2型糖尿病的药物治疗天津医科大学代谢病医院王家驰概念糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍所导致的以慢性高血糖为
主要标志的一组临床征候群。长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许多器官出现功能异常甚至衰竭。病情严重或应激状态时还可出
现急性代谢紊乱如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。流行情况（一）全球1994年1.20亿1997年1.35亿2000年1.
75亿2010年2.39亿2025年3.00亿糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显。流行情况（二）中国糖尿病患
病人数全球第2位患病率1980年0.67%1994年2.51%
15年上升4~5倍1996年3.21%现有糖尿病患者3千万分型（
一）Ⅰ.1型糖尿病（β-细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏）A.免疫介导：急性型，迟发型
B.特发性Ⅱ.2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，
或胰岛素缺乏为主伴胰岛素抵抗）Ⅲ.其他特殊类型糖尿病A.遗传性β-细胞
功能缺陷B.遗传性胰岛素作用缺陷C.胰腺外分泌疾病
D.内分泌疾病E.药物和其他化合物F.污染G.少见的免疫介
导糖尿病H.伴有糖尿病的其他遗传综合征Ⅳ.妊娠糖尿病分型（二）糖尿病的分类与诊断病因类型和阶段
临床阶段正常血糖
高血糖
正常糖耐量糖耐量低减和/或
糖尿病
空腹血糖异常不需需胰岛素需要胰岛素病因类型
胰岛素控制血糖生存 1型糖尿病自身免疫
特发性2型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素分泌减少其他特殊类型妊娠糖尿病 在少数情况
下，这类型患者（如Vacor中毒，妊娠时1型糖尿病）可能需要胰岛素存活
WHO糖尿病诊断和分型报告（1999）
病因与发病机理（一）1型糖尿病遗传
因素单卵双生子患病一致性约50%HLA复合物是决定遗传易感性最重要的因素环境
因素自身免疫体液免疫ICCA,ICSA,IAA,ICA,GAD抗体等
细胞免疫病因与发病机理（二）2型糖尿病遗传因素单卵双生子患病一致性达90%以上，聚集多个易感基因
参与，分别作用于胰岛素受体、受体后及糖代谢中的不同环节。环境因素高热量饮食、静息的生活方式导致肥胖胰岛素
抵抗β-细胞异常2型DM的发病机理糖耐量正常（NGT）
环境
遗传胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷
糖耐量低减（IGT）
餐后高血糖毒性作用
加重直接
胰岛素抵抗
损害终末器官胰岛素分泌缺陷
急性、慢性并发症
2型糖尿病2型糖尿病的自然进程2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（一）对血糖变化不能做出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二
时相分泌延缓第一阶段：相对不足，分泌量正常或高于正常；第
二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失代偿状
态。糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（一）（1997）糖尿病（DM）1.有糖尿病症状和随机血糖?200mg/d
l(11.1mmol/L)2.空腹血糖?126mg/dl(7.0mmol/L)3.OGTT时2h血糖
?200mg/dl(11.1mmol/L)?除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状，否则应在另1
日重复试验以确认符合诊断标准；?血糖为葡萄糖氧化酶法测定静脉血浆葡萄糖；?随机是指任何时候，无须考虑与进餐
的关系；?空腹指无能量摄入至少8h糖尿病及其他高血糖状态的诊断标准（二）（1997）糖耐量低减（IGT）
空腹血糖<126mg/dl(7.0mmol/L)140mg/dl(7.8mmol/L)?OGTT时2h血
糖<200mg/dl(11.1mmol/L)空腹血糖异常(IFG)110mg/dl(6.1mmol/L)?
空腹血糖<126mg/dl(7.0mmol/L)餐后2h血糖<140mg/dl(7.8mmol/L)随
机血糖不能用于诊断IGT和IFGWHO血糖指标图示糖尿病分型诊断临床对首诊病例的分型诊断有时较
困难，可先参考以下情况做暂时性分型，然后根据治疗反应重新评价:免疫标记物GAD抗体、ICA等年龄起病症状体重尿酮体阳性
或DKAC肽水平2型糖尿病的口服药物治疗理想的口服治疗糖尿病药物良好持久的血糖控制可灵活用于单药治疗
联合治疗良好的安全性减少胰岛素抵抗改善?细胞功能减少微血管和大血管并发症减缓或逆转疾病
进程口服治疗糖尿病药物分类磺酰脲类——第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：
格列苯脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格
列美脲非磺脲类胰岛素促分泌剂——瑞格列奈，那格列奈双胍类——苯
乙双胍，二甲双胍?糖苷酶抑制剂——阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇
胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类曲格列酮，罗格列酮，吡格列酮口服药物的联
合应用△联合治疗提出的基础单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差△联合治疗的目的
改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护?细胞功能，延缓其衰退
减轻胰岛素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡口服药物的联合应用（续一）联合治疗的原则
△掌握指征：单一药物疗效不满意△联合应用作用机理不同的药物△发扬不同类型药物的优点或特点
△减轻不同类型药物的不足之处△提高药物疗效，增加药物安全性△一般联合应用2种药物，必要时可用3种
药物△考虑费用-效果因素口服药物的联合应用（续二）胰岛素促分泌剂
双胍类（磺酰脲类、非磺酰脲类）?-糖苷酶抑制剂
噻唑烷二酮类双胍类药物（二甲双胍）●临床应用超过40年，为治
疗糖尿病最重要药物●作用机制尚未完全阐明，包括增强胰岛素敏感性减少肝糖
释放减少肠葡萄糖吸收等作用●降糖作用明显，存在剂量—效应关系最小有效剂量0.5g，最
佳剂量2.0g，最大剂量2.5g●常见副作用为消化道症状，但剂量>1.0g/日时不增加不良反应发生率双胍类药物（续
）（二甲双胍）治疗剂量内二甲双胍不是乳酸性酸中毒诱发因素应用范围广泛，可用于IGT干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选
不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护?细胞具有调脂、抗凝作用对血管并发症的益处优于SU长期应用疗效减弱同于SU?-糖苷
酶抑制剂作用机制独特：竞争性抑制?-糖苷酶（可逆），延缓葡萄糖吸收入血有效降低餐后血糖，联合治疗中有特殊优势减轻餐后高胰岛素
血症，不增加体重，保护?细胞不发生低血糖胃肠道副作用的产生与消失与药物作用机制有关国人疗效优于西方人噻唑烷二酮类作用机
理为激活过氧化酶体增殖因子活化受体?（PPAR?）PPAR?属核受体超家族，在胰岛素靶组织表达，被激活后调控与胰岛素效应有关
的各种基因的转录和表达，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运和利用及脂肪代谢的调节，如加强胰岛素受体
底物-2、GLUT-4等的表达，抑制TNF-?表达等提高脂肪组织、肌肉组织和肝脏对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，保护
?细胞噻唑烷二酮类（续）单药治疗可提供长期良好的血糖控制，联合治疗效果显著降低FFA，改善脂相显著降低血管并发症的危险因
素不发生低血糖无证据表明可引起肝脏毒性或转氨酶升高，推荐使用前及使用后定期监测肝功可引起轻中度贫血和水肿，可增加体重传统的
磺酰脲类药物临床应用近半个世纪，仍为治疗2型糖尿病一线药物种类最多，不同SU的侧链不同，与受体的亲和力、结合时间、清除率、代谢
产物活性不同主要作用为促进?细胞分泌胰岛素，兼有胰外作用（提高靶组织对胰岛素敏感性、刺激葡萄糖转运子活性）降糖作用显著，原
发无效者甚少其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化应激）常见不良反应为低血糖老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于肾功不全者
传统的磺酰脲类药物（续）刺激胰岛素分泌的不利影响?细胞功能高胰岛素血症体重增加
心血管危险
性ATP-敏感的钾通道还见于心肌细胞、血管平滑肌细胞，它可调节心肌收缩力、耗氧量及血管阻力、血流量。SU使其关闭对心血管有不利
影响（降低冠脉血流、延长心肌复极时间，导致心律失常）不宜用于IGT干预、早期轻度2型糖尿病、肥胖者、高胰岛素血症者
第三代磺酰脲类药物（格列美脲）所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是
140KD亚单位），结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓?细胞功能衰竭（在相同控制血糖条
件下）低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉
组织的GLUT4的活性（数量）每日服药一次，依从性好非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（诺和龙）诺和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物与
磺脲类在?细胞膜上的结合位点不同；不直接刺激?细胞的胰岛素胞泌作用；不进入?细胞，不抑制细胞的生物合成促进胰岛素分泌
作用具有葡萄糖依赖性起效时间0.5小时，达峰时间与半衰期均为1小时重塑胰岛素生理分泌模式，为?细胞“减负”型的胰岛素促分泌
剂，可望缓解?细胞功能衰竭降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（续）（诺和龙）为餐时血糖调节
剂，餐前15分钟服药，餐时释放胰岛素。不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，可提供灵活的生活方式低血糖发生率低，不引起严重低血
糖不引起体重增加，可用于肥胖病人无肝毒性，仅8％经肾脏排泄，可用于肾功能不全者可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛
素联合应用诺和龙?(瑞格列奈)的化学结构诺和龙?有效模拟生理性胰岛素分泌诺和龙?有效降低餐后高血糖各种药物对HbA1c
的影响(与安慰剂的差别)诺和龙?治疗前后体重变化值(治疗后体重-治疗前体重)化学名称：(S)-2乙氧基-4(2[[3
-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OH
CH3COOONHNCCDiabetesCare23:518-523,2000Owensetal.
Diabetes2000;49(suppl.1):A120-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)
二甲双胍诺和龙?格列吡嗪a-糖苷酶抑制剂曲格列酮PrescribingInformation
datafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)天津医科大学总医院冯凭餐后血糖水平空腹血糖水平胰岛素抵抗胰岛素分泌血糖水平相对?-细胞功能7.0mmol/l糖尿病发病时间AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.餐后高血糖加速?细胞功能衰竭AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258?-细胞功能(%)诊断后年数UKPDS进餐时间正常2型糖尿病2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相消失2型糖尿病胰岛素分泌缺陷（二）血浆胰岛素空腹血糖(mg/dl)75gOGTT2小时血糖值(mg/dl)126110140199NGTIFGIGT口服药物作用部位 |
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