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简介
癌细胞的代谢性凋亡 赫尔辛基大学 2013年4月15日 http://www./pub-releases/2013-04/uoh-ccm041213
ATP(三磷酸腺苷)是细胞主要的通用能量，以及人们可以认为，不仅肌肉收缩需要ATP，而且，难以控制的癌细胞分裂对ATP也有高度的需求。然而，由于某些原因，细胞对它们的代谢引擎重新编程，以产生较少的ATP。这种现象称为瓦博格效应，对癌细胞来说这是通常发生的，这种机制被认为对癌细胞从能量产生反应到合成代谢反应的生化引擎切换是有利的，合成代谢反应主要支持细胞体积的长大和增殖。 癌细胞中使增殖程序“不停”运行的触发剂，是像称为Myc蛋白那样的促进肿瘤生成的致癌蛋白。幸运的是，这种致癌蛋白似乎是不完善的程序员。 赫尔辛基大学的芬兰科学家，研究Myc是如何再次改变细胞的代谢通道，并已在这种通道中发现了一条意外的支路——能使细胞死亡（凋亡）的一条支路。 研究人员发现，Myc激活细胞新陈代谢中的癌样改变，导致细胞内部ATP浓度的突然下降。ATP水平的下降，激活了一种称为腺苷酸激酶（AMPK）的生物能传感器蛋白，它开始启动一条生化活动链，把一种肿瘤抑制蛋白p53移动到线粒体的表面。研究表明，p53在线粒体激活了肿瘤细胞凋亡促进蛋白。 据领导这项研究的赫尔辛基大学科学家、芬兰科学院研究员尤哈·克雷夫斯特隆（Juha Klefstron）哲学博士介绍：“Myc致癌蛋白，不仅能加强肿瘤细胞的增殖，而且也能使肿瘤细胞容易受细胞自杀程序作用而凋亡。肿瘤细胞受癌基因脆弱性的影响而凋亡，有希望成为未来靶向癌症疗法的主要靶标，不过，首先我们需要了解引起这种脆弱性的细胞途径。通过研究Myc、能量代谢和癌细胞凋亡之间的联系，将有助于我们了解癌细胞凋亡的生物化学。然而，这一研究结果，从治疗角度来看也是有意义的，因为有许多药物样分子可能用于打开和关闭癌细胞中控制AMPK的通路。” 健康细胞可能会遇到ATP和能量的短缺，例如剧烈运动期间，在单独这一原因的情况下，是不足以致死这种细胞的。那么，为什么Myc致癌蛋白会使肿瘤细胞变得抵抗不住ATP缺乏而凋亡呢？ 该研究论文的第一作者、研究生安妮·涅米宁（Anni Nieminen）解释说：“健康细胞中ATP含量逐渐减少的信号激活AMPK，告知这些细胞节省能量，例如，采取停止这种细胞增殖的措施。接着，休眠的细胞可以补充ATP并利用ATP再次增殖。然而，激活了Myc的细胞生命周期引擎不停运转，我们认为，在ATP低含量情况下，这种细胞不停地增殖，导致AMPK和p53长时间的激活。P53浓度的逐渐增加，激活在线粒体表面的凋亡促进蛋白Bak，使这些细胞易于死亡。Myc没有能力把细胞转变为休眠以及使休眠细胞恢复活动，这就可能解释为什么Myc如此容易使细胞凋亡。 如何能使这些癌细胞特异的代谢途径和反应，成为应用药物的靶标？ 据尤哈·克雷夫斯特隆说：“例如，最近流行病学的研究表明，一种治疗糖尿病的药物二甲双胍，它作为一种AMPK激活剂 ，可能会降低患癌的风险。这就是经常声称的用一种药物诱导AMPK的活化，使癌细胞饥饿而死。我们的研究表明，可以说AMPK直接作用于细胞的死亡机制，它使癌症疗法利用AMPK通路具有了新的可能性。 该研究的论文，将于2013年4月15日在线发表于《美国国家科学院院刊》提前版。 |
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