM. Current concepts acute fatty liver pregnancy[J].The New English Journal of Medicine Aug，1985，313(6):367-370. 

[2]Yang W,Shen Z, Feng G, et al. Acute fatty liver of pregnancy. Diagnosis and management of 8 cases[J].Chin Med J ,2000,113(6):540-543. 

[3]杨伟文，沈宗姬，陈友国，等.妊娠急性脂肪肝的临床与病理观察[J].中华妇产科杂志，1997，32(2):74-77.

[4]Browning MF, Levy HL, Wilkins Haug LE, et al.Fetal fatty acid oxidation defects and maternal liver disease in pregnancy[J].Obstet gynecol，2006，107(1):115-120.

 作者：伍桂芬