中国人糖尿病发病率的最新数据治疗糖尿病新药治疗糖尿病新药有GLP-1类似物和DPP-4抑制剂。1、GLP-1是一种由胃肠内分泌细胞
产生的肽类物质。作用机制主要有三方面：一使促进胰岛素分泌，刺激胰岛β细胞的生成，组织β细胞的凋亡；二是抑制胰高血糖素的释放；三是延
缓胃的排空。治疗糖尿病新药2、DPP-4抑制剂可以阻断GLP-1快速降解为断裂的肽类升高内源性肠促胰岛素的水平。不仅能够促进β
细胞释放胰岛素，而且能增加β细胞内胰岛素的合成，还具有抑制胰高血糖素分泌的作用，且不会出现低血糖。新药作用机制示意图临床常用胰
岛素制剂单纯性糖尿病视网膜病变增生性视网膜病变卡博平产品知识－作用机制卡博平对小肠上皮刷状缘上的胰α—淀粉酶和α—葡
萄糖苷酶具有极高的亲和力，可竞争性、可逆的抑制胰α—淀粉酶和α—葡萄糖苷酶，干扰食物中的双糖、多糖类的水解，延缓葡萄糖和其它单糖的
吸收，降低餐后血糖的水平。但是它不抑制糖的吸收。阿卡波糖延缓碳水化合物的吸收糖尿病酮症酸中毒发病机理●胰岛素不足
(相对或绝对)●升糖激素增加-胰升糖素-肾上腺素-皮质醇等DKA的诊断HHNDC的发
生机制激活PPAR?增加胰岛素的活性噻唑烷二酮类的作用机制葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体仅引起
少量胰岛素释放GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的超短效短效中效预混长效甘精常用胰岛
素胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）15~60min2~4h5~8h速效胰岛素类似物（门
冬胰岛素）10~15min1~2h4~6h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10~15min1~1.5h4~5h中效胰
岛素（NPH）2.5~3h5~7h13~16h长效胰岛素（PZI）3~4h8~10h长达20h长效胰岛素类似物(甘
精胰岛素)2~3h无峰长达30h预混胰岛素（HI30R,HI70/30）预混胰岛素（HI50R）0.5h0.5
h2-12h2~3h14~24h10~24h预混胰岛素类似物(预混门冬胰岛素30)10~20min1-4h
14~24h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素25R)15min1.5～3h16~24h胰岛素治疗胰岛素使用的适应症
非酮症高渗昏迷乳酸性酸中毒酮症酸中毒昏迷严重感染、创伤、大手术急性心肌梗死脑血管意外糖
尿病肾病糖尿病视网膜病变肝、肾功能不全妊娠糖尿病口服降糖药物失效难以分型且消瘦者需服用肾上腺皮质激素或腺垂
体激素治疗的疾病糖尿病发生的影响因素肝糖输出↑和周边组织利用糖能力↓胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌↓β细胞功
能损伤胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应↓高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性
高胰岛素血症FFA↑脂毒性糖尿病并发症累及全身GT/DM-2高胰岛素血症胰岛素抵抗脂代谢异常高血压凝血机制异
常肥胖/坐式生活方式吸烟大血管疾病的潜在危险硬性渗出小出血点视盘区可见新生血管阿卡波糖血糖升高
FFA增加细胞外液高渗大量酮体产生细胞内脱水,电解质紊乱代谢性酸中毒
DKA临床表现胰岛素缺乏绝对或相对蛋白质分解氨基酸氮丢失脂肪分解甘油游离脂肪酸葡萄糖摄取糖原分解肝葡萄糖生
成高血糖糖异生酮体生成电解质丢失脱水酸中毒酮血症酮尿症渗透性利尿水分丢失糖尿病酮症酸中毒的病理生理临床表现
及诱因尿糖尿酮体阳性血糖＞16.7mmol/L血酮＞5mmol/L糖尿病酮症阴离子隙增加CO2CP降低PH＜7.3
5HCO3—降低糖尿病酮症酸中毒脱水、低血钾拮抗激素↑高渗性利尿胰岛素↓高血糖新确诊糖尿病某些药物利尿剂口渴
中枢受损限制进水应激因素PPAR?RXRPPAR?激活剂基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应–
增加葡萄糖摄取–降低脂肪酸释放AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab20
01;3(Suppl1):S11–S19.PPARγRXRTZD增加胰岛素敏感基因的转录GLUT4G
LUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTYACIDGLP-1受体胰岛素颗粒胰腺β细胞↑ATP/A
DP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal
.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,
etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道
GLP-1受体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒胰腺β细胞胰岛素释放葡萄糖GromadaJ,etal.Pf
lugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,eta
l.Diabetes.2002;51:S434-S442.公司机密文件礼来公司版权所有?2008.礼来糖
尿病公司机密文件礼来公司版权所有?2008公司机密文件礼来公司版权所有?2008公司机密文件礼来公司版权
所有?2008新药作用机制示意图公司机密文件礼来公司版权所有?2008
.礼来糖尿病公司机密文件礼来公司版权所有?20082型糖尿病的发病机制主要是在遗传基础上综合多
种因素的后果。其中胰岛β细胞分泌功能损伤和胰岛素抵抗作用同时存在,而且为主要环节。遗传基因、不良生活习惯和高血糖毒性会既造成β细胞
的损伤又造成胰岛素的抵抗。胰岛β细胞的功能损伤会引致胰岛素分泌量的下降，胰岛素的抵抗作用会使组织对胰岛素的敏感性下降。它们共同导致
肝糖元输出的增多和肌肉、脂肪组织对糖利用能力的下降，继而出现餐后和空腹的高血糖血症。长期的高血糖血症造成的糖毒性和高胰岛素血症再反
过来影响β细胞的功能和胰岛素的抵抗。从而出现恶性循环。LDL是冠心病的独立危险因素，如果高血压和冠心病并存，对心血管的危害是乘
积效应。是普通人4~8倍。尿酮可用试纸或酮体粉测定，酮体粉的有效成分为亚硝基铁氰化钠，主要与乙酰乙酸反应，玫瑰紫色为阳性。将尿液
覆盖酮体粉后观测颜色变化，半分钟内出现玫瑰紫色为强阳性，一分钟内出现为阳性，两分钟内出现为弱阳性，两分钟以上方出现则无临床意义。
分析酮体水平时值得注意的是：（1）酮症消退时，β-羟丁酸转化为乙酰乙酸，而后者与酮体粉的显色反应强于前者，故可能发生酮体水平下降而
测定值反而假性升高的情况；（2）缺氧时，较多的乙酰乙酸被还原而转化为β-羟丁酸，酮体可假性降低。酮体可被肝外组织（骨骼肌、心肌
、脑、肾等）利用提供能量。正常血浆中酮体的含量为0.3~5mg/dl，其中30%为乙酰乙酸，70%为?-羟丁酸，丙酮极少量。肝外组
织对酮体氧化供能的利用率有一定的限度，当肝外组织利用酮体达到饱和，如果肝脏继续产生酮体，则酮体从尿中排出。DKA时β羟丁酸/
乙酰乙酸为10︰1（正常1︰1)酮体的测定：硝基氢酸盐测定乙酰乙酸因无法测定占优势的β羟丁酸假阴性
酮体生成的意义供能物质有效的代偿机制酮体生成超过氧化能力酮症大量消耗碱储
DKA诊断要点DKA的临床症状血糖>13.9mmol/L（250mg/dl）血pH＜7.35阴离子间隙增大：提
示为酸中毒减低：可能为酸性代谢产物增多血酮体阳性尿糖、酮体阳性高血糖导致细胞外液渗透压增加，血糖每升高100mg/dl，
可使血浆渗透压相应升高100mOsm/L这张幻灯片概要讲述了PPAR?激动剂与脂肪组织结合的作用。PPAR?激动剂例如文
迪雅可以使PPAR?在合成重要蛋白时发生数量上的改变。其主要代谢作用是增加葡萄糖的摄取、减少游离脂肪酸(FFAPPAR?)的
释放。PPAR?在将FFA储存到脂肪组织的过程中起到重要作用，它通过刺激甘油三酯分解循环从而将FFA摄入脂肪细胞。细胞外的甘油
三酯不能直接转运到脂肪细胞，因此首先必须通过脂肪组织钟的水解酶——脂蛋白脂酶(LPL)将甘油三酯分解。LPL使FFA释放，继而通
过脂肪酸转运酶的作用进入脂肪细胞。最后，脂肪细胞中的FFA通过包括乙酰辅酶A(CoA)在内的一系列酶的作用合成甘油三酯。噻
唑烷二酮类(TZD)与PPARr结合后,激活PPARr-RXR(视黄醇X受体)复合物，与DNA的的特定反应位点结合，启动与胰岛素敏
感相关的基因转录，既增加葡萄糖转运子4（GLUT4）、脂肪酸转运蛋白（FATP）、脂肪酸结合蛋白（aP2）脂蛋白脂酶（ENZ）
等物质的蛋白合成。从而增加葡萄糖和脂肪酸的摄取。讨论基本的葡萄糖刺激的胰岛素分泌途径包括下列步骤：葡萄糖通过葡萄糖运输蛋白进
入细胞。葡萄糖代谢引起细胞内三磷酸腺苷(ATP)升高和细胞内二磷酸腺苷(ADP)降低，结果是ATP/ADP比值升高。AT
P/ADP比值升高引起ATP敏感的钾通道(K)关闭，引起胞浆膜的去极化。去极化过程激活电压依赖的钙通道(Ca2+)，造成C
a2+的内流。Ca2+的增加刺激胰岛素颗粒的胞吐释放。背景一般认为胰高糖素样肽1(GLP-1)通过调节离子通道的机制（包
括ATP敏感的K通道，电压依赖的Ca2+通道，电压依赖的K通道和非选择性离子通道）和调节细胞内能量稳态和胞吐作用等机制，增加胰岛
素分泌。讨论没有葡萄糖的情况下，胰高糖素样肽1(GLP-1)信号对胰岛素分泌的作用很小。GLP-1受体是一种糖蛋白
耦合受体，通过环磷酸腺苷(cAMP)依赖的途径发挥作用，增加细胞内的钙(Ca2+)。背景GLP-1对胰岛素分泌的刺激作用是
葡萄糖依赖的，需要葡萄糖的浓度正常或升高。讨论胰高糖素样肽1(GLP-1)的活性和葡萄糖刺激的胰岛素分泌结合起来，共
同造成胰岛素分泌增多。存在GLP-1激活的途径，则延迟膜的复极化，使钙(Ca2+)内流的时间延长。细胞内Ca2+浓度升
高使胰岛素释放量进一步增加。背景GLP-1对胰岛素分泌的刺激作用是葡萄糖依赖的，需要葡萄糖的浓度正常或升高。DISCUS
SION:Dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)EnzymeDPP-4isacellsurfa
cepeptidasethatcleaveschemokinesandpeptidehormonesincludi
ngGLP-1,therebydecreasinglevelsofbioactiveGLP-11DPP-4is
aprincipaldeterminantofthecirculatinghalflifeofintactbi
oactiveGLP-11GLP-1ReceptorWhenactivated(byGLP-1orGLP-1
receptoragonist),impartsmultipleglucoregulatoryeffects2GL
P-1receptoragonistspecificallytargetsGLP-1receptors,thereb
ymimickingtheeffectsofGLP-12GLP-1receptoragonistisnotd
egradedbyDPP-41SeeaccompanyingPrescribingInformationand
safetyinformationincludedinthispresentationREFERENCES:Dru
ckerDJ.Dipeptidylpeptidase-4inhibitionandthetreatmentoftype2diabetespreclinicalbiologyandmechanismsofaction.DiabetesCare.2007;30:1335-1343.DruckerDJ,NauckMA.Theincretinsystem:glucagon-likepeptide-1receptoragonistsanddipeptidylpeptidase-4inhibitorsintype2diabetes.Lancet.2006;368:1696-1705. |
|
