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肿瘤标志物中的癌变信号1

原创
2013-05-07  癌症康复...
读懂肿瘤标志物中的癌变信号(1)

吴悬葫2009年3月6日整理


读懂肿瘤标志物;
(一):基本概念;
当正常细胞发生恶性转变即癌变后,其生长失去控制,并侵犯周围正常组织和发生远位转移,就形成恶性肿瘤。根据发生癌变的组织/细胞来源,恶性肿瘤可分为癌、肉瘤、淋巴瘤和白血病。
免疫系统对肿瘤抗原的免疫反应称为肿瘤免疫。免疫系统的抗肿瘤作用,是在恶性细胞刚出现时或肿瘤形成早期,通过有效的免疫反应来识别和清除恶变细胞。另外,肿瘤免疫还有助于肿瘤诊断和对肿瘤进行免疫治疗。
 (二):肿瘤抗原;
对肿瘤抗原的认识,随着研究的深入,可分为三个不同的阶段和层次:
一. 动物移植肿瘤的排斥反应的实验性研究,证明特异性肿瘤抗原的存在。这种研究常在近交系(纯系)小鼠身上进行。例如,用甲基胆蒽(MCA)涂抹小鼠皮肤诱发的肉瘤,可移植给正常同系小鼠。但被移植的受体小鼠就对该肉瘤产生免疫反应。将此受体小鼠身上的移植肉瘤切除,再次移植同种肉瘤,就会发生对重新移植的肿瘤的排斥反应。学者们称引起移植排斥反应的肿瘤抗原为肿瘤特异性移植抗原(TSTA)。同时并发现,免疫小鼠的此种特异性抗肿瘤能力,可用其免疫性T细胞过继给同系正常小鼠,称为过继免疫。

二. 特异性单抗的应用证明肿瘤相关抗原的存在。
上述肿瘤特异性移植抗原,即TSTA,仅是用动物实验研究证实的肿瘤抗原的功能上的概念。30余年来人们一直在寻求肿瘤抗原的物质基础。单克隆抗体技术即为寻找肿瘤抗原的物质基础提供了有效的手段。现已有很多抗原被确认为肿瘤抗原,
如癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、胸腺白血病抗原、各种组织特异性抗原、某些分化抗原和生长因子受体等。
但此类抗原尚缺乏严格的肿瘤特异性,即不同类型的肿瘤可显示相同的肿瘤抗原,同一类型的肿瘤又可表达几种不同的肿瘤抗原,甚至某些肿瘤抗原可在正常细胞和良性肿瘤细胞中出现。
因为它们没有严格的肿瘤特异性,故只能称为肿瘤相关抗原(TAA)。它们不能真正体现肿瘤特异性抗原的本质,也不一定是机体藉以识别和清除恶变细胞的有效抗原成分。

三. 细胞免疫学的进展和分子生物学技术的应用,使肿瘤特异性抗原的研究开始获得突破。TSTA的分子结构可能就是肿瘤特异性抗原(TSA)的物质基础。
单克隆抗体技术对研究肿瘤相关抗原(TAA)虽卓有成效,但对寻找和证实肿瘤特异性抗原(TSA)却收效甚微。
由于恶性肿瘤往往是细胞内的原癌基因发生突变,或是由病毒基因诱发,或是由正常基因表达失控所致。这种由异常基因编码的肿瘤特异性蛋白往往以内源性抗原的形式在细胞内质网腔中,与MHC分子结合后被转运到细胞表面,以“抗原片段-MHC分子-TCR分子”三元体的形式激活T细胞。因此,由突变基因编码的肿瘤抗原,尤其是完整的抗原分子,从其产生到诱发出细胞免疫反应的全过程中,不一定能进入细胞外环境或以游离的抗原存在于体液中。
因此,如用单克隆抗体技术这一体液免疫方法来检测不存在或很少存在于细胞外环境或体液中的TSA,其成效肯定不大。但有些T细胞却能同时识别MHC分子和与其结合的TSA,即“MHC-TSA-TCR”三元体。这也可以解释为何对正常细胞恶性转化早期的免疫监视功能是由T细胞的细胞免疫功能来完成的。
 (三):肿瘤标志物
肿瘤标志物(tumor marker)是反映有肿瘤存在的化学物质。这类物质可能见之于正常胚胎组织,或在肿瘤组织中的含量明显超过正常组织。它们的出现或含量变化可以预示肿瘤的存在和区分肿瘤的性质,有助于肿瘤的诊断、分类、预后及指导治疗。
(四):肿瘤标志物可分为二类:
一. 由肿瘤组织产生。
包括分化抗原(如淋巴细胞表面标志)、胚胎抗原(CEA、AFP等)、同功酶(如NSE、PAP等)、激素(HCG、ACTH等)、组织特异性抗原(PSA等)、糖脂或糖蛋白(CA125、CA50等),等等。(详见表1)
二. 肿瘤与宿主相互作用产生。
此类物质多为宿主反应物,包括血清铁蛋白、免疫复合物、急性期蛋白、同功酶(LDH、CK-BB等)、IL-2受体、TNF等,以及新喋呤等异常代谢产物。
    由于各种肿瘤标志物的不断发现及相应单克隆抗体的相继问世,肿瘤标记物的免疫学检测技术得到推广,如酶联免疫检验、免疫组化检验等方法已广泛应用于肿瘤的临床免疫诊断,并用于肿瘤的预后和疗效判断。
它还可用于肿瘤普查。
肿瘤标志物的临床应用
大多数肿瘤标志物都存在于正常组织,故它们的肿瘤特异性不高,基本上都属于肿瘤相关抗原(TAA)。因此,肿瘤标志物的检测只能作为肿瘤的辅助诊断手段。
还需结合其他诊断技术才能确诊肿瘤。
 (五):现将临床常见肿瘤的免疫诊断指标简介如下。
一. 
胃癌:
在血清学免疫检测中首选的标志物为糖类抗原(carbohydrate antigen, CA)CA-72-4,其次为CA19-9及CEA。
二.
 肝癌:
主要血清学标志物为甲胎蛋白(AFP)。
AFP在血清中的正常水平<20ng/ml。对原发性肝癌来说,90%以上为肝细胞癌,AFP检验的诊断专一性仅次于病理检验。
我国肝细胞癌患者约60-70% AFP水平同高于正常值,假阳性率仅2%,是目前最好的早期诊断方法,可在症状出现前6-12个月作出诊断。其它标志物如CEA、糖类抗原CA50、组织多肽抗原(TPA)、铁蛋白、酸性铁蛋白等,可与AFP联合检验。它们对肝细胞癌的转移癌的检测尤为重要,特别是CEA。AFP适于检测原发性肝细胞癌,对转移癌的检出率极低;而CEA则相反。
因此,遇到AFP升高,CEA略高或正常者,首先考虑肝细胞癌;如CEA升高,AFP降低或正常时,则应考虑转移癌。
三. 
胰腺癌:
主要标志物为糖类抗原系列CA-19-9、CA50、CA242、CA494。其它标志物有SC6(阳性率70.7%),Dupan-2(阳性率68%),Span-1(血清阳性率93%)等。
另外用胰腺癌胚抗原 (pancreatic oncofetal antigen, POA)为标志物可检出56-98%胰腺癌病人。
CEA灵敏度较低,阳性率为44%,但仍为有用的监测标志物。
四.
 结肠癌(直肠癌):
CEA为结、直肠癌最常用标志物。
但对病变仅限于肠壁者很少有血清CEA水平升高,故不能作为早期诊断指标。CEA与CA19、CA242合用 ,可提高结肠癌诊断和监测水平。
如CEA + CA242的检测灵敏度为88%,特异性为78%,阴性预言值为97%;对I-IV四期结肠癌的灵敏度分别为38%、46%、53%和74%;对四期直肠癌的灵敏度分别为52%、46%、71%和87%。
五. 
卵巢癌:
血清标志物有CA125、CA72-4和癌相关血清抗原(CASA)。其它标志物还有CYFRA21-1(角蛋白19), 阳性率34.5%;TPS(组织多肽特异性抗原),56.8%;UGP(尿促性腺激素肽),阳性率62%。还有CA15-3也是其血清标志物。
六. 
子宫恶性肿瘤:
主要是宫颈癌和子宫内膜癌。宫颈癌标志物有鳞状细胞癌抗原(SCC)。
角蛋白19存在于宫颈上皮,恶变时可进入血液。宫颈癌患者血清阳性率I期约50%,IIa期69%,IIb期85%,III期和IV期均为100%。宫颈癌时血清CA125和SCC均可升高,SCC多见于宫颈鳞癌,CA125多见于宫颈腺癌。CEA在宫颈癌时常见升高,但在子宫内膜癌时不常见。
在36-80%宫颈癌病例中,可见血清CEA水平升高,可作为癌症预后和扩散的监测指标。
七. 前列腺癌:
主要标志物有前列腺特异性抗原(PSA)和前列腺特异性酸性磷酸酶(PSAP)。
血清PSA的水平升高可在部分早期病人(10-50%)中出现,但见之于绝大多数已发生转移的晚期病人中。
早期前列腺癌PSA升高程度与良性前列腺增生相似,故限止了对前列腺癌的早期诊断。但监测PSA水平对前列腺癌的预后、复发和疗效判断起重要作用。PSPA的早期检出率为27-52%,晚期检出率为62-82%。其诊断特异性不及PSA,主要用于对确诊的前列腺癌的分期及疗效监测。
八. 
乳腺癌:
CA15-3是主要针对乳腺癌的标志物。
I期阳性率为5%,II期29%,III期32%,IV期95%,可见CA15-3水平与肿瘤分期有较高的相关性。但CA15-3也见于良性乳腺疾病和其他癌症,如卵巢癌、肺腺癌、子宫癌、结、直肠癌、胰腺癌等。因此,CA15-3不适宜乳腺癌的早期诊断,主要用于病情随访和转移癌的早期发现。HMFG-2可作为乳腺癌和卵巢癌的标志物,但少数正常人(3%)和良性乳腺疾病时(4%)也见升高,故其临床意义同CA15-3。血清CEA术前检查约有20-30%病人可见升高,晚期及转移病人有50-70%升高。CA549是一种粘蛋白,90%以上的转移性乳腺癌病人呈阳性,主要用于肿瘤转移和疗效判断。
卵巢癌病人中约有38%的病例出现CA549浓度升高。
九.
 肺癌:
WHO分型把肺癌分为鳞状细胞癌、腺癌、大细胞肺癌和小细胞肺癌。
简单分型则分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
血清CEA水平与肺癌大小和进展程度相关,可作为预后指标。
神经元特异性烯醇化酶(NSE)是糖酵解途径中的烯醇化酶的一种同功酶,分布于神经系统及神经内分泌腺体细胞中。
它在神经内分泌系统肿瘤及小细胞肺癌患者血液中含量升高。
小细胞肺癌的阳性率约65-85%,非小细胞肺癌时也略有升高。
它有助于小细胞肺癌的分期和预后,也有助于对非小细胞肺癌的鉴别诊断。
SCC,即鳞状细胞癌抗原,对非小细胞肺癌的特异性比CEA高,可达82%,尤其对鳞状细胞肺癌可达91%。在CEA水平正常的鳞癌病人中有32%的病例SCC升高。
联合应用CEA和SCC监测,能提高鳞癌检验的灵敏度到71%。
CYFRA21-1是从肺癌患者血清中提取的水溶性角蛋白-19的片段,是一种新的肿瘤标志物。
若以血清水平3.3 ng / ml作为临界值,肺癌的检出率为52.9%。
其中鳞癌阳性率达59.3%, 
非小细胞肺癌可达87%。总之,它对检测非小细胞性肺癌特异性更高,有较大的诊断价值,尤其对鳞癌的早期诊断、预后和疗效观察等更有意义。
十. 
甲状腺肿瘤:
大多数甲状腺癌病人的血清甲状腺球蛋白(TG)水平升高。
但良性甲状腺疾病时也可升高,故诊断价值不大。它主要用于甲状腺癌全切除后的疗效评估。血清TG水平升高表示有局部或远位肿瘤转移。甲状腺髓样癌 ( medullary thyroid carcinoma, MTC) 约占甲状腺癌的5-10%,分为家族性和非家族性,是来自分泌降钙素(CT)的甲状腺C型细胞的内分泌肿瘤。CT定量对髓样癌的诊断以及甲状腺切除后癌症复发的监测,都很有用处。
连接 高文彬肺腺癌晚期活22年

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