胰岛素补充治疗替代治疗外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代先停口服药－INS替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a-糖苷酶抑制剂（INS促分泌剂无效）替代治疗每天2次胰岛素治疗方案针对应用白天OHA＋睡前胰岛素治疗方案血糖控制仍无法达标的患者每天2次胰岛素治疗方案优点简单，病人依从性好多数情况下能较满意控制血糖每天3次胰岛素治疗方案优点接近生理状态，更好地控制三餐后血糖缺点晚餐前N作用不能覆盖至次日清晨，使空腹血糖控制不满意NPH晚餐前?量大时：12Pm-3Am低血糖量小时：FBG控制不好每日4次胰岛素治疗方案每天5次胰岛素治疗方案R（诺和锐）,R（诺和锐）,R（诺和锐）,三餐前,(H)NPH8Am左右NPH睡前?适应症(1)内生胰岛功能非常差的1型DM(2)一些2型DM后期胰岛功能也很差，血糖波动很大者优点(1)最符合生理模式的给药方式(2)三餐前R补充餐后胰岛素峰控制餐后血糖(3)两次NPH注射覆盖24h补充基础胰岛素，控制餐前及过夜空腹血糖缺点注射次数多胰岛素治疗的并发症和副作用空腹高血糖的原因胰岛素剂量不足导致早晨空腹高血糖上图是本指南建议的2型糖尿病高血糖治疗路径。绿色路径是根据药物的卫生经济学、疗效和安全性的临床证据以及我国国情等因素权衡考虑后推荐的主要药物治疗路径，与国际上大部分糖尿病指南中建议的药物治疗路径相似。黄色路径为与绿色路径相应的备选路径。2型糖尿病药物治疗的首选药物是二甲双胍。如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或?-糖苷酶抑制剂。如单独使用二甲双胍治疗而血糖仍未达标，则可加用胰岛素促分泌剂或?-糖苷酶抑制剂（二线治疗）。不适合使用胰岛素促分泌剂或?-糖苷酶抑制剂者可选用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。不适合二甲双胍者可采用其他口服药间的联合治疗。两种口服药联合治疗而血糖仍不达标者，可加用胰岛素治疗（每日1次基础胰岛素或每日1~2次预混胰岛素）或采用3种口服药间的联合治疗。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可用于三线治疗。如基础胰岛素或预混胰岛素与口服药联合治疗控制血糖仍不达标，则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物）。采用预混胰岛素治疗和多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂。根据患者个体因素选择适当的管理目标，包括：患者态度和预期治疗力度、低血糖相关风险、其他不良事件、病程、预期寿命、重要合并症、经证实的血管并发症、资源和支持系统。HbA1c从10%降低到9%对减低发生并发症风险的影响要大于从7%降低到6%。HbA1c是反映血糖控制水平的主要指标之一。一般情况下，HbA1c的控制目标应小于7%。但血糖控制目标应个体化。病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者在不发生低血糖的情况下，应使HbA1c水平尽可能接近正常水平。而儿童、老年人、有频发低血糖倾向、预期寿命较短以及合并心血管疾病或严重的急、慢性疾病等患者血糖控制目标宜适当放宽。但是应避免因过度放宽控制标准而出现急性高血糖症状或与其相关的并发症。调整治疗方案时，可将HbA1c≥7%作为2型糖尿病患者启动临床治疗或需要调整治疗方案的重要判断标准。?P5:从DECODE研究中我们发现，同样的餐后血糖，随着空腹血糖的升高，心血管并发症的相对风险缓慢升高；而同样但是的空腹血糖，随着餐后血糖的升高，心血管并发症的相对风险却迅速升高；说明餐后高血糖是心血管并发症的独立危险因素；这将意味者什么呢？促胰岛素分泌剂：磺脲类：直接刺激胰岛素分泌格列奈类：直接刺激胰岛素分泌DPP-VI抑制剂：减少体内GLP-1的失活，增加GLP-1水平，而增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖分泌非促胰岛素分泌剂：双胍类：减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗噻唑烷二酮类：改善胰岛素抵抗α-糖苷酶抑制剂：延缓碳水化合物在肠道内的吸收诺和龙具有独特药代动力学特点快进快出（0-30分钟起效，1小时达峰，半衰期1小时），小于8%经过肾脏代谢，且代谢产物无降糖作用。此外，服用方式灵活，随餐服药避免了漏餐和延误用餐引起的低血糖，保证了严格控制血糖同时减少低血糖发生风险。在所有胰岛素促泌剂中，诺和龙小于8%经肾脏代谢，且代谢产物没有降糖作用，不易在体内蓄积发生低血糖。瑞格列奈的临床应用小结全面降糖：显著降低HbA1c的同时有效控制餐后及空腹血糖；安全降糖：严重低血糖罕见；服药方式灵活；剂量调节范围广；肾脏安全性好T2DM患者的普遍存在餐后高血糖。入选6009名2型糖尿病患者，仅对其中3284名患者的数据进行分析。要求所有患者用血糖仪自我检测三餐餐前和餐后的血糖，在一周内检测任意3天（共检测9次血糖）。整体血糖控制满意标准为HbA1c<7%，餐后血糖>8.89mmol/l被认为不满意。此张幻灯片显示血糖控制满意（HbA1c<7%）的患者中，仅有28.3%没有出现餐后血糖>8.89mmol/l，71.7%的患者出现过至少一次的餐后高血糖而MeRIA7研究更是荟萃了7项研究结果，证实拜唐苹对2型糖尿病患者也具有确切的心血管收益STOP－NIDDM研究证实：拜唐苹不仅没有心血管损害，还可以使IGT人群获得显著的心血管收益欧洲ESC/EASD和美国ADA这两家权威机构颁布的糖尿病治疗指南中均提到了罗格列酮和二甲双胍分别具有的心血管疾病的慎用和禁忌，其中罗格列酮由于具有液体潴留的不良反应，因此慎用于心衰和其他心血管疾病，禁用于心功能3、4级的心衰患者；二甲双胍则慎用于严重的心、肺疾病，禁用于心衰，血管内碘剂造影前后48小时禁用二甲双胍而拜唐苹则没有任何心血管方面的使用禁忌。■1型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终生胰岛素替代治疗■2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍然未达到控制目标，即可开始口服药和胰岛素的联合治疗。一般经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c仍大于7.0%时，就可以考虑启动胰岛素治疗■对新发病且与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物■在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重显著下降时，应该尽早使用胰岛素治疗■根据患者的具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗临床试验证明，胰岛素类似物与人胰岛素相比控制血糖的能力相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险方面胰岛素类似物优于人胰岛素Inordertorecreateascloselyaspossiblethephysiologicalinsulinprofileseeninnon-diabeticindividuals,theidealmeal-relatedinsulinshouldriserapidlywithinhalfanhourofthemeal,reachingpeakconcentrationsequivalenttothatofanon-diabeticperson.Insulinconcentrationshouldthendeclineswiftly,returningtobaselinebeforethenextmeal.Rapidonsetwithinhalfanhourofeatingaffordsthebestglycaemiccontrolwithaminimalamountofinsulin(asdemonstratedinthepreviousslide).Rapiddeclineininsulinconcentrationfollowingthemealreducesthepotentialforhypoglycaemiaandweightgainsecondarytohyperinsulinaemia,whilstthemaintenanceofnear-normalbaselineinsulinlevelsimproveslong-termmetaboliccontrolandreducestheriskoflatediabeticcomplications.Comparedtosolublehumaninsulin,rapid-actinginsulinanalogueshaveareducedtendencytoformhexamers,acceleratingtheirabsorptionfromtheinjectionsite.Theresultisfasteronsetofactionandimprovedpostprandialglucosecontrol.Sinceinsulinanaloguesarerapidlyeliminatedviainsulinproteasemetabolismtheyhaveashortdurationofaction,reducingthepotentialforbetween-mealandnocturnalhypoglycaemia.我们可以看到，各种胰岛素其作用时间与达峰时间都有所不同。联用优点：胰岛素与口服降糖药（如二甲双胍）联用，除了能节省胰岛素的用量，避免外源性高胰岛素血症以外，还可以避免体重增加，从而减轻胰岛素抵抗。口服降糖药与基础胰岛素联用，有助于对血糖（尤其是空腹血糖）的控制，进而增强白天口服降糖药的疗效，全天候改善糖代谢。胰岛素与口服降糖药配合使用，可以减少血糖波动，降低低血糖的发生率。口服降糖药与胰岛素联用，可使口服降糖药的用量减少，避免因药物用量过大所致的肝肾毒副作用。口服降糖药与胰岛素早期联用，有助于避免或延缓口服降糖药继发失效。从胰岛素使用的角度来说，临床上可遵循以下原则。一般来说，用于补充基础胰岛素的长效胰岛素类似物(如地特胰岛素等)和中效人胰岛素(如NPH)可以和任何一种口服降糖药物联合使用，也可以同时使用两种或两种以上不同作用机制的口服降糖药物。如：基础胰岛素加磺脲类或格列奈类促胰岛素分泌剂；基础胰岛素加二甲双胍；基础胰岛素加α－糖苷酶抑制剂等。用于补充餐时胰岛素的短效人胰岛素和超短效胰岛素类似物可以同二甲双胍、α－糖苷酶抑制剂口服降糖药物中的一种或两种联合使用。在使用每日3次的餐时胰岛素时，一般不建议患者同时使用磺脲类或格列奈类促胰岛素分泌剂。同时补充基础和餐时胰岛素的预混胰岛素(如预混人胰岛素30R、预混人胰岛素50R、双时相门冬胰岛素30等)也可以同二甲双胍、α－糖苷酶抑制剂等口服降糖药物中的一种或两种联合使用。在使用预混胰岛素时，一般也不建议患者同时使用磺脲类或格列奈类促胰岛素分泌剂。初发2型糖尿病患者尽早起始胰岛素治疗的获益初发的糖尿病患者在接受短时间（1~2周）的胰岛素治疗纠正血糖后，血糖水平可在停药后较长时间内保持平稳。这段时间被称作糖尿病的“蜜月期”。对于新诊断的2型糖尿病患者，在初期血糖较高时即注射胰岛素进行短期强化治疗可以替代β细胞分泌的胰岛素，使β细胞得到有效地休息，进而恢复部分β细胞的功能，诱导出蜜月期，平稳控制血糖。PPARγ(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)主要存在于脂肪细胞、骨骼肌和肝脏组织中速效胰岛素类似物目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体,吸收和代谢比单体胰岛素慢胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)，使用基因重组技术，将该位置氨基酸进行替换替换后使其表现出单体胰岛素的特性---与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快,作用时间短速效胰岛素类似物的种类InsulinAspart,商品名诺和锐,丹麦诺和诺德公司生产InsulinLispro，商品名优泌乐，美国礼来公司生产速效胰岛素类似物的优点可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好的降低HbA1c的效果低血糖发生较少更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效速效胰岛素类似物的优点较低的餐后1小时和2小时血糖,较少发生低血糖更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用超短效胰岛素类似物胰岛素B链第28位脯氨酸换成天门冬氨酸或赖氨酸与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快,作用时间短长效胰岛素类似物Detemir可与血液循环中的白蛋白结合,循环于血液中,并可与细胞胰岛素受体结合,同时脱离白蛋白。上述Detemir-白蛋白复合物延长了胰岛素半衰期。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖。慢作用长效胰岛素类似物Novotard与血液循环中的白蛋白结合Novotard-白蛋白复合物延长了其半衰期（约14小时），与NPH相似临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖目前用于大规模的IGT干预甘精胰岛素（国产）用于2型糖尿病的三期临床研究或者用预混胰岛素如果所需要得的胰岛素日剂量大于30-40单位，考虑将全天胰岛素分两次注射，全天总剂量的2/3在早餐前注射；全天总剂量的1/3在晚餐前或者睡前进行注射两次注射/日：两次预混或自己混合R＋中长效优点：简单，减少午餐前注射的不便利缺点：1）早餐后2h血糖满意时-11Am左右低血糖克服10Am左右小量加餐2）午饭后血糖很难控制－午餐前加餐量较难控制量－血糖波动－午餐后血糖升高NPH不能覆盖午餐时口服药a—糖苷酶抑制剂或二甲双胍3）晚餐前易出现低血糖－活动或晚餐进餐晚4）晚餐前中NPH过量－前半夜低血糖NPH不足－FPG控制不满意如果睡前胰岛素剂量不足，就会出现第二天早晨的空腹血糖升高，而且黎明现象会加重空腹血糖升高。（黎明现象是由于葡萄糖输出增加和反向调节激素的分泌增加引起胰岛素抵抗所致，反向调节激素包括胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇和生长激素）1如果睡前胰岛素剂量过大，就会产生夜间低血糖，而且之后会出现反应性高血糖，即苏木杰现象（是由于夜间低血糖使得反向调节激素分泌）2。当然有些夜间低血糖后的高血糖可能是由于胰岛素不足（胰岛素作用的消退）、胰岛素抵抗或对反向调节激素高度敏感3PerrielloG,DeFeoP,TorloneE,FanelliC,SanteusanioF,BrunettiP,etal.Thedawnphenomenonintype1(insulin-dependent)diabetesmellitus:magnitude,frequency,variability,anddependencyonglucosecounterregulationandinsulinsensitivity.Diabetologia1991;34:21–8.SomogyiM.Insulinasacauseofextremehyperglycemiaandinstability.BullStLouisMedSoc1938;32:498–500.RaskinP.TheSomogyiphenomenon.Sacredcoworbull?ArchInternMed1984;144:781–7.References:1. BrubakerPL,DruckerDJ.Minireview:Glucagon-likepeptidesregulatecellproliferationandapoptosisinthepancreas,gut,andcentralnervoussystem.Endocrinology.2004;145:2653–2659.2. AhrénB.Gutpeptidesandtype2diabetesmellitustreatment.CurrDiabRep.2003;3:365–372.3. ZanderM,MadsbadS,MadsenJL,HolstJJ.Effectof6-weekcourseofglucagon-likepeptide1onglycaemiccontrol,insulinsensitivity,andβ-cellfunctionintype2diabetes:Aparallel-groupstudy.Lancet.2002;359:824–830.4. DruckerDJ.Biologicalactionsandtherapeuticpotentialoftheglucagon-likepeptides.Gastroenterology.2002;122:531–544.5. BuseJB,PolonskyKS,BurantCF.Type2diabetesmellitus.In:LarsenPR,KronenbergHM,etal,eds.WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Pa:Saunders;2003:1427–1483.6. DruckerDJ.Enhancingincretinactionforthetreatmentoftype2diabetes.DiabetesCare.2003;26:2929–2940.GLP-1通过多种机制降低高血糖:葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用延缓胃排空改善β细胞功能增加β细胞数量，增强其功能，促进胰岛新生（动物实验）此外，GLP-1还可减少食物摄入，降低体重停用口服降糖药物，改为胰岛素替代: 两次早晚餐前诺和锐30或预混胰岛素 三次注射法R，R，R+N或诺和锐，诺和锐，诺和锐＋N 四次注射法R，R，R，N或诺和锐，诺和锐，诺和锐，N五次注射法R＋N，R，R，N或诺和锐＋N，诺和锐，诺和锐，N基础胰岛素作用 抑制餐前、夜间的肝糖产生 抑制脂肪分解、酮体产生早餐午餐晚餐睡前（12：00）上午下午夜间RRNPHNPH30R/50R30R/50R每天2次胰岛素方案每日2次(早、晚餐前)，诺和锐30或预混胰岛素(优思灵30R或50R)，或自己混合R+N，(H)停用先前磺脲类或促泌剂日剂量约2/3用于早餐前，1/3用于晚餐前根据血糖，因人而异调整剂量，如日剂量>40u，且肥胖者可合用双胍类，糖苷酶抑制剂缺点血糖有时难以达到严格控制目标早餐前N不能有效控制中餐后血糖晚餐前N作用不能维持至次晨，以至达不到抑制夜间肝糖输出，使基础血糖控制不良，黎明现象突出如病人胰岛功能较差，此方案不符合生理要求早餐午餐晚餐睡前（12：00）上午下午夜间RRRNPH每天3次胰岛素治疗方案R，R，R+N诺和锐，诺和锐，诺和锐＋N，三餐前，(H)早餐午餐晚餐睡前（12：00）上午下午夜间RRRNPH每日4次胰岛素治疗方案R，R，R，N诺和锐,诺和锐,诺和锐,N,三餐前和睡前，(H)为目前临床常用的强化治疗方案，普遍适用于1型、2型DM需替代治疗者优点更符合生理状态剂量易于调整，三餐后血糖及空腹血糖均能满意控制低血糖发生少缺点注射次数多，病人不易接受内生胰岛功能极差时，睡前NPH不能满足全天的需求早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐午餐上午下午夜间RRRNPHNPH每日5次胰岛素治疗方案R+N，R，R，N诺和锐+N,诺和锐,诺和锐,N三餐前和睡前，(H)为目前临床常用的强化治疗方案，普遍适用于1型、2型DM需替代治疗者优点缺点简单且容易被患者接受严重低血糖的危险性较低体重增加的比率较低剂量的调整相对简单无法有效控制餐后高血糖基础胰岛素治疗方案的优缺点基础胰岛素的使用方法优点缺点简单容易学习比多次皮下注射胰岛素方案注射次数少，方便比一天一次的基础胰岛素更容易控制餐后高血糖每日两次注射方案不能提供完全接近生理的胰岛素分泌模式每日两次注射方案的患者生活作息较没有弹性预混胰岛素治疗方案优缺点《中国2型糖尿病防治指南》.2010年版每日两次注射预混胰岛素时，停用胰岛素促分泌剂一般选择每日两次的注射方案：起始胰岛素剂量一般为每天0.4-0.6U/Kg，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前根据FPG、早餐后2小时血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量每3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标预混胰岛素治疗方案的用法每日多次皮下注射方案基础-餐时胰岛素方案每日三次预混胰岛素类似物方案胰岛素强化治疗方案持续皮下输注方案胰岛素泵持续皮下胰岛素输注（CSⅡ）《中国2型糖尿病防治指南》.2010年版优点缺点提供基础胰岛素控制夜间和空腹血糖水平进餐时予以餐时胰岛素模拟β细胞的快速胰岛素分泌模式模拟生理性胰岛素分泌模式，使血糖控制更为理想低血糖的发生率较低生活方式更灵活需要一天多次注射，尤其是基础+餐时胰岛素治疗方案，需多次监测血糖基础+餐时胰岛素治疗方式比较复杂，不容易自行调整剂量每日多次皮下注射方案优缺点没用过胰岛素的患者，初始剂量为0.4-0.6U/Kg/天正在使用每日两次预混胰岛素的患者，现用胰岛素用量的50%为基础胰岛素剂量，另50%分配到三餐前胰岛素剂量根据空腹血糖和三餐后血糖水平分别调整睡前和三餐前胰岛素用量每3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标台湾《胰岛素治疗工作坊》,2010《中国2型糖尿病防治指南》（科普版）,2009年版《中国2型糖尿病防治指南》.2010年版基础-餐时胰岛素方案的用法基础胰岛素QD/BID转换到预混胰岛素类似物BID等剂量转换，按1:1早、晚餐前注射预混胰岛素类似物BID转换到预混胰岛素类似物TID午餐前注射2-6U或总剂量的10%,同时酌情减少早餐前注射剂量（2-4U）调整方案推荐餐前血糖值预混胰岛素类似物剂量调整mmol/Lmg/dl单位<4.44.4-6.16.2-7.87.9-10.0>10.0<8080-110111-140141-180>180-20+2+4+6A.G.Unnikrishnan,JTibaldi,etal.IntJClinPract,2009,63(11):1571-1577.YangWenyingetal.DiabetesCare2008;31:852-856.预混胰岛素类似物治疗方案转换优点更接近生理性胰岛素分泌模式低血糖发生风险小缺点费用较贵胰岛素泵治疗方案短效人胰岛素或速效胰岛素类似物，常规浓度为U-100（100mU/L）中效、长效及预混胰岛素不能用于胰岛素泵治疗使用的胰岛素类型胰岛素泵治疗方案《中国2型糖尿病防治指南》.2010年版二者联用可减少血糖波动，降低低血糖发生率二者早期联用，有助于避免或延缓口服降糖药继发失效与二甲双胍联用，节省胰岛素用量，避免外源性高胰岛素血症，避免体重增加，减轻胰岛素抵抗口服降糖药与基础胰岛素联用，有助于控制空腹血糖，增强白天口服降糖药的疗效，全天候改善糖代谢优点胰岛素与口服降糖药物联用《中国2型糖尿病防治指南》.2010年版长效胰岛素类似物、中效人胰岛素短效人胰岛素、速效胰岛素类似物预混人胰岛素、预混胰岛素类似物磺脲类药物格列奈类药物二甲双胍α－糖苷酶抑制剂胰岛素口服降糖药李鸣，家庭用药.2011,第2期胰岛素与口服降糖药物联用方法初发糖尿病患者部分β细胞功能恢复停药后血糖水平平稳糖尿病的“蜜月期”短时间（1-2周）胰岛素强化治疗李光伟等.中华内分泌代谢杂志，2006，22（4）：309-312初发2型糖尿病伴高血糖患者胰岛素强化治疗获益并发症和副作用局部反应全身反应??胰岛素抗药性低血糖过敏反应胰岛素性水肿屈光失常注射部位红肿皮下硬结皮下脂肪萎缩皮下脂肪纤维化增生胰岛素剂量过大导致夜间低血糖，并造成早晨反应性高血糖 10pm 12am 2am 4am 6am 8am正常血糖水平血糖水平黎明现象苏木杰现象●药物作用在夜间减弱●“黎明”现象：●Somogyi现象：糖尿病患者的血糖管理倡导以患者为中心的理念血糖管理应关注空腹、餐后血糖达标，并减少低血糖风险控制血糖，多种灵活、个体化的降糖方案可供选择长效口服降糖药、胰岛素类似物在管理血糖方面具有多重优势，α-糖苷酶抑制剂在控制餐后血糖和减少心血管并发症具有较强优势小结谢谢您的聆听！综合性治疗策略包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施。降糖治疗包括饮食控制、合理运动、血糖监测、糖尿病自我管理教育和应用降糖药物等综合性治疗措施。2型糖尿病理想的综合控制目标视患者的年龄、合并症、并发症等不同而异。治疗未能达标不应视为治疗失败，控制指标的任何改善对患者都将有益，将会降低相关危险因素引发并发症的风险，如HbA1c水平的降低与糖尿病患者微血管并发症及神经病变的减少密切相关。胰岛素促泌剂：格列奈类的作用机制格列奈类与磺脲类药物一样均通过关闭K+-ATP通道起作用不同之处为：与β细胞结合的部位不同瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞潘长玉主译.糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.718.ATP瑞格列奈(36kD)Kir6.2那格列奈格列美脲（65kD）磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化Ca++Ca++Schmitzetal.Submitted瑞格列奈对照瑞格列奈对第一时相胰岛素分泌的作用Madsbadelal,DiabeticMedicine2001瑞格列奈低血糖的发生率低瑞格列奈严重低血糖罕见的原因1.AdaptedfromDCCTResearchGroup,19962.SchmitzO,LundS,.DiabetesCare2002;25(2):342-63.诺和龙?药品说明书4.WAldhahi,etal.JClinEndocrinolMetab2004;89:4553–4557餐前剂量从0.5-4mg可调节范围广参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书极少经肾脏代谢代谢产物没有降糖活性第一个被FDA去除肾功能不全禁忌症的口服降糖药瑞格列奈格列本脲格列齐特那格列奈格列吡嗪＜8%50%60-70%85%90%204060800100（%）经尿液排出率瑞格列奈极少经肾脏代谢适用于糖尿病肾病患者?优点降糖能力强罕见低血糖安全性高减轻体重对改善血脂谱有益减少大血管并发症(UKPDS)减少肿瘤发生?缺点乳酸酸中毒多发生于老年人，缺氧、心肺、肝肾功能不全者胃肠道反应达到50%金属味、厌食、恶心、呕吐、腥胀、腹泻不耐受达到4%长期使用者30%存在叶酸和维生素B12吸收不良双胍类：二甲双胍二甲双胍的作用机制糖异生糖原分解葡萄糖淀粉血糖葡萄糖产生（肝脏）葡萄糖吸收（肠道）葡萄糖摄取（肌肉）MTFMTFMTFMTF糖原葡萄糖糖酵解葡萄糖作用机理包括：减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗而降低血糖中国2型糖尿病防治指南2010讨论稿1997BlackwellScienceLtd?优点降低餐后血糖，不发生低血糖，不增加体重尤其适合东方人群或早期糖尿病局部作用对肝肾功能影响少可用于单药治疗或与其它任何降糖药联合应用?缺点胃肠道不良反应，个别患者出现黄疸服药方法较复杂降糖作用相对较弱Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728α-糖苷酶抑制剂α-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---中国2型糖尿病防治指南2010讨论稿抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖HbA1c<7%2型DM患者餐后高血糖高达71.7％BonoraE,etal.Diabetologia2006;49(5):846-8542型糖尿病患者n=3284患者比例（%）2型糖尿病患者普遍存在餐后高血糖HanefeldMetal.EurHeartJ.2004Jan;25(1):10-6.–70–60–50–40–30–20–100发病危险(%)心肌梗死任一心血管事件-35%-64%P=0.012P=0.0061拜唐苹?对2型糖尿病人群的心血管受益?91% p=0.0226心肌梗死?34% p=0.0059高血压?49%p=0.0326任一心血管事件ChiassonJLetal.JAMA.2003，290:486-94.拜唐苹?对IGT人群的心血管受益1.ESC/EASDGuidelinesondiabetes,prediabetesandcadiovasculardiseases.EurHeartJ2007;28:88-136.2.ADA.Standardsofmedicalcareindiabetes.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.3.格华止说明书（英文）罗格列酮二甲双胍拜唐苹?心血管病慎用心衰及其他心血管疾病2，水肿3严重心肺疾病1，65岁以上老年慎用1无心血管病禁忌心功能NYHAIII、IV级心衰1心衰2，血管内碘剂造影前后48小时禁用3无拜唐苹?—无心血管禁忌胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮的作用机制潘长玉主译.糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.723-5.噻唑烷二酮的特点注意事项适用人群降HbA1C中国2型糖尿病防治指南2010讨论稿SFDA就罗格列酮及其复方制剂说明书修订要求SFDA.国家食品药品监督管理局、卫生部要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理.2010年10月16日警示语增加以下内容：本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者禁用于以下患者有心衰病史或有心衰危险因素的患者有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者严重血脂紊乱的患者65岁以上老年患者慎用本品GLP-1类似物：Liraglutide（利拉鲁肽）GLP-1受体激动剂：Exenatide（艾塞那肽）DPP-4抑制剂：西格列汀、维格列汀、沙格列汀新型降糖药活性GLP-1和GIP释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖依赖性?胰岛素b细胞a细胞胰岛?胰高血糖素葡萄糖依赖性新药作用机制示意图内容提要糖尿病的危害及血糖管理的重要性血糖管理目标与路径和模式空腹与餐后血糖对达标的贡献口服降糖药的应用胰岛素的应用实线粗线条为主要推荐路径，虚线为非主要推荐路径InzucchiSE,etal.Diabetologia.?2012Apr20.首选应用口服降糖药物治疗而后联合基础胰岛素最后是较为复杂的胰岛素治疗方案规范胰岛素治疗的选择流程新诊断患者HbA1c≥10-12%考虑使用胰岛素InzucchiSE,etal.Diabetologia.?2012;55(6):1577-96.若患者有显著的高血糖症状和/或血糖浓度>16.7-19.4mmol/L或HbA1c≥10-12%时，强烈建议考虑起始胰岛素治疗当出现代谢症状或尿酮时，则必须使用胰岛素治疗起始胰岛素治疗指征常用胰岛素剂型按来源不同分类动物胰岛素人胰岛素（基因胰岛素）猪胰岛素（普通胰岛素，长效胰岛素）牛胰岛素诺和灵R,30R,50R,N（丹麦）优泌林R,70/30,N（美国）甘舒霖R,30R,N（中国）优思灵R,30R,50R,N（联邦）胰岛素类似物超长效胰岛素类似物（甘精胰岛素,地特胰岛素）超短效胰岛素类似物（诺和锐,优泌乐）双相胰岛素类似物[诺和锐30(50),优泌乐25(50)]（我国不用）超短效速效胰岛素类似物：Aspart,Lispro短效胰岛素普通胰岛素（RI）,诺和灵R,优泌林R,甘舒霖R，优思灵R中效胰岛素中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）,诺和灵N,优泌林N,甘舒霖N优思灵N长效胰岛素锌悬浊液:鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）长效胰岛素类似物:Detemir，Glargin混合胰岛素短效30/中效70（诺和灵30R,优泌林70/30，优思灵30R,50R）短效50/中效50（诺和灵50R）双相胰岛素类似物（诺和锐30,优泌乐25,优泌乐50）常用胰岛素剂型按作用时间分类赖脯胰岛素（Lispro，优泌乐）:B28脯氨酸与B29位赖氨酸互换，呈单体存在门冬胰岛素(Aspart，诺和锐):B28以天门冬氨酸取代脯氨酸，皮下注射后迅速成为单体地特胰岛素（Detemir）:B链29位上增加一个十四碳烷酰基，与血浆白蛋白结合甘精胰岛素（Glargine）:A链21位以甘氨酸取代天门冬氨酸，B链30位加上两个精氨酸胰岛素(mU/l)102030405060700060009001200150018002100240003000600时间胰岛素水平基础胰岛素与餐时胰岛素的生理性分泌LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.正规胰岛素NPH（中效低精蛋白锌胰岛素）速效胰岛素长效胰岛素类似物240长效胰岛素相对胰岛素作用时间（小时）246810121416182022各种胰岛素的作用持续时间胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）15～60min2～4h5～8h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10～15min1～2h4～6h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10～15min1.0～1.5h4～5h中效胰岛素（NPH）2.5～3h5～7h13～16h长效胰岛素（PZI）3～4h8～10h长达20h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)2～3h无峰长达30h长效胰岛素类似物（地特胰岛素）3～4h3～14h长达24h各种胰岛素的作用特点胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间预混胰岛素（HI30R,HI70/30）0.5h2～12h14～24h预混胰岛素（50R）0.5h2～3h10～24h预混胰岛素类似物(预混门冬胰岛素30)10～20min1～4h14～24h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素25)15min30～70min16～24h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素50)15min30～70min16～24h各种胰岛素的作用特点胰岛素治疗补充治疗替代治疗补充治疗白天OHA＋睡前胰岛素(NPH)治疗方案◆ 针对应用OHA治疗血糖控制仍无法达标的患者◆ 尤其是空腹血糖升高时，往往与内源性基础胰岛素水平缺乏有关◆排除Somogi现象的空腹高血糖患者，均应加强夜间药物作用的强度糖尿病血糖管理策略赣南医学院第一附属医院内分泌科吕维名内容提要糖尿病的危害及血糖管理的重要性血糖管理目标与路径和模式空腹与餐后血糖对达标的贡献口服降糖药的应用胰岛素的应用内容提要糖尿病的危害及血糖管理的重要性血糖管理目标与路径和模式空腹与餐后血糖对达标的贡献口服降糖药的应用胰岛素的应用目前糖尿病及其并发症所致残、致死率仅次于心脑血管疾病和癌症而居第3位心血管疾病是糖尿病的主要致死原因，占大约50%3.71亿：2012年全世界糖尿病患病人数：3.71亿7秒：平均每7秒钟就有一个人因糖尿病失去生命460万：每年约有460万人死于糖尿病4650亿$：每年用于糖尿病的医疗花费已经高达4650亿美元糖尿病依然是社会巨大负担降糖达标仍是大多数糖尿病患者治疗的首要任务2010年中国2型糖尿病防治指南2012年ADA指南近期目标降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式远期目标预防慢性微血管及大血管并发症，提高患者生活质量，延长寿命尽早开始！长期干预！2型糖尿病的治疗：复杂的系统工程多重危险因素综合管理势在必行2011AACE指南：“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅关注“血糖的达标”综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、体重管理和抗凝2010CDS指南：应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝控制体重和改善生活方式等治疗措施糖尿病治疗理念的改变:综合控制1型糖尿病2型糖尿病其他类型糖尿病：类固醇糖尿病妊娠期糖尿病其他特殊情况下的血糖管理：围手术期、重症患者、低血糖胰岛素注射技术血糖监测糖尿病血糖管理内容提要糖尿病的危害及血糖管理的重要性血糖管理目标与路径和模式空腹与餐后血糖对达标的贡献口服降糖药的应用胰岛素的应用中国2型糖尿病的控制目标指标目标值血糖（mmol/L）空腹3.9-7.2非空腹≤10.0HbA1c（%）<7.0血压（mmHg）<130/80HDL-C（mmol/L）男性>1.0女性>1.3TG（mmol/L）<1.7LDL-C（mmol/L）未合并冠心病<2.6合并冠心病<2.07体重指数（BMI，kg/m2）<24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性女性<2.5(22mg/g)<3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率<20μg/min(30mg/24小时)主动有氧活动（分钟/周）≥150HbA1c：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-12型糖尿病高血糖管理路径InzucchiSE,etal.Diabetologia.?2012Apr20.药物选择考虑因素疗效(↓HbA1c)低血糖体重不良反应花费药物选择考虑五大因素以患者为中心的2型糖尿病管理新模式2型糖尿病高血糖的管理：以患者为中心的管理模式以患者为中心定义：尊重并符合患者的偏好、需求和价值观，并确保患者的价值取向指导所有临床决策CARE模式：以患者为中心的安全控糖达标模式Control 降糖达标Stable 平稳降糖Protection 器官保护Cost-Effective性价比高InzucchiSE,etal.Diabetologia.?2012Apr20.降糖目标和降糖策略必须个体化饮食、运动和患者教育，仍是所有2型糖尿病治疗方案的基石无禁忌证时，二甲双胍是首选的一线降糖药物在二甲双胍基础上额外增加1到2种口服药物或注射药物进行联合治疗，旨在尽可能减少副反应为控制血糖，很多患者最终需接受胰岛素单一或联合其他降糖药治疗应尽可能让患者参与所有治疗决策，考虑其意愿、需求和利益多重心血管危险因素干预，减少并发症治疗方案应充分考虑患者因素InzucchiSE,etal.Diabetologia.?2012Apr20.对于大多数患者，控制HbA1c<7%可以降低微血管并发症，平均血糖水平控制在8.3-8.9mmo/L可以实现这一目标；FPG和PPG的理想范围应维持<7.2mmol/L和<10mmol/L更严格的HbA1c目标(6.0-6.5%)可能适用于病程短、预期寿命长、没有明显的CVD、治疗过程中无严重低血糖或其他严重不良反应的患者存在严重低血糖病史、预期寿命短、存在明显的并发症或合并症、通过多种手段仍难以实现血糖控制的患者，HbA1c目标需更宽松(7.5-8.0%或更高)关于个体化血糖管理目标建议InzucchiSE,etal.Diabetologia.?2012Apr20.目标的“量身定制”患者意愿和治疗预期低血糖或其他不良事件的潜在风险疾病病程预期寿命重要的合并症经证实的血管并发症资源，支持系统宽松的目标患者个体因素严格的目标根据患者个体因素选择适当的管理目标InzucchiSE,etal.Diabetologia.?2012Apr20.考虑患者意愿打针还是吃药？花费高低？方案执行难易？密切随访，加强医患沟通，医患共同制定执行策略患者参与治疗方案的制定InzucchiSE,etal.Diabetologia.?2012Apr20.所有类型的胰岛素都与体重增加和低血糖风险相关剂量越高、滴定剂量越激进、HbA1c目标越低，低血糖风险越高严格的血糖目标会增加低血糖风险老年患者发生低血糖的危险更大高危患者在选择药物时应注意选择低血糖风险小的药物，另外，要适当放宽降糖目标平稳降糖，避免低血糖发生InzucchiSE,etal.Diabetologia.?2012Apr20.内容提要糖尿病的危害及血糖管理的重要性血糖管理目标与路径和模式空腹与餐后血糖对达标的贡献口服降糖药的应用胰岛素的应用HbA1c与2型糖尿病并发症发生风险的关系HbA1c从10%降低到9%对减低发生并发症风险的影响要大于从7%降低到6%MonnierLetal.DiabetesCare2003;26:881-885.50%线70%50%45%40%30%30%50%55%60%70%0%20%40%60%80%100%<7.37.3-8.48.5-9.29.3-10.2>10.2HbA1c的范围对HbA1c的贡献(%)空腹血糖餐后血糖空腹及餐时血糖共同决定HbA1c水平餐后高血糖是心血管并发症的独立危险因素WoerleHJ,etal.DiabetesResClinPract2007.达到HbA1c<7%的患者比例（％）单纯控制空腹血糖达标（<5.6mmol/l）同时控制餐后血糖达标（<7.8mmol/l）同时控制空腹与餐后血糖可有更多患者HbA1c达标2007ESCandEASDGuidelines中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识预混胰岛素或类似物根据血糖特点选择不同类型降糖药物内容提要糖尿病的危害及血糖管理的重要性血糖管理目标与路径和模式空腹与餐后血糖对达标的贡献口服降糖药的应用胰岛素的应用类别直接刺激胰岛素分泌噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂二甲双胍减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗作用机理磺脲类促胰岛素分泌剂直接刺激胰岛素分泌格列奈类减少体内GLP-1的失活，增加GLP-1水平，而增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖分泌DPP-Ⅳ抑制剂非促胰岛素分泌剂延缓碳水化合物在肠道内的吸收中国2型糖尿病防治指南2010口服降糖药物葡萄糖GLUT2代谢ATP〔ATP/ADP〕↑Ca2+Ca2+△〔Ca2+〕ⅰ↑SUSUR1Kir6.2KATP通道ψVDCC胰岛素分泌作用机理包括：刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加体内胰岛素水平胰岛素促泌剂：磺脲类作用机制TMikietal,JournalofMolecularEndocrinology1999;22:113-123.中国2型糖尿病防治指南2010讨论稿磺脲类的特点化学名降HbA1C适用人群注意事项格列本脲1.5-2.0%胰岛功能尚存的2型糖尿病患者，老年或餐后血糖升高为主者不良反应：常见低血糖；体重增加；5%的胃肠道反应；皮肤瘙痒、斑丘疹；少数血液学反应禁忌症：1型糖尿病患者；糖尿病急性并发症者；妊娠或哺乳期妇女；急性严重感染、手术、创伤；急性心梗、脑血管意外等应激状态；同时使用糖皮质激素格列吡嗪1.5-2.0%格列齐特1.5-2.0%格列喹酮1.5-2.0%轻-中度肾功能不全者格列美脲1.5-2.0%病程长、空腹血糖较高者朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.杨文英等.中华内分泌代谢杂志2004;20(4):附录.潘长玉主译.Joslin糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.716中国2型糖尿病防治指南2010讨论稿品种规格(mg)极量（片/天）用药时间特点格列苯脲2.56餐前半小时半衰期长格列吡嗪56餐前半小时短效格列齐特804餐前半小时中效格列喹酮306餐前半小时短效格列美脲24固定时间长效瑞易宁56固定时间长效格列齐特缓释30/604/2固定时间长效磺脲类药物的服用特点磺脲类药物失效原发性失效：约10%的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗时，血糖不能控制继发性失效：有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月数年后疗效减弱或消失发生率：5%-10%/年原因：β细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解解决办法：联合用药可减少继发性失效发生率如和双胍类药物、噻唑烷二酮类、胰岛素合用杨文英等.中华内分泌代谢杂志2004;20(4):附录.Sheet3
Sheet2
Sheet1
Chart1
NPHplusshortactinginsulinplusmetformin
Dietalone
Metforminalone
Secretagoguealone
Metforminplussecretagogue
NPH-insulinalone
NPHplusmetformin
NPHplussecretagogue
Twiceinsulin
NPHplusshortactinginsulin
NPHplussecretagogeplusmetformin
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