妊娠合并甲状腺疾病的诊治

妊娠合并甲状腺疾病的诊治

柯瑞琼  洪世华

甲状腺健康状况直接影响优生，发生在甲状腺的几种疾病中，对生育构成重大威胁的主要是甲亢和甲减。甲状腺功能亢进是一种常见的内分泌系统疾病，好发于生育年龄妇女，轻度或控制良好的患者甲亢对妊娠无明显影响。重度或未控制的甲亢妊娠妇女会增加妊娠并发症的发生率和胎儿死亡率，对母婴危害极大，因此为减少母婴风险，妊娠前要很好的控制病情，妊娠后密切监测，合理治疗。

(一)妊娠合并甲亢

1、妊娠合并甲亢发病机理

胎盘来源的绒毛膜促性腺激素(HCG)具有TSH活性，是甲状腺增生的原因，自妊娠12周起甲状腺对TSH的敏感性增高，妊娠后期明显。故妊娠基础代谢率增高20％～30％。加之早孕反应等应激，使原有的甲亢症状加重或诱发甲亢的发生。孕期因HCG 升高，HCG 与TSH的ā亚基相同，两者受体结合存在交叉反应，当HCG分泌显著增多时，可因大量HCG 刺激TSH受体而出现甲亢。

2、妊娠合并甲亢的临床表现及妊娠甲亢综合征

甲亢症状轻重不一，临床表现为呕吐、恶心、脱水、尿酮体阳性，体重下降5%-10%，辅助检查FT3，FT4 升高，TSH降低，而TGAb 和其他甲状腺自身抗体阳性，伴有眼征，但HCG 显著升高，HCG相关性的甲亢往往随HCG的变化而消长。HCG水平过高，可引起剧吐，在妊娠早期（8-10周发病），30%-60%妊娠剧吐可出现一过性甲亢(妊娠甲亢综合征 SGH），后者TGAb 和其他甲状腺自身抗体阴性，没有眼征。

3、妊娠甲亢的特点及诊断标准

正常妊娠可出现高代谢症群，可引起焦虑而产生神经症状，胃肠功能紊乱；甲状腺可出现生理性肿大；妊娠基础代谢率变化可高达±25％。加之早孕反应等应激，使原有的甲亢症状加重或诱发甲亢的发生。这些特点，给妊娠甲亢诊断带来困难，故临床上往往有误诊发生。在妊娠合并甲亢病因中Graves病是主要病因。此外，结节性甲状腺腺瘤和甲状腺炎也可引起妊娠期甲亢。妊娠期的生理变化，如心悸、多汗、不耐热、胃纳增加等高代谢症候群甚至生理性甲状腺肿均与甲亢极为相似，甲亢所致的体重下降被妊娠体重增加掩盖，由于孕妇的血清TBG水平明显升高，血清，TT3、TT4已不能准确反映甲状腺功能的功能状态,故应结合临床异常的高代谢症群表现和血清FF3、FT4、TSH值作出诊断。通过检查FT3、FF4、TSH确诊，只有FT3、FT4增高，TSH<0.lmIu／L，FT4＞妊娠特异参考值上限，排除妊娠甲亢综合征（SGH）时才诊断为甲亢。所以，当孕期有心悸、休息时心率超过100次／分、食欲很好、但体重不随妊娠孕周增加而相应增加时应疑为甲亢，需作甲状腺功能测定。若TRAb或(和)甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性，则提示患者为自身免疫性甲状腺疾病。妊娠期不宜做甲状腺131I检查，因胎儿在孕12周起有摄碘功能。

4、妊娠甲亢的治疗

SGH以对症治疗为主，妊娠剧吐需要控制呕吐，纠正脱水，维持水电解质平衡。不主张抗甲状腺药物治疗，因为一般妊娠14-18周，血清甲状腺激素可以恢复正常，当SGH与Graves甲亢鉴别困难时，可以短期使用PTU。Graves病甲亢不易缓解，需要ATD进一步治疗。Graves病妇女怀孕前治疗方法的选择。如果Graves病患者选择甲状腺手术切除或131碘治疗，有下述推荐要点：1）患者TRAb高滴度，计划2年内怀孕者，应当选择甲状腺手术切除。因为应用131碘治疗后，TRAb保持高滴度持续数月之久，影响胎儿的质量;2）131碘治疗前48小时，需要做妊娠试验，核实是否怀孕，以避免131碘对胎儿的辐射作用;3）甲状腺手术或者131碘治疗后6个月方可怀孕。这个阶段接受L-Ｔ4的替代治疗，使血清TSH维持在0.3-2.5mIU/L水平。如果Graves病患者选择ATD治疗，有下述推荐要点：1）甲巯咪唑（MMI）和（PTU）对母亲和胎儿都用风险；2）MMI有可能致胎儿畸形的风险，所以建议计划怀孕前停用MMI，改变PTU。妊娠早期优先PTU，MMI为二线选择；开始剂量PTU50一100 mg Q8h，妊娠早期过后，再改为MMI，避免PTU的肝脏毒性发生。妊娠中期可试停(抗甲状腺药物(ATD)数周，密切观察甲亢症状与激素水平变化，若病情处于缓解状态，可不必继续服药，直至分娩，若甲亢复发则从原剂量重新开始治疗。3）哺乳期抗甲状腺药物应当首先MMI，20-30mg/d剂量是安全的，PTU作为二线药物，ATD应当在哺乳后服用。4）控制妊娠期甲亢，不推荐ATD与L-T4联合用药，因为这样会增加ATD的治疗剂量，导致胎儿出现甲减。5）已患甲亢的妇女最好在甲状腺功能恢复正常后考虑怀孕妊娠期间监测甲亢的控制指标首先血清FT4。控制目标是使FT4接近或轻度高于参考的上限，应用ATD治疗的妇女，FT4和TSH应当2-6监测一次。如果患Graves病甲亢，或者既往有Graves病的病史，应当在妊娠20-24周测定血清TRAb。此时TRAb滴度对评估妊娠结局有帮助，Graves病症状加重经常发生在分娩后。6)B受体兴奋剂：早产时常用沙丁胺醇、安宝，用于保胎，但此类药又有加快心率、升高血糖的不良反应。对有甲亢的孕妇，增加心脏负症状负担，不适宜使用。

2）、甲状腺手术治疗：妊娠期间原则上不采用手术疗法治疗甲亢。如果确实需要，甲状腺切除术选择的最佳是妊娠中期的后半期。一般在妊娠16—20周进行比较安全。妊娠甲亢的手术指征：药物不能控制甲亢症状者；对抗甲亢药物过敏者或不能坚持服药者；合并甲状腺瘤变疑有癌变者。妊娠早期发现且已被细胞学证实乳头状癌患者，应当接受超声监测，若在妊娠期的前24周肿瘤增大明显（体积增加50%，直径增加20%），应当即手术治疗。若肿瘤直到妊娠中期仍保持稳定，或在妊娠中后期才诊断出肿瘤，手术应在分娩后实施。当患者合并其他严重疾病时，在妊娠期第4-6个月手术也是可行的。已被FNA确诊的DTC，若手术延期至产后，应即考虑给予甲状腺激素抑制疗法。L-T4治疗的目标应保持TSH在0.1-1.5mIU/L之间。

3）、甲状腺放射性碘治疗：放射性碘对胚胎有损伤，故妊娠合并甲亢完全禁用。

5、预后

母亲和胎儿的预后直接与甲亢病情的控制程度有关。如果患者过去有甲亢病史。妊娠前患甲亢，并已经控制很好，或妊娠早期发现甲亢进行合理治疗，一般母亲和新生儿预后都好。如果直到妊娠中期，母亲仍处于甲亢，母亲和胎儿或新生儿的并发症将明显增加，如：流产、早产、先兆子痫、胎盘早剥、充血性心力衰竭、I型糖尿病、早产儿、死胎、死产、畸形、FGR、胎儿窘迫、新生儿窒息、胎儿和(或)新生儿甲减、胎儿和(或)新生儿甲亢等。因此，甲亢患者先控制甲亢，病情治愈或平稳后再考虑妊娠。

(二)妊娠合并甲减

妊娠合并甲状腺功能低减(甲减)是一种较少见的妊娠合并症，文献报道其发生率为0.5%-0.625%。亚临床的妊娠期甲状腺素缺乏病率为2.3%。妊娠期甲减包括临床型甲减、亚临床型甲减和低T4血症3种情况。最常见的原因是甲状腺本身的疾病，又称原发性甲减（包括自身免疫性甲状腺炎；既往对甲状腺疾病治疗过度如手术或放射碘治疗；抗甲状腺药物治疗和碘缺乏），罕见的是继发性源自下丘脑垂体病变。甲减患者常由于月经迟发、不规则、量多、不排卵等原因而导致不孕。即使妊娠，妊娠合并甲减患者也易并发流产、早产、胎儿生长受限、胎儿畸形及死产，围产儿的发病率及死亡率很高。先天性甲状腺功能低下的患儿，其脑部损伤至少有一部分是在宫内造成的。而妊娠早期治疗对降低胎儿并发症最为重要，患有甲减孕妇经过适当的甲状腺素片治疗，儿童智力发育将不会受到影响。

1、诊断

1)病史    有引起甲减的病史，如甲状腺无痛性肿大、甲状腺手术史或甲状腺放射治疗史。

2）临床表现    甲减的症状表现为畏寒、少汗、乏力、少言懒动、体温偏低、食欲减退而体重不减或增加；记忆力减退，反应迟钝，精神抑郁；肌肉软弱乏力，可有暂时性肌强直、痉挛、疼痛；厌食、腹胀、便秘，性欲减退，窦性心动过缓；面部表情呆滞，眼睑肿胀并下垂；下肢非凹陷性黏液性水肿，重症者可出现昏迷。大多数情况下，甲减很难仅根据临床表现作出诊断。明确甲减和亚临床甲减通常需要实验室检测。

           3）实验室检查    除临床表现外，主要依靠检测血清TSH、T3、T4、FT4、FT3等确立诊断。FT4在孕期受TBG影响较大，因此妊娠期间优选T4。评估甲状腺功能，T4<100 nmol／L即应考虑存在妊娠期甲减。由于TSH是诊断甲减最敏感的指标，因而多数专家推荐将TSH作为妊娠期甲减的检测指标。但目前，尚缺乏妊娠妇女的血清TSH正常值范围的标准。2.5mIU/L是一个针对妊娠妇女普遍接受的TSH上限标准。妊娠妊娠期甲减的诊断标准是：血清TSH＞妊娠参考值上限，血清FT4＜妊娠参考值下限。如果血清TSH大于10Miu/L，无论FT4是否降低，按照临床甲减处理。妊娠期亚临床甲减的诊断标准是：血清TSH＞妊娠期特异参考值的上限，血清FT4在参考值范围之内。

2007年国际指南委员会、拉丁美洲甲状腺学会、亚太地区甲状腺学会制定新的指南提出，对具有危险因素的妊娠妇女实施甲状腺功能筛查陋-。危险因素包括：①具有甲状腺疾病个人史；②有甲状腺疾病家族史；③患甲状腺肿；④甲状腺抗体阳性；⑤症状和体征提示甲状腺功能亢进症(甲亢)或甲减，包括贫血、血清胆固醇水平升高；⑥并发1型糖尿病；⑦并发其他自身免疫性疾病；⑧不孕症；⑨有头颈部放射治疗史；⑩有流产和早产史。鉴于妊娠期甲减的严重危害单忠艳认为，最好在妊娠8周前或计划妊娠前筛查血清TSH、FT4、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)，TSH可筛查出临床甲减，FT4。可筛查出低T4血症，TPOAb可筛查出隐性自身免疫性甲状腺炎，3个指标缺一不可。

2、妊娠期甲减的治疗    血清TSH治疗目标是：妊娠早期0.1-2.5mIU/L，妊娠中期0.2-3.0 mIU/L，妊娠晚期 0.3-3.0 mIU/L。一旦确定临床甲减，立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标。妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育，增加流产、早产、低体重儿、死胎和妊娠高血压等风险，必须给予治疗。其治疗的目的在于及时、足量补充外源性TH，纠正母体TH水平的不足，以保证妊娠早、中期母体对胎儿TH的供应。胎儿大脑对TH的需求是T4选择性的，即母体血循环中的T4进入胎儿大脑，经MID-1I作用转化为T3，进而发挥生物学效应，所以妊娠合并甲减首选替代治疗药物是左旋甲状腺素（L-T4）治疗。不给予三碘甲状腺原氨酸（T3）或者干甲状腺片治疗。

1)治疗剂量    临床甲减妇女怀孕后L-T4替代剂量需要增加大约25%-30%，根据血清TSH妊娠早期0.1-2.5mIU/L，妊娠中期0.2-3.0 mIU/L，妊娠晚期 0.3-3.0 mIU/L的治疗目标及时调整剂量。治疗剂量在不同病因患者中有所不同：孕妇自身免疫性甲状腺炎引起的甲减，需要增加L—L剂量35％～45％；甲状腺切除等甲状腺破坏导致的甲减，则需要增加70％～75％。一般L-T4开始剂量为25～50ug，每1—2周增加25～50ug直至维持TSH在正常范围内。临床甲减妇女妊娠前半期（1-20周）甲状腺功能监测频度是每4周一次，在妊娠26-32周至少应当检测一次血清甲状腺功能指标。临床甲减孕妇产后L-T4剂量应降至孕前水平，并需要在产后6周复查TSH水平，调整L-T4剂量。

3)注意事项    治疗必须在妊娠4个月前启动，且启动的时间越早越好(孕8周以前)，最好在妊娠初期即达到血清TSH<2．5 mIU／L的标准。L—T4服用的最佳时间为清晨空腹顿服，应当避免与妊娠时补充的铁剂、钙剂和维生素等同时服用，需间隔至少2 h，以防形成不利于L—T4吸收的化合物；用药同时应予患者营养指导，以避免或及时治疗胎儿宫内生长受限；我国山区或可能缺碘的地区应提醒孕妇补充碘。

4)治疗分歧   由于妊娠期临床甲减对妊娠过程和胎儿危害明确，而药物治疗安全有效，故应积极治疗临床甲减的观点已得到肯定。妊娠期亚临床甲减增加不良妊娠结局和后代神经发育损害的风险，但是由于循证医学的证据不足，对于甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阴性的亚临床甲减妊娠妇女，指南既不反对，也不予推荐L-T4治疗。对于TPOAb阳性的亚临床甲减妊娠妇女，推荐给予L-T4治疗

3、甲减的预防    碘摄入量与甲减的发生和发展显著相关，碘摄入量过大可是AIT与亚临床甲减恶化。妊娠早期开展甲状腺疾病筛查。筛查指标选择血清TSH、FT4、TPOAb。筛查时机选择在妊娠8周以前。指南支持在怀孕前开展甲状腺功能指标筛查。妊娠期亚临床甲减的治疗方法、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。可以根据TSH升高程度，给予不同剂量L-T4治疗。

综上所述，妊娠合并甲减可对母儿产生严重的危害，与多种不良妊娠结局密切相关，及时、恰当的药物治疗可明显改善母儿预后。关于妊娠合并亚临床甲减对母儿的影响及其筛查、治疗方面，有待进一步研究论证。