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尿崩症诊断的现状及展望
田景琰琚丽萍李果
尿崩症(Diabetesinsipidus，DI)是由遗传性或获得
性的精氨酸加压素(AVP)分泌缺陷或肾脏对AVP反
应不敏感所导致的综合征，临床上表现为低渗性多尿
和代偿性烦渴。
生理状态下．血浆渗透压和动脉血容量通过AVP
系统精确调节机体水和渗透压平衡。AVP激活肾脏
集合管主细胞基底膜上的加压素受体2(V2R)，并通
过cAMP诱导磷酸化和水通道蛋白2(AQP2)插人顶
膜，增加集合管对水的通透性。当垂体和肾脏的功能
不能维持体液平衡时，渴感就成为一个重要的代偿机
制。此时，完好的渴感调节机制对保持正常的血浆渗
透压是必需的。但在临床上往往表现为明显的多尿和
烦渴[1。。
尿崩症的鉴别诊断十分重要．因为治疗不当可能
导致严重的并发症，而对轻度尿崩症的鉴别往往比较
困难，讨论和评价现有的尿崩症诊断方法，有助于进一
步提高尿崩症的诊治水平[2]。
一、低渗性多尿的疾病谱
1．中枢性尿崩症(CDI)：为最常见的多尿烦渴性
疾病，主要是由于垂体后叶受损或下丘脑正中隆起病
变所引起的AVP合成或释放不足。许多先天性和获
得性疾病都可以引起CDI[3]．但临床症状与神经元的
损伤程度相关．通常80％～90％的下丘脑大细胞神经
元受损才会表现出典型的尿崩症症状。
(1)获得性CDI大多源于经蝶手术或颅脑损伤，
约有20％～30％的脑垂体手术会引起暂时性的CDI．
2％～10％则导致永久性的CDI：与下丘脑垂体束受损
部位有关．正中隆起以下受损引起暂时性CDI，正中隆
起以上受损则会导致永久性病变。较罕见的包括：淋
巴细胞性漏斗神经垂体炎所引起的神经垂体的自身免
DOI：10．3760／cma．j．issn．1000-6699．2013．01．026
作者单位：200025上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢
病科．上海市内分泌代谢病研究所，上海市内分泌代谢病临床医学中心
通信作者：李果，Email：gli—shnfms@yahoo．ell
·内分泌疾病管理继续教育·
疫性损伤，颅脑磁共振(cMRI)表现为垂体柄增粗和神
经垂体增大。个别患者可以自发缓解[41；垂体瘤或组
织细胞增多症等侵蚀性疾病导致的CDI。
(2)特发性CDI在成年发病人群中占该病的
25％．可以没有相关的损伤或疾病的证据。cMRI除了
垂体后叶高信号的缺失和垂体柄不同程度增粗外，其
显像基本正常。
(3)遗传性CDI罕见，大部分表现为常染色体显
性遗传。只有很少一部分表现为常染色体隐性遗传。
位于AVP．垂体后叶激素运载蛋白前体基因编码区的
突变。导致了异常蛋白前体的产生。其在神经元中积聚
导致细胞凋亡。因此，遗传性CDI病情在出生后数月
至数年症状逐渐变得典型，之后进行性发展[5]，但也
有遗传性CDI自发缓解的报道。
2．渗透压感受器功能障碍：第三脑室附近的垂体
前叶不同程度的损伤可造成渗透压感受器功能障碍，
从而损伤了AVP的反应和渴感。患者表现为脱水和
高钠血症。有时会引起诸如低血压、肾衰竭、低血容量
休克等严重的心血管并发症[6]。神经系统症状与高
渗的严重程度密切相关，可出现烦躁、定向障碍、惊厥，
甚至昏迷。但此时患者依然保留有压力感受器和其他
非渗透性因素介导的AVP的释放。
3．肾性尿崩症(NDI)：系由于肾脏对AVP抗利尿
作用的抵抗。获得性尿崩症比先天性者更常见。临床
表现一般不严重。多尿烦渴一般每天不超过3～4L。
(1)锂制剂是引起获得性NDI的首要原因，即使
在治疗剂量．锂也会干扰cAMP系统[7]，导致AQP2受
体表达下降，产生多尿和肾小管酸中毒。锂治疗引起
的AQP2缺陷很难纠正。在一些患者中会长期存在。
(2)低钾血症和高钙血症也会引起NDI，可能是
由于AQP2表达暂时性下调所致。在电解质紊乱得到
纠正后，其临床表现可以逆转[8]。
(3)先天性ND|罕见，大约90％是源于V2R基因
突变的x连锁隐性遗传，只有10％的先天性NDI是
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AQP2基因的常染色体突变。已报道的V2R基因的致
病突变有200余种[9]。按受体受损类型分为：与AVP
的亲和力降低(1型)；细胞内转运障碍(2型)和受体
转录减少(3型)。
4．原发性烦渴(PP)：PP与DI的其他诱因不同，
不存在AVP分泌或作用的缺陷，而是由长期过量摄水
所致。过多的液体摄入导致体液增加，血浆渗透压降
低，AVP释放减少，随后会出现代偿性的排尿增多。
PP包括精神性烦渴症和致渴性尿崩症：前者伴常有精
神疾患，后者可有下丘脑的损伤引起。因此，在确诊
PP前需对所有可疑患者进行cMRI检查[10|。
PP也可由医源性因素所致，如服用引起口干的药
物，或者是医嘱增加某种液体的摄人，这些患者通常没
有精神疾患的症状或者渴感增加，称之为“习惯性烦
渴”更确切。
5．妊娠性尿崩症：是由于胎盘半胱氨酸氨基肽酶
引起AVP的降解所致[11|。在产后2。3周会自发缓
解。
二、尿崩症的鉴别诊断试验
病史和l临床表现对尿崩症的鉴别可提供一些线
索，但通常价值有限；在渴感调节机制正常的患者，生
化检测结果也无显著的异常。因此．可靠并广为接受
的诊断方法显得极为重要[12|。
1．尿浓缩试验(AVP活性的间接检测法)：现有的
尿崩症诊断试验的概念源于二十世纪30年代Gilman
和Goodman的动物研究，他们首先观察到在垂体切除
的狗中．由脱水或高渗盐水所引起的利尿作用缺失。
Hickey和Carter在人体研究中发现在尿崩症的鉴别诊
断方面．尿浓缩能力可以提供有价值的信息[13''14]。但
在垂体前叶功能减退、水过多或肾小球滤过率降低等
特定情况下．尿浓缩机制受到干扰，限制了该试验的应
用。
二十世纪50年代Balow和deWardener对尿浓缩
试验进行了重要改良，增加评估注射AVP后的尿液反
应，提高了尿浓缩试验的诊断价值．但至今缺乏在大样
本尿崩症患者中的验证和评估。
1970年Miller等[15]在对36例有多饮烦渴综合征
的患者进行评估之后，提出了有详细诊断标准的试验
方案。18例严重的CDI患者在禁水试验时尿渗透压
不能超过血浆渗透压，但在注射外源性AVP后，尿渗
透压增加幅度大于50％(51％。792％)；而2例NDI
患者仅增加39％和45％。相反，轻度的CDI(／''t=11)
患者禁饮后尿渗透压可高于血浆渗透压．而且注射加
压素后尿渗透压能进一步升高，增加幅度大于9％
(9％～67％)。PP患者(凡=5)本身就有较强的尿浓
缩能力．注射加压素后尿渗透压仅增加2％一13％。
但是．这项研究的诊断标准还没有被独立的前瞻
性研究所证实，对尿崩症鉴别诊断试验的敏感性和特
异性也没有确定。此外，一些部分性CDI患者的尿浓
缩实验结果可以完全正常：长期多尿本身可造成肾浓
缩功能下降、多变，因此不同病因导致的病理性尿浓缩
功能降低程度可出现重叠现象。在最近的一项前瞻性
研究中，评估尿浓缩试验对尿崩症患者的诊断准确性
仅为41％[12。。
2．血浆AVP活性的直接测定：上世纪70年代，人
血浆AVP放射免疫方法的建立有望能克服尿浓缩试
验的繁琐和局限性。Baylis和Robertson首先用该方
法研究了高渗盐水输注2h状态下血浆AVP水平的变
化．并采用函数形式分析AVP与对应的血浆渗透压之
间的关系[】引，列线图(nomogram)显示CDI患者的
AVP一血浆渗透压对应关系低于正常生理范围，NDI和
PP患者则在正常范围。
迄今．有2项研究对血浆AVP测定在DI鉴别诊
断中的价值进行了评估。Zerbe和Robertson[17]采用血
浆AVP测定和尿浓缩试验对23例尿崩症患者进行了
鉴别诊断，结果显示2种方法均能容易地确诊7例完
全性CDI：但在对部分性CDI与PP间的鉴别上两者出
现了分歧．6例经尿浓缩试验诊断为部分性CDI的患
者中有2例的血浆AVP的反应完全正常(1例为PP，
另一例为NDI)：而在10例经尿浓缩试验诊断为PP的
患者，其中3例的血浆AVP水平低下，说明患者存在
明显的AVP不足。Milles等¨8]对另外19例DI患者
进行了研究．尿浓缩试验和AVP测定对6例PP的诊
断一致：9例患者的血浆AVP水平低于正常，其中8例
根据尿浓缩试验可确诊为部分性CDI，仅1例为NDI；
但在检测不到血浆AVP的4例患者中，根据尿浓缩试
验结果其中1例为部分性CDI．另1例为NDI。
解读这2项研究的困难在于缺乏比较试验结果的
“金标准”．因此，最终的确定诊断和2种诊断方法的
准确性都无法断定。另外一个关键问题是血浆渗透压
和血浆AVP关系的正常范围的确定，这是判断试验结
果、确定AVP分泌异常的基础。上述2个研究采用的
是在少量正常志愿者数据基础上建立的直线回归斜率
模型。近年来，更大样本正常对照的证据显示，AVP
与血清渗透压的关系不像以往认为的那样密切．二者
之间也并非是完全的直线关系。最近，对50例多尿烦
渴患者的前瞻性研究结果显示．直接AVP测定的诊断
正确率仅为46％[121。此外，AVP测定技术特别困难，
因此直接测定血浆AVP极少在临床上应用于DI的鉴
别诊断。
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3．血浆和肽素(Copeptin)的直接测定：和肽素是
AVP激素原羧基端的糖蛋白，最近几年它已成为一种
检测方便且稳定的内源性AVP的替代指标[19．201。最
近的数据表明和肽素有望成为经蝶外科手术后神经垂
体损伤的诊断标记物[21|。
Fenske在有完整的DI疾病谱的50例患者中评估
了和肽素的诊断价值[12|。与直接AVP测定一样，渗
透压作用下的和肽素的释放可以通过绘制激素水平与
相应渗透压关系的列线图来评估。按照这种方法，和
肽素诊断的准确率达到83％。而且完全性CDI(n=
7)和NDI(／Z=2)在基线水平就能作出准确的诊断。
在诊断比较困难的PP(凡=22)和部分性CDI(凡=17)
患者，禁饮8～16h期间血浆和肽素水平增加值与禁
饮16h时血钠水平的比值是一个有鉴别价值的参数，
确诊率可达94％，特异性和敏感性分别是100％和
86％。同样由于缺乏与之比较的金标准，和肽素作为
内源性AVP的替代指标应用于临床．还需要积累更多
的正常的和异常的数据。鉴别诊断的切点也待进一步
证实。
4．cMRI在DI诊断中的作用：在cMRI矢状位T1
加权像，可以清晰地看到蝶鞍垂体后叶部位的生理性
高信号，其在PP患者(n=6)中持续存在，但在CDI
(凡=8)患者中则缺失[22|。但也有CDI患者持续存在
垂体后叶高信号的个案报告．可能是处于疾病早期的
缘故[23''24]。有报道称20％的正常人存在年龄相关的
垂体后叶高信号的缺失[25|。因此，cMRI在DI的诊断
中，作为CDI的排除标准较诊断标准更有价值[26|。垂
体柄增粗超过2～3mm为病理表现27|，cMRI扫描同时
显示垂体柄增厚和神经垂体高信号缺失。首先要考虑
特发性CDI和全身性疾病[28。。
5．去氨加压素试验性治疗：对长期不能确诊的患
者．常规剂量的去氨加压素试验性治疗不失为一种有
效的诊断方法。但对其诊断的准确性仍缺乏足够的证
据．试验性治疗也存在一定的风险，需在严密监护下进
行。
三、尿崩症鉴别诊断的实施和展望
文献检索和分析表明．现今的DI鉴别诊断试验常
规尚未经过充分的论证，如何最好地运用生化学方法
进行DI诊断至今尚无统一的意见，l临床医生应知道这
些试验的局限性，在诊断时加以注意。
目前，禁饮-力Ⅱ压素试验仍然是最理想的尿崩症鉴
别诊断常规试验，严格执行试验规程、禁饮至尿渗透压
“平顶”状态，对保证诊断的准确性有重要作用。对于
单纯禁饮试验鉴别有困难的PP、部分性CDI和部分性
NDI，禁饮试验前后加测血浆AVP测定有助于进一步
鉴别，AVP测定方法必须是灵敏的，并经过考核验证。
对于特发性CDI患者，至少在作出诊断后的4～5年期
间注意筛查原发性疾病。
Fenske和Allolio提出了DI鉴别诊断路径[2]：在
尿浓缩功能严重受损的DI患者(尿渗透压<300
mOsm／kg)，注射DDAVP后尿渗透压升高50％以上者
为完全性CDI．反应小于50％者为完全性NDI；在轻度
和中度尿浓缩功能障碍的患者(尿渗透压300～800
mOsm／kg)，注射DDAVP后尿渗透压升高<50％者都
属于诊断未确定者。对于未确诊者，血浆AVP测定可
能对诊断有帮助，相应的血浆渗透压应在高渗范围，最
好在300mOsm／kg以上。同时，PP、部分性CDI和部
分性NDI的鉴别还应结合评估患者的病史、家属史、
临床资料、下丘脑一垂体区cMRI图像以及DDAVP诊
断性治疗结果。
研究结果表明，作为AVP的替代品，和肽素提供
了一种新的、更强的神经垂体功能试验指标。在作为临
床常规应用前，需通过更大型的前瞻性研究加以验证。
最终目标应该是利用和肽素潜在诊断作用使现有繁复
的DI诊断检查得到简化。
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(本文编辑：周丽斌)
[ENDOCARECME由施维雅(达美康缓释片)特别赞助]
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